Диференційований підхід до застосування прогестерону в акушерсько-гінекологічній практиці

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

Диференційований підхід до застосування прогестерону в акушерсько-гінекологічній практиці

О.М. Гопчук

м. Київ

Анотація

У статті наведено дані, які ілюструють розмаїття ефектів прогестерону та можливостей застосування різних його лікарських форм (сублінгвальної і вагінальної), зокрема препарату Лютеіна. Сублінгвальна та вагінальна форми дають можливість досягти найшвидшого ефекту, при цьому відсутній первинний метаболізм гормону в печінці, отже, не втрачається його концентрація і, таким чином, ця форма уведення має найменш тривалий період напіввиведення, але при цьому високу біодоступність.

Вагінальна форма введення залежно від дози (50, 100 або 200 мг) може підтримувати високу концентрацію прогестерону в органі-мішені тривалий час (від 12 до 24 год). Відповідно до даних біодоступності та наведених у статті клінічних та літературних відомостей препарат Лютеіна є сучасною дозованою формою для підтримки необхідної концентрації прогестерону в плазмі та органі-мішені. Завдяки наявності сублінгвальної та вагінальної лікарських форм та комбінації цих шляхів введення досягається більш висока клінічна ефективність та безпечність застосування мікронізованого прогестерону, тому препарат Лютеіна може бути рекомендований для широкого використання як в акушерській, так і в гінекологічній практиці.

Ключові слова: Лютеіна, сублінгвальна форма мікронізованого прогестерону, вагінальна форма мікронізованого прогестерону, загроза переривання вагітності.

Е.Н. Гопчук. Дифференцированный подход к применению прогестерона в акушерско-гинекологической практике

В статье представлены результаты, которые иллюстрируют разнообразие эффектов прогестерона и возможностей применения разных его лекарственных форм (сублингвальной и вагинальной), в частности препарат Лютеина. Сублингвальная и вагинальная формы позволяют достичь быстрого эффекта, при этом отсутствует первичный метаболизм гормона в печени, а значит, не теряется его концентрация и, таким образом, эта форма введения имеет наименее длительный период полувыведения, но высокую биодоступность. Вагинальная форма, в зависимости от дозы (50, 100 или 200 мг) может поддерживать высокую концентрацию прогестерона в органе-мишени длительный период (от 12 до 24 ч).

В соответствии с данными о биодоступности и представленными в статье клиническими и литературными сведениями препарат Лютеина современная дозированная лекарственная форма поддержания необходимой концентрации прогестерона в плазме и органе-мишени. Благодаря наличию сублингвальной и вагинальной лекарственных форм и комбинации этих путей введения достигается максимально быстрый терапевтический эффект в экстренных ситуациях, поэтому препарат Лютеина является оптимальным препаратом прогестерона для вагинального (и/или сублингвального) применения для поддержания необходимой концентрации гормона в тканях и может быть рекомендован для широкого использования как в акушерской, так и в гинекологической практике.

Ключевые слова: Лютеина, сублингвальная форма микронизированного прогестерона, вагинальная форма микронизированного прогестерона, угроза прерывания беременности.

E.N. Gopchuk. Differentiated approach to the use of progesterone in obstetric and gynecologic practice

The use of combined treatment algorithm different dosage forms (sublingual and vaginal) managed to increase the therapeutic effect of micronized progesterone. The results related to the rapid action of sublingual and then supporting the action of the vaginal forms of Luteina formulation. Sublingual shape allows achieving a rapid effect, there is no primary hormone metabolism in the liver, and hence its concentration is not lost, and thus, this form of administration is the least long half-life.

Due to reaching maximum concentrations within 30 minutes after sublingual administration and rapid effect in emergency situations, Luteina is an alternative preparation vaginal application of progesterone to maintain the required concentration. With the combination of sublingual and vaginal routes of administration increases the clinical effectiveness and safety of micronized progesterone in obstetric practice, so lutein drug can be recommended for widespread use.

Key words: Luteina, a sublingual form of micronized progesterone, a vaginal form of micronized progesterone, the threat of termination of pregnancy.

Людство довго було не в змозі вирішити проблему доставки в організм натурального прогестерону необхідного компонента патогенетичної терапії при прогестреондефіцитних станах. Це вдалося зробити лише у 1935 р. Адольфу Бутенанду, автору розробки ін'єкційного масляного розчину прогестерону, за що він отримав Нобелівську премію. Але після створення масляного розчину прогестерону з'явилося нове завдання знайти менш болісний, більш прийнятний для тривалого застосування спосіб доставки (у порівнянні з ін'єкціями масляного прогестерону). Створення синтетичних гестагенів стало, так би мовити, проміжним етапом на шляху доставки натурального (ідентичного ендогенному) прогестерону в організм. Так, наприклад, дідрогестерон був синтезований у 1961р. Лише через 20 років, у 1980 р., відкрили унікальну технологію мікронізації, яка дозволила забезпечити доставку в організм ідентичного ендогенного прогестерону безін'єкційним способом [17].

Прогестерон розпадається на велику кількість метаболітів. Основні етапи метаболізму скорочення подвійного зв'язку в С4 і оксидних групах С3 і С20, гідроксилування на рівні С16 і С21. Метаболіти кон'югуються сульфатами і глюкуронідами й екскретуються сечею. Найбільш важливі метаболіти, які циркулюють у крові, це 17а-гідроксипрогестерон, 11-дезоксикортикостерон і 20-дигідропрогестерон. Біотрансформація прогестерону в дезоксикортикостерон відбувається в основному в нирках і пропорційна концентрації прогестерону в сироватці крові. Дезоксикортикостерон попередник альдостерону, який має сильний мінералокортикоїдний ефект, котрий зазвичай перекривається антимінералокортикоїдною активністю молекули прогестерону. Антимінералокортикоїдна активність 200 мг перорального мікронізованого прогестерону дорівнює активності 25-50 мг спіронолактону. У результаті всіх взаємодій натуральний мікронізований прогестерон профілактує затримку рідини в організмі жінки [2].

Слід зазначити, що природні метаболіти прогестерону 53-прегненолон, 53-прегнадіон мають властивості підсилювати токолітичні ефекти натурального прогестерону [22]. А 5а-метаболіти, у тому числі 5а-прегнанолон, зв'язуються з GABA-рецепторами головного мозку та чинять нейропротекторну, анксіолітичну і седативну дію.

Отже, 5а і 5р природні метаболіти натурального прогестерону мають токолітичний і анксіолітичний ефекти.

Поза вагітності синтез прогестерону у другу фазу циклу є показником овуляторних циклів і спроможності жінки до зачаття. Серед багатьох впливів прогестерону на організм виділяють його основне значення щомісячна підготовка статевих органів жінки до вагітності. Якщо вагітність не настала, жовте тіло зазнає зворотного розвитку і у відповідь на різке зниження рівня статевих гормонів виникає менструація.

Порушення секреції прогестерону виникає при ановуляції або за відсутності жовтого тіла і відповідно прогестерону. У таких випадках у крові визначають лише незначні концентрації прогестерону, який синтезується в наднирниках. Такий стан називається гіпофункцією жовтого тіла або недостатністю лютеїнової фази (НЛФ), що клінічно проявляється безпліддям, передменструальним синдромом, мастопатією або циклічною мастодинією, розвитком гіперплазії ендометрія. Якщо настала вагітність, недостатність прогестерону може бути причиною загрози її переривання або невиношування, а також початком самовільних передчасних пологів.

Роль прогестерону у збереженні вагітності

Загальновідома ключова роль прогестерону в гестаційному процесі, особливо для збереження вагітності. Запліднення яйцеклітини і утворення трофобласта попереджають лізис жовтого тіла. Його структура і гормональна активність підтримуються і стимулюються хоріонічним гонадотропіном. Прогестерон, який виробляє жовте тіло під час вагітності у все зростаючій кількості, забезпечує її розвиток і збереження протягом перших 8 тиж. Після 10-го тижня основним джерелом прогестерону стає трофобласт. Динаміка вмісту прогестерону у крові вагітної характеризується безперервним зростанням: від 25 нг/мл на 5-й день вагітності до 130-160 нг/мл наприкінці 38-го тижня. Після цього строку рівень гормону знижується [2]. Серед показників, що визначають мікроциркуляцію, в точу числі в судинах матки, найважливішими є в'язкість крові, гематокрит, концентрація високомолекулярних білків, адгезія та агрегація еритроцитів та тромбоцитів. Безумовно, універсальним регулювальним фактором мікроциркуляції є оксид азоту (NO). Дефіцит NO веде до порушення судинного тонусу з розвитком вазоконстрикції, збільшення агрегації тромбоцитів, проліферативних змін в судинній стінці, активації прозапальних цитокінів. Означені ефекти й погіршення реологічних властивостей крові призводить до зміни порогу тонічної активності міометрія, наслідком чого може стати втрата вагітності. Прогестерон у свою чергу нормалізує поріг збудження маткових м'язів, попереджає відторгнення ембріона, тобто забезпечує збереження вагітності.

Вплив прогестерону на імунну систему

Велике значення має імуносупресивний ефект прогестерону для забезпечення толерантності імунної системи материнського організму до антигенів плода.

Необхідно зупинитись на ролі прогестерону у запобіганні імунного конфлікту між організмами матері й ембріона, що призвело б до його відторгнення. Прогестерон проявляє імуносупресивну активність, спрямовану на системи клітинної (Тлімфоцити) і гуморальної (В-лімфоцити) імунної відповіді. Зокрема, він інгібує проліферацію лімфоцитів периферійної крові при стимуляції їх різними мітогенами фітогемаглютиніном, конконаваліном-А, а також прозапальними цитокінами фактором некрозу пухлини-а, інтерлейкінами-1 та ін., які є безпосередніми факторами пошкодження ендотелію [24]. Під час вагітності під впливом алогенних антигенів плода різко зростає кількість лімфоцитів периферійної крові, які мають рецептори до прогестерону, причому відносна кількість таких лімфоцитів при ранніх спонтанних абортах і пізніх викиднях значно нижча, ніж при вагітності з нормальним перебігом.

Таким чином, натуральний прогестерон під час вагітності відіграє роль природного імунодепресанта: стримує розвиток Т-лімфоцитів, пригнічує їхню проліферативну відповідь, блокує реакції клітинної цитотоксичності і знижує ефективність фагоцитозу.

Прогестерон і регуляція рівня андрогенів

Прогестерон здатний конкурувати з тестостероном за 5а-редуктазу. Цей фермент перетворює тестостерон у значно більш активний андроген 5а-дигідротестостерон, а прогестерон у 5а-дигідропрогестерон (5а-прегнандіон). Завдяки конкурентним взаємодіям прогестерон послаблює утворення активного андрогенного метаболіту. Надлишок андрогенів при вагітності може мати несприятливий вплив на розвиток плода й обмін речовин. Захисна дія прогестерону по відношенню до андрогенів материнського організму досить суттєва, оскільки при вагітності активується утворення андрогенних стероїдів у корі наднирників (разом з кортикостероїдами) і вони вільно проникають до плода через плаценту [15]. Крім того, підвищений рівень ендогенних андрогенів у материнському організмі практично неминучий, якщо у жінки є вроджена гіперплазія кори наднирників, синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) [13, 15].

Незважаючи на те що ін'єкційна форма гормону забезпечує точне дозування і високу біодоступність засобу, необхідність частих ін'єкцій, їхня болючість, нерідко місцеве запалення продовжують вважати недоліками цього способу. У першу чергу вони мають місце при призначенні прогестерону з метою збереження вагітності, у програмах допоміжної репродукції, в тому числі екстракорпорального запліднення (ЕКЗ), при підготовці ендометрія для реципієнтів при ЕКЗ із донацією ооцитів та при переносі в матку заморожених ембріонів, у програмах внутрішньоматкової інсемінації, з метою підтримки лютеїнової фази у спонтанних або індукованих циклах, у схемах замісної гормонотерапії в комбінації з естрогенами при клімактеричних порушеннях та ін. [26].

Пероральний шлях є переконливішим порівняно з ін'єкційним, але до недавнього часу він не був достатньо ефективним через часткову інактивацію препаратів прогестерону в печінці, але винайдення сублінгвальної форми вирішило цю проблему. Проблему біодоступності вагінального прогестерону вдалось вирішити шляхом створення сучасних препаратів прогестерону, в тому числі гелів і таблеток для інтравагінального застосування [27]. Вагінальний шлях введення прогестерону має свою форму вагінальні таблетки або вагінальний гель, тільки ці форми прогестерону затверджені міжнародною організацією FDA для вагінального застосування.

Отже, вагінальна форма Лютеіни це таблетка, яка розчиняється у піхві протягом 5 хв та має адаптований рН до рН піхви [27]

Лютеіна натуральний прогестерон в сублінгвальній та вагінальній формі, володіє високою біодоступністю, має багато переваг порівняно з іншими гестагенними препаратами. Препарат добре себе зарекомендував як в країнах Європи, так і СНД, має міжнародні та вітчизняні дослідження з ефективності та безпечності.

При вагінальному шляху введення вдається швидко досягти необхідних концентрацій прогестерону в тканинах матки. Bulletti із співавторами надали детальний опис механізму «первинного проходження крізь матку» (безпосередня пряма доставка прогестерону із піхви в матку) [20], що пояснює переваги таргетної дії препарату Лютеіна при вагінальному застосуванні. З ендометрія прогестерон залежно від потреби організму поступово надходить у систему кровообігу. Це дозволяє домогтися максимальної ефективності прогестерону при мінімальних побічних ефектах.

Лютеіну широко застосовують у гінекологічно-акушерській практиці. Так, у гінекології препарат ефективний у лікуванні гіперплазії ендометрія, дисфункціональних маткових кровотеч, аменореї, недостатності лютеїнової фази, передменструального синдрому, а також у складі замісної гормонотерапії менопаузальних розладів [4, 5, 12]. В акушерській практиці натуральний мікронізований прогестерон Лютеіна застосовують у разі загрози викидня, при звичному невиношуванні вагітності, з метою профілактики передчасних пологів (ПП) [6, 16, 21]. Прогестерон значно ефективний при вагітності на фоні порушень імунної системи, нейрообмінно-ендокринних розладів, а також при підвищеній скоротливості міометрія.

З 8-го до 12-го тижня гестації триває критичний період лютео-плацентарної передачі, і якщо процеси старіння жовтого тіла і дозрівання прогестеронсинтезувальної функції плаценти не будуть адекватно скоординовані, виникає дефіцит прогестерону. Медичне товариство матері і плода (2012) також відзначає, що застосування вагінального прогестерону супроводжується зниженням ризику ПП, перинатальної захворюваності і смертності та може бути запропоноване жінкам з одноплідною вагітністю, ПП в анамнезі та з короткою шийкою матки (визначеною на 18-24-у тижні вагітності) [7].

Вагінальний прогестерон як засіб для запобігання ПП включений до клінічних рекомендацій європейських, канадських і американських професійних асоціацій, що також свідчить про добру вивченість та доцільність його застосування у вагітних з ризиком ПП [23, 25, 28].

У рекомендаціях Американського конгресу акушерів і гінекологів (2008) відзначено, що для профілактики повторних ПП прогестерон слід призначати жінкам з одноплідною вагітністю, а також жінкам із самовільними ПП через передчасні перейми або передчасний розрив плодових оболонок.

Варто розглянути можливість призначення вагінального прогестерону жінкам без симптомів ПП із випадково виявленою дуже короткою шийкою матки (менше 15 мм). Європейські рекомендації наголошують на необхідності ранньої профілактики ПП мікронізованим прогестероном або 17гідроксипрогестероном для запобігання рецидивів у жінок з ПП в анамнезі [3].

прогестерон вагітність лютена гінекологічний патологія

Таблиця 1

Швидкість настання ефекту при загрозі переривання вагітності (ЗПВ)

Таблиця 2

Довготривала терапія препаратом Лютеіна

Клінічні аспекти застосування прогестерону

Використання гестагенів при загрозі викидня регламентується Клінічним протоколом з акушерської допомоги «Невиношування вагітності» (доповнення до Наказу МОЗ України №624 від 03.11.2008 р.) [14]. Згідно з ним для лікування загрозливого аборту за наявності показань використовують різноманітні препарати прогестерону: масляний розчин для внутрішньом'язового застосування, мікронізований прогестерон для вагінального і перорального застосування, синтетичні похідні прогестерону для ентерального застосування. Перша і на сьогодні єдина сублінгвальна форма прогестерону таблетки Лютеіна була зареєстрована вже після створення Клінічного протоколу в Україні, у 2009 р. Дози і терміни використання гестагенів Протоколом не регламентовані.

Важливою умовою, що визначає вибір препарату для лікування, є його безпека. У роботі [3] було проведено моніторинг усіх можливих небажаних проявів і оцінювання переносимості природного мікронізованого прогестерону (Лютеіна, сублінгвальні і вагінальні таблетки) у пацієнток з симптомами загрози викидня у І триместрі вагітності. Отримані результати клінічного дослідження свідчили про відсутність місцевих або системних побічних реакцій.

Застосування препарату Лютеіна. Форми, дози