Фармакологическая оценка эффективности антигипоксантной терапии при остром перитоните

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПОКСАНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОСТРОМ ПЕРИТОНИТЕ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки)

14.01.17 - хирургия (медицинские науки)

А в т о р е ф е р а т диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Тимошин Денис Сергеевич

Москва 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России) и Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет» им. Н.П. Огарева (ФГБОУ ВПО МорГУ им. Н.П. Огарёва)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Александр Георгиевич Муляр

доктор медицинских наук, профессор Алексей Петрович Власов

Официальные оппоненты:

Утешев Даниил Борисович - доктор медицинских наук, профессор «ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России», профессор кафедры семейной медицины)

Ярема Владимир Иванович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, профессор кафедры госпитальной хирургии)

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова » Минздравсоцразвития России

Защита состоится "_____" _______________ 2012 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20, стр.1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан "_____" _______________ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е. Н. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Наиболее частым и грозным осложнением острого аппендицита является острый перитонит. У больных с деструктивными формами острого воспаления червеобразного отростка острый перитонит диагностируется в 0,8 - 13,7 % случаев (Власов А.П., Сараев В.В., 2005).

При остром воспалении брюшины развивается комплекс патофизиологических реакций, приводящих к дестабилизации всех систем организма и часто к летальному исходу. В развитии критического состояния при перитоните большое значение имеет синдром эндогенной интоксикации, который является основополагающим фактором развития полисистемной недостаточности, определяющей исход заболевания (Ерюхин И.А. и др., 1995; Карякина Е.В., Белова С.В., 2001; Костюченко А.Л., Филипп В.Л., 2000; Яковлев М.Ю., 2003; Кчибеков Э. А. и др., 2010; Li W. et al., 1997; Deventer S.J. et al., 1998).

При эндотоксикозе одной из наиболее уязвимых является сердечно-сосудистая система, осложнения со стороны которой, такие как острая сердечная недостаточность и фатальные нарушения ритма, становятся основными причинами смерти больных (Еремин П.А. и др., 2005; Ершов А. В., 2007). Развитию миокардиальной недостаточности способствуют также высокие концентрации биологически активных веществ, адреналина, микробные токсины, увеличение концентрации активных форм кислорода, недостаток субстратов метаболизма, кислорода и пр. (Голиков А. Л. и др., 2003; Еремин П. А., 2004; Ершов А. В., 2007; Сазонтова Т. Г., Архипенко Ю. В., 2007; Еремин П. А. и др., 2008; Повзун С. А., 2009). Кроме этого, наблюдается увеличение «постнагрузки» на сердце из-за высокого общего периферического сопротивления сосудов, повышение нагрузки объемом при проведении инфузионно-трансфузионной терапии (Шано В. П. и др., 1998; Еремин П. А., 2004).

Лечение эндотоксикоза - одна из сложнейших задач практической медицины. При перитоните применяют различные схемы фармакологических препаратов и методы детоксикационной терапии (Родионов С. В., 2000; Халид А., 2001; Власов А. П. и др., 2004; Петухов Е. Б., 2004; Повзун С.А., 2009). Из значительного арсенала фармакологических препаратов, устраняющих эндогенную интоксикацию, особого внимания заслуживают средства, обладающие антиоксидантным и антигипоксантным действием (Варданян А.С., Микаелян Э.М., 1999; Сивак К. В. и др., 2010), а также новый препарат класса антигипоксантов - ремаксол (Егорова Н. В., 2009; Сологуб Т.В. и др., 2010).

Решение проблемы лекарственной коррекции эндотоксикоза при остром перитоните определяет практический интерес к применению препаратов с антигипоксантным и мембраностабилизирующими свойствами, в частности, ремаксола.

Цель исследования

Определение фармакологической эффективности антигипоксанта ремаксола в лечении больных острым перитонитом аппендикулярного происхождения.

Основные задачи

1. Изучить влияние ремаксола на выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните, определяемой по уровню токсических продуктов в плазме крови гидрофильной и гидрофобной природы.

2. Оценить влияние ремаксола на функционально-метаболическое состояние эритроцитов. антигипоксант ремаксол острый перитонит

3. Исследовать влияние ремаксола на количественный липидный состав плазмы крови и эритроцитов в раннем послеоперационном периоде.

4. Определить степень воздействия ремаксола на процессы перекисного окисления липидов и активность фосфолипазы А₂ плазмы крови и эритроцитов, динамику маркеров гипоксии плазмы крови.

Научная новизна

1. Впервые исследовано влияние антигипоксанта ремаксола на функционально-метаболическое состояние эритроцитов, липидный метаболизм, перекисное окисление липидов, активность фосфолипазы А₂ плазмы крови и эритроцитов при эндогенной интоксикации, вызванной острым перитонитом.

2. Установлено, что применение ремаксола при остром перитоните сопровождается восстановлением исследованных показателей гомеостаза, функционально-метаболического состояния эритроцитов.

3. Доказано, что фармакологический эффект изученного лекарственного препарата определяется в самые ранние сроки послеоперационного периода и вызван его способностью корригировать липидный состав плазмы крови и бислоя мембран эритроцитов.

4. Выявлено, что при данной патологии положительные клинико-лабораторные эффекты ремаксола связаны с его способностью корригировать явления гипоксии, уменьшать интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность фосфолипазы А₂.

Практическая значимость работы

Применение антигипоксанта ремаксола в лечении острого перитонита уменьшает явления эндогенной интоксикации, корригирует функциональные изменения эритроцитов, снижает явления гипоксии, интенсивность свободно-радикальных реакций и фосфолипазной активности, то есть эффективно влияет на важнейшие звенья в его патогенезе. Указанные эффекты лежат в основе положительного клинического действия препарата. Это позволяет отнести ремаксол к патогенетическим методам лечения перитонита.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение антигипоксанта ремаксола при остром перитоните приводит к уменьшению выраженности эндогенной интоксикации и восстановлению функционально-метаболического состояния эритроцитов.

2. Положительное фармакологическое действие препарата при остром перитоните определяется в ранние сроки после операции и связано с его способностью корригировать липидный состав плазмы крови и эритроцитов.

3. Эффективность ремаксола обусловлена его способностью уменьшать явления гипоксии, подавлять интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность фосфолипазы А₂, что регистрируется не только в плазме крови, но и эритроцитах.

Личное участие соискателя в разработке проблемы

Личное участие автора заключается в формировании цели и задач исследования, разработке плана и методики клинико-лабораторного исследования с выбором адекватных методов исследования, подбор больных в группы, биохимико-лабораторное обследование больных (определял показатели эндогенной интоксикации: молекулы средней массы спектрофотометрическим способом, общую и эффективную концентрацию альбумина флуоресцентным методом на специализированном анализаторе АКЛ-01 «Зонд», определял молекулярные продукты перекисного окисления липидов (ДК, МДА), проводил совместно с сотрудниками лаборатории определение состава липидов, участвовал в определении фосфолипазной активности и ряда антиоксидантных ферментов и др.), обработке результатов исследования и подготовке публикаций по материалам работы.

Внедрение в практику

Положения диссертации включены в программу обучения студентов на кафедре факультетской хирургии ФГБОУ ВПО МорГУ им. Н.П. Огарева и на кафедре хирургических болезней и клинической ангиологии ГБОУ ВПО Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета, внедрены в клиническую практику в МУЗ ЦГБ г. Электростали.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференции молодых ученых Мордовского государственного университета (Саранск, 2010 - 2011), 2-й Республиканской научно-практической конференции урологов и нефрологов Мордовии (Саранск, 2010), ХI международном конгрессе «Здоровье и образование в ХХI веке; Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни» (Москва, 2010), Всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя» (С - Петербург, 2010), 46-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения» (Ульяновск, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, 3 из них в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Работа, изложенная на 137 машинописных страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 320 отечественных и иностранных источников. Работа содержит 29 таблиц, 39 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы исследования

В основу работы положены материалы 60 клинических случаев. Все пациенты, у которых был диагностирован острый перитонит аппендикулярного происхождения, были рандомизированы на две равные группы: в первой (группа сравнения) пациентам в послеоперационном периоде проводили традиционную терапию, во второй (основная группа) наряду с традиционной терапией больные получали ремаксол.

При сопоставлении данных пациентов обеих групп (возраст, пол, давность заболевания, общее состояние, наличие сопутствующих заболеваний, клинико-лабораторные показатели при госпитализации и пр.) существенных различий не выявлено. Всем больным проведена экстренная операция, в процессе которой диагностированы деструктивные формы острого аппендицита, сопровождающиеся острым воспалением брюшины. Выполнялось удаление червеобразного отростка, санация и дренирование брюшной полости. Для изучения параметров гомеостаза больным в день поступления, на 1-е, 2-е, 4-е и 6-е сутки после операции производили забор венозной крови. Исследования велись после подписания пациентами информированного согласия больного в соответствии с международными этическими требованиями ВОЗ (правила GCP - Good Clinical Practice), предъявляемым к медицинским исследованиям с участием человека (Женева, 1993). Для получения данных, принятых за условную физиологическую норму, проведены исследования у 25 здоровых добровольцев.

В послеоперационном периоде все больные получали: инфузионную терапию суточным объемом 1600-2000 мл (Sol. Glucosae 5 % + Insulini из расчета 1 ЕД на 4 г сухого вещества глюкозы, Sol. Natrii chloride 0,89 %, Ringer-Lokk и другие солевые растворы внутривенно капельно); антибактериальную терапию в виде комбинации полусинтетических пенициллинов (Ampicillinum, Ampioxum, Oxacillinum по 1,0 г 4 раза в сутки внутримышечно) и аминогликозидов (Gentamycinum 0,08 г 2 раза в сутки внутримышечно); обезболивающую терапию: наркотические (Sol. Promedoli 2 % - 1 ml внутримышечно в течение первых суток каждые 6 часов) и ненаркотические (Sol. Analgini 50 % - 2 ml внутримышечно) анальгетики; десенсибилизирующую терапию (Sol. Dimedroli 1 % - 1 ml внутримышечно). Во второй группе терапия дополнялась ежедневными внутривенными капельными введениями ремаксола в объеме 400,0 мл.

Методы исследования

Изучены показатели эндотоксикоза: эффективная и общая концентрация альбумина в сыворотке крови определялась флуоресцентным методом на специализированном анализаторе АКЛ-01 «Зонд» (Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е., 1994), содержание молекул средней массы спектрофотометрическим методом на спектрофотометре СФ-46 при длинах волн 250 и 280 нм (Пикуза О.И., Шакирова Л.З., 1994).

Производилась экстракция липидов из плазмы и эритроцитов хлороформметаноловой смесью (Хиггинс Дж. А., 1990). Липиды фракционировали методом тонкослойной хроматографии на силикагелевых пластинах. Фосфолипиды разделяли двумерно в системах растворителей хлороформ / метанол / аммиак (25%) (65: 35: 5 по объему) и хлороформ / метанол / ледяная уксусная кислота / вода (65,5: 12,5: 25: 12,5: 6,25 по объему) (Rouser G. et al., 1969). Одномерно фосфолипиды фракционировали в системе растворителей хлороформ/метанол/ледяная уксусная кислота/вода (60:50:1:4 по объему). Нейтральные липиды разделяли элюированием хроматографических силикагелевых пластин в системе растворителей гексан: диэтиловый эфир: уксусная кислота (90: 10: 1 по объему) (Хиггинс Дж.А., 1990). Количественное определение липидов проводилось на хроматограммах денситометрическим методом. Молекулярный анализ осуществлялся на денситометре Model GS-670 (BIO-RAD, США) с соответствующим программным обеспечением (Phosphor Analyst/PS Sowtware).

Активность фосфолипазы А₂ оценивалась по каталитической деятельности фермента потенциометрическим методом. Диеновые и триеновые конъюгаты в липидах определяли спектрофотометрическим методом по наличию максимумов поглощения при длине волны 232 и 275 нм (Ганстон Ф.Д., 1986). Содержание малонового диальдегида выявлялось в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой. Активность супероксиддисмутазы устанавливалась в реакции с нитросиним тетразолием, каталазы - спектрофотометрическим методом, основанным на способности перекисей образовывать с молибдатом аммония стойкий окрашенный комплекс. Функциональное состояние эритроцитов оценивалось по деформабельности (Федорова З.Д., 1989) и неспецифической проницаемости (Тогайбаев А.А. и др., 1988).

Все данные обрабатывались методом вариационной статистики с использованием критерия t Стьюдента, корреляционная связь оценивалась по критерию r. Вычисления и диаграммы выполнены в программе Microsoft Excel XP, использован текстовый процессор Microsoft Word XP.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате клинических исследований установлено, что при поступлении в хирургическую клинику у пациентов обеих групп с острым перитонитом аппендикулярного происхождения обнаруживалась выраженная эндогенная интоксикация. Это подтверждалось увеличением количества среднемолекулярных пептидов более чем в 2 раза (p<0,05), снижением общей и эффективной концентрации альбумина соответственно на 16,8 и 41,4 % (p<0,05), уменьшением резерва связывания альбумина на 29,6 % (p<0,05) и повышением индекса токсичности плазмы более чем в 5 раз (p<0,05). Изменялась интенсивность свободно-радикальных процессов липопереокисления в плазме крови и эритроцитах: уровень молекулярных продуктов ПОЛ повышался в 2-2,5 раза (p<0,05); активность фосфолипазы А₂ - в 4,2 раза (p<0,05). Активность каталазы в плазме крови увеличивалась в 1,5 раза (p<0,05), а в эритроцитах - снижалась на 21,5 % (p<0,05). Изменение интенсивности перекисного окисления липидов модифицировало липидный состав плазмы крови и эритроцитов. Отмечено уменьшение суммарных фосфолипидов, холестерола, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина и увеличение моноацилглицеролов, свободных жирных кислот, триацилглицеролов, эфиров холестерола, лизофосфолипидов, сфингомиелина и фосфатидилсерина. Менялась функциональная способность эритроцитов: индекс деформабельности снижался на 20,1 % (p<0,05), а неспецифическая проницаемость - увеличивалась на 29,1 % (p<0,05).

На фоне традиционной терапии у пациентов из брюшной полости в течение первых 2 суток после операции отделяемое выделялось в значительном количестве, поэтому дренажи у большинства больных были удалены на 3 - 4 сутки наблюдения. Температурная реакция отмечена в течение 5,00±0,35 дней после операции. Функция кишечника (со стимуляцией) в основном восстанавливалась на 3 - 4 сутки после операции. Послеоперационные осложнения возникли у 10 человек (33,33 %): гематома или нагноение послеоперационной раны (30 %), ранняя послеоперационная спаечная кишечная непроходимость (1,33 %). Средний койко-день в группе сравнения составил 16,63±0,59.

При проведении традиционной терапии эндотоксикоз сохранялся на всем протяжении послеоперационного периода. Существенное уменьшение токсических продуктов в плазме крови отмечено только на 4-е сутки. Первые двое суток после операции содержание веществ среднемолекулярной массы превосходило норму более чем в 2 раза (p<0,05), а на 4-6-е сутки - на 28,5-52,6 % (p<0,05). Уровень общей и эффективной концентрации альбумина был достоверно снижен (рис. 1).

Рис. 1 Изменения общей (ОКА) и эффективной (ЭКА) концентрации альбумина, резерва связывания альбумина (РСА) на фоне традиционной терапии; - достоверность различий по отношению к норме при p0,05

Индекс токсичности плазмы был выше нормального значения на 264,7-496,3 % (p<0,05) на всех этапах динамического наблюдения.

Установлено, что уровень молекулярных продуктов свободно-радикальных процессов окисления липидов в плазме крови и эритроцитах был достоверно повышен на всем протяжении послеоперационного периода на 28,7-143,4 %, а активность фосфолипазы А₂ в плазме крови - в 1,4-6,7 раза. В плазме крови активность каталазы была повышена в 1,3-1,5 раза (p<0,05), а в эритроцитах - первые двое суток после операции снижена соответственно на 13,9 и 10,3 % (p<0,05).

Традиционная терапия аппендикулярного перитонита корригировала патологические изменения липидного состава плазмы крови и эритроцитов только начиная с 4-х суток. Количество суммарных фосфолипидов было снижено на 10,2-27,5 % (p<0,05). Содержание свободных жирных кислот в плазме крови и эритроцитах было достоверно выше нормы на 10,7-87,3 %. Количество глицеролов первые 4 суток послеоперационного периода было выше нормы на 10,7-83,3 % (p<0,05), а эфиров холестерола - на 13,9-105,4% (p<0,05). Содержание лизофосфолипидов в плазме крови было достоверно повышено более чем в 4,0 раза, а в эритроцитах в 6,3-9,8 раза; сфингомиелина - соответственно на 18,0-22,3 и 28,4-40,0 %. Уровень фосфатидилхолина в плазме крови через сутки после операции был ниже нормы на 17,1-29,3 % (p<0,05). В эритроцитах количество фосфатидилхолина было снижено в первые 2 суток после операции на 12,5-16,3 % (p<0,05). Количество фосфатидилинозита в плазме крови продолжало снижаться до 4-х суток динамического наблюдения (ниже нормы на 40,5-47,0 % (p<0,05)), а на 6-е сутки - резко увеличивалось и превосходило норму на 24,0 % (p<0,05) (рис. 2).

Рис. 2 Уровень некоторых фракций фосфолипидов в плазме крови на фоне традиционной терапии; - достоверность различий по отношению к норме при p0,05

В эритроцитах содержание фосфатидилинозита было снижено на 26,5-67,8 % (p<0,05) на всех этапах послеоперационного наблюдения. Уровень фосфатидилэтоноамина в плазме крови первые 4 суток после операции было повышенно на 14,5-21,8 % (p<0,05), а на 6-е сутки - уменьшалось и стало ниже нормы на 7,0 % (p<0,05); в то же время в эритроцитах содержание этой фракции фосфолипидов было стабильно снижено на 15,8-24,0 % (p<0,05).

Первые двое суток традиционной терапии морфофункциональные нарушения эритроцитов прогрессировали. С 4-х суток наблюдения отмечена тенденция к восстановлению функции этих форменных элементов крови, но и на конечном этапе (6-е сутки после операции) индекс деформабельности был ниже нормы на 20,7 %, а неспецифическая проницаемость - выше на 30,9 % (p<0,05).

Фактические данные подтверждают тот факт, что у больных острым перитонитом аппендикулярного происхождения развивается перитонеальный эндотоксикоз, который обуславливал выраженность эндогенной интоксикации определяющейся нарушениями перекисного окисления липидов и фракционным составом липидов в плазме крови и эритроцитах (корреляционные связи - r =0,548-0,981).

Таким образом, клиническо-лабораторные исследования показали, что прогрессирование перитонеального эндотоксикоза в раннем послеоперационном периоде происходило вследствие увеличения в первые двое суток патологической трансформации свободно-радикальных процессов липопереокисления и нарастания активности фосфолипаз, изменений спектрального состава липидов в плазме крови и эритроцитах. Сохранение выраженного эндотоксикоза подтверждалось и нарушениями функциональной активности исследованных форменных элементов крови, на что указывало сохранение повышенной проницаемости эритроцитарных мембран и их сорбционной способности.

Выявленные нарушения гомеостаза коррелировали и с клиническими данными. В первые 4 суток после операции сохранялись воспалительные процессы в брюшной полости, о чем свидетельствовало отделяемое из брюшной полости, температурная реакция и нарушение функции кишечника. Полученный клинико-лабораторный материал убедительно свидетельствует о необходимости подключения к традиционному комплексу лечебных мероприятий компонента, который мог бы в кратчайшие сроки подавлять выявленные патологические трансформации гомеостаза.

Во второй (основной) группе больные в послеоперационном периоде помимо традиционной терапии получали ремаксол.

Применение данного антигипоксанта позволило достоверно уменьшить количество отделяемого из брюшной полости по сравнению с первой группой больных на 29,35 - 75,44 %. Температурная реакция укорачивалась до 3,37±0,19 дней, что было меньше, чем в группе сравнения на 38,79 % (р<0,05). Отмечено более раннее самостоятельное восстановление функции кишечника. Во второй группе послеоперационные осложнения возникли у 4 больных (13,33 %): гематома послеоперационной раны. Количество лейкоцитов в общем анализе крови у пациентов основной группы по сравнению с группой сравнения было меньше на 21,24 % (р<0,05), палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов - соответственно на 64,41 и 9,96 % (р<0,05), скорость оседания эритроцитов - на 26,03 % (р<0,05). В основной группе больных средний койко-день был равен 13,40±0,52 и был достоверно ниже группы сравнения на 19,44 %.

На фоне применения антигипоксанта выраженность эндогенной интоксикации уменьшалась уже с первых суток лечения (рис. 3).

Рис. 3 Влияние ремаксола на индекс токсичности у больных острым перитонитом; - достоверность различий между данными группы сравнения и основной группы при p0,05

Через сутки после операции количество веществ среднемолекулярной массы относительно группы сравнения было ниже на 17,4-19,8 % (p<0,05), а общая и эффективная концентрация альбумина выше - соответственно на 17,1 и 47,6 % (p<0,05). На следующих этапах эти различия сохранялись. На конечном этапе (6 суток после операции) эти показатели не имели существенных отличий от нормы. Резерв связывания альбумина по сравнению с данными группы сравнения был выше на 26,1-33,4 % (p<0,05) на всех этапах наблюдения, а индекс токсичности - ниже на 23,0-52,5 % (p<0,05).

Включение ремаксола в комплекс лечебных мероприятий позволило нормализовать интенсивность перекисного окисления в плазме крови. Содержание молекулярных продуктов свободно-радикальных процессов окисления липидов достигало нормального уровня на 6-е сутки динамического наблюдения, а по сравнению с первой группой больных уровень диеновых и триеновых коньюгатов был ниже на 26,8-42,5 % (p<0,05), ТБК-активных продуктов - на 14,0-21,8 % (p<0,05) (рис. 4).

Рис. 4 Влияние ремаксола на некоторые показатели перекисного окисления липидов в плазме крови у больных острым перитонитом аппендикулярного происхождения; - достоверность различий между данными группы сравнения и основной группы при p0,05

Содержание ТБК-реагирующих продуктов в эритроцитах относительно группы сравнения было ниже на 17,0-37,6 % (p<0,05). Активность фосфолипазы А₂ была ниже первой группы в плазме крови и эритроцитах в 1,5 раза (p<0,05). В плазме крови активность каталазы по сравнению с данными группы сравнения была достоверно ниже на 11,2-20,6 %, а в эритроцитах - выше на 11,7-23,5 % на всех этапах наблюдения.

Снижение интенсивности перекисного окисления липидов приводило к стабилизации фракционного состава липидов. Количество суммарных фосфолипидов в плазме крови по отношению к группе сравнения было выше на 26,1-33,4 % (p<0,05), а в эритроцитах - на 7,2-10,4 % (p<0,05). Уровень свободных жирных кислот в плазме крови и эритроцитах на всех этапах динамического наблюдения превосходил аналогичные данные группы сравнения на 10,6-61,3 % (p<0,05). Количество глицеролов в плазме крови стабилизировалось. В основной группе не отмечено первоначального повышения, а в последующем резкого снижения моноацилглицеролов, как в группе сравнения. Не наблюдалось и резкого увеличения триацилглицеролов. Содержание эфиров холестерола в эритроцитах по сравнению с первой группой было ниже на 9,4-14,1 % (p<0,05) на всех этапах динамического наблюдения.

При исследовании фракционного состава фосфолипидов в плазме крови и эритроцитах оказалось, что под влиянием ремаксола уже с первых суток наблюдения отмечена четкая тенденция к нормализации изучаемых показателей. Так, количество лизофосфолипидов уменьшалось уже после первого введения препарата, а не увеличивалось, как в группе сравнения, и было ниже на 10,2-57,8 % (p<0,05) на всех этапах динамического наблюдения. Уровень сфингомиелина в плазме крови на 4-е сутки после операции был выше относительно группы сравнения на 12,4 % (p<0,05), а на 6-е сутки - ниже на 10,8 % (p<0,05). Содержание фосфатидилхолина в плазме крови и эритроцитах первые двое суток после операции было выше данных группы сравнения на 8,8-17,5 % (p<0,05). Содержание фосфатидилсерина и фосфатидилинозита в плазме крови менялось аналогично группы сравнения, а в эритроцитах - уровень фосфатидилсерина был ниже данных первой группы на 10,5-23,8 % (p<0,05), а фосфатидилинозита - выше на 12,4-72,9 % (p<0,05). В плазме крови количество фосфатидилэтаноламина на 2-е и 4-е сутки после операции снижалось относительно группы сравнения соответственно на 7,2 и 13,4 % (p<0,05), а в эритроцитах - повышалось на 9,1-14,4 %.

Использование ремаксола позволило на 6-е сутки послеоперационного периода полностью восстановить функциональную активность эритроцитов. В то же время индекс деформабельности эритроцитов в основной группе относительно группы сравнения был выше на 23,9-66,6 % (p<0,05), а неспецифическая проницаемость эритроцитов - ниже на 16,0-25,9 % (p<0,05) на всем протяжении динамического наблюдения (рис. 5).

Рис. 5 Влияние ремаксола на показатели функциональной активности эритроцитов у больных острым перитонитом аппендикулярного происхождения; - достоверность разницы между данными группы сравнения и основной группы при p0,05

Проведенные клинико-лабораторные исследования показали, что антигипоксант ремаксол при остром перитоните проявляет ряд положительных фармакологических эффектов. Безусловно, важнейшим из них является способность препарата восстанавливать липидный обмен, благодаря чему мембранодестабилизирующие явления существенно уменьшаются, что способствует быстрому купированию воспалительного процесса в брюшной полости, с одной стороны, и уменьшению выраженности эндогенной интоксикации - с другой. Показано, что в основе липидрегулирующего эффекта ремаксола лежит способность корригировать интенсивность свободно-радикальных процессов липопереокисления и уменьшать активность фосфолипазы А₂.

ВЫВОДЫ

1. Применение в комплексной терапии больных острым перитонитом аппендикулярного происхождения антигипоксанта ремаксола приводит к заметному уменьшению выраженности эндогенной интоксикации: уровень токсических продуктов гидрофильной и гидрофобной природы в плазме крови через сутки после операции уменьшается на 18,4 и 26,1% соответственно, через 4 суток - на 18,7 и 27,9%.

2. Использование ремаксола в лечении пациентов острым перитонитом обуславливает восстановление резистентности эритроцитов: их неспецифическая проницаемость через сутки уменьшается на 16,0%, через 4 суток - на 25,9%, деформабельность через сутки повышается на 66,6%, через 4 суток - на 32,8% по сравнению с этими показателями у больных, входящих в группу сравнения.

3. Лабораторным мониторингом установлено, что положительный эффект ремаксола вызван его способностью корригировать липидный обмен, что проявляется в нормализации уровня липидов плазмы крови и состава фосфолипидного бислоя мембран эритроцитов.

4. Восстановление липидного метаболизма у больных острым перитонитом происходит на фоне коррекции интенсивности процессов перекисного окисления липидов и активности фосфолипазы А2.

Практические рекомендации

С целью повышения эффективности лечения пациентов с острым перитонитом аппендикулярного происхождения в комплексную терапию следует включать новый антигипоксант - ремаксол. Ежедневное внутривенное капельное введение препарата в объёме 400,0 мл приводит к быстрой коррекции расстройств гемостаза, что обуславливает улучшение результатов лечения больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. В. А. Трофимов, С.Ю. Пузанов, Д.С. Тимошин / Изменения липидного матрикса и функциональной активности форменных элементов крови при эндотоксикозе // Актуальные вопросы фундаментальной и прикладной медицины. Сборник научных работ. Саранск, 2007. С. 20 - 26.

2. А.П. Власов, Т.И. Григорьева, Н.Ю. Лещанкина, Э.И. Начкина, Д.С. Тимошин / Эффективность антиоксидантов в коррекции метаболических нарушений в сердце при эндотоксикозе // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. Т. 73. № 6. С. 10 - 13.

3. А. П. Власов, В.А. Шибитов, О.М. Кузнецова, Т.И. КазаеваД.С. Тимошин, Р.Р. Корчакова / Возможности повышения детоксикационной способности при хирургическом эндотоксикозе // Актуальные вопросы урологии и нефрологии: материалы 2-й Республиканской научно-практической конференции урологов и нефрологов Мордовии. Саранск, 2010. С. 155 - 159.

4. О.М. Кузнецова, В.П. Власова, Д.Н. Кудаев, Д.С. Тимошин, Е.Н. Егоркин / Новые фармакологические подходы в коррекции хирургического эндотоксикоза // Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2010. № 3. С. 107.

5. В. А. Шибитов, Т.И. Казаева, Д.С. Тимошин, С.В. Тингаев, А.Л. Назаров, Е. А. Пятойкина / Критерии выраженности воспалительного процесса при ургентных заболеваниях // Материалы ХI международного конгресса «Здоровье и образование в ХХI веке; Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни». М., 2010. С. 416 - 417.

6. В.А. Шибитов, Т.И. Казаева, Т.Н. Каргаева, Д.С. Тимошин О.М. Кузнецова, А.Л. Назарова / Фармакокоррекция хирургического эндотоксикоза //Технические и естественные науки: проблемы, теория, практика: межвузовский сборник научных трудов. Вып. XIII. Саранск: Ковылк. тип., 2010. С. 151 - 152.

7. Н. В. Варналина, Д.А. Висаитов, В.А. Шибитов, Д.С. Тимошин, О.М. Кузнецова / Новые схемы коррекции эндогенной интоксикации // Технические и естественные науки: проблемы, теория, практика: межвуз. сб. науч. тр. Вып. XII. Саранск: Ковылк.тип., 2010. С. 139 - 141.

8. Д.С. Тимошин, О.М. Кузнецова, В.П. Власова, В.С. Гераськин, Д.С. Тингаев / Повышение детоксикационной способности организма в абдоминальной хирургии // Всероссийский форум "Пироговская хирургическая неделя". СПб., 2010. С. 457 - 458.

9. В.А. Шибитов, Д.С. Тимошин, Т.Н. Казаева, П.А. Власов, О.М. Кузнецова, О.Н. Борисова / Совершенствование терапии острого перитонита // XI съезд хирургов Российской Федерации 25-27 мая 2011: Материалы съезда. Волгоград: Изд-во ВолгГМУ, 2011. С. 406 - 407.

10. А.П. Власов, В.А. Шибитов, В.В. Васильев, Д.С. Тимошин, Т.Н. Казаева, О.М. Кузнецова / Антигипоксанты в терапии острого перитонита // Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения: материалы 46-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции. Ульяновск: Артишок, 2011. С. 913 - 915.

11. А.П. Власов, Н.Д. Бунятян, Р.Р. Кочкарова, В.А. Шибитов, Л.В. Ледяйкина, Т.Н. Казаева, А.В. Рузаева, Д.С. Тимошин / Патогенетические основы профилактики дизрегуляционных токсических поражений // Вестник Росздравнадзора. 2011. № 1. С. 60 - 64.

12. Э.И. Начкина, В.П. Власова, Д.С. Тимошин, Т.Н. Каргаева, О.А. Ежова / Кардиопротекторное действие комплексной терапии при эндогенной интоксикации // Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения: материалы 46-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции. Ульяновск: Артишок, 2011. С. 935 - 938.

Размещено на Allbest.ru