Клинико-эпидемиологические особенности папилломавирусной инфекции у молодых женщин

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.01.01 - Акушерство и гинекология (медицинские науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Клинико-эпидемиологические особенности папилломавирусной инфекции у молодых женщин

Шаргородская Анна Витальевна

Москва - 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор РОГОВСКАЯ Светлана Ивановна

Официальные оппоненты:

Кира Евгений Федорович - доктор медицинских наук, профессор (Институт усовершенствования врачей Национального медико-хирургического центра (ИУВ НМХЦ) имени Н.И.Пирогова, заведующий кафедрой женских болезней и репродуктивного здоровья)

Минкина Галина Николаевна - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета)

Ведущее учреждение:

ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (МОНИИАГ) Минздрава Московской области

Защита состоится «____» ___________ 2013 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473 Москва, ул. Делегатская, д.20, стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова Минздрава России (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан _____ ________________2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ю.Н. Пономарева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Вирус папилломы человека (ВПЧ) широко распространен во всем мире и наиболее часто поражает молодых сексуально активных мужчин и женщин уже в первый год после начала половой жизни (Dunne E.F., 2007). В ряде работ было показано, что у молодых женщин примерно в 50% случаев происходит спонтанная элиминация вирусной ДНК в течение 12 месяцев и у 80-85% - в течение последующих 3-5 лет (Gilson R.J.S., 2001; Burd E.M., 2003; Moscicki A.B., 2001). Однако в ряде случаев инфекция сохраняется в организме длительное время и приводит к предраковым изменениям и, в конечном итоге, раку шейки матки (РШМ).

РШМ развивается менее чем у 1% инфицированных женщин. Тем не менее, данный вид рака занимает второе место после опухолей молочной железы по количеству летальных исходов (Lowy D.R et al, 2008). Риск развития РШМ связывают с такими факторами, как раннее начало половой жизни, количество и частота смены половых партнеров, наличие сопутствующих половых инфекций и иммунодефицитных состояний, курение, длительный прием экзогенных эстрогенов, наличие беременностей в раннем возрасте, тип ВПЧ и уровень вирусной нагрузки (Bosch F.X., 2002; Winer R.L, 2003). Наиболее часто тяжелые интраэпителиальные поражения и РШМ, обусловленные папилломавирусной инфекцией (ПВИ), встречаются в возрастной группе женщин старше 35 лет, а распространенность ВПЧ с возрастом снижается. В молодом возрасте отмечается обратная тенденция - высокая распространенность ПВИ и низкая частота тяжелых цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН) и РШМ (Bruni L., Bosch X., 2010; Herrero R. et al., 2000).

Отсутствие четких рекомендаций по ведению молодых женщин с ВПЧ и ЦИН часто приводит к выбору неоправданно радикальных методов лечения, в особенности, при наличии сопутствующей эктопии цилиндрического эпителия на шейке матки (Роговская С.И. и др., 2011). С другой стороны, длительная персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ является наиболее неблагоприятным фактором развития тяжелых неоплазий в любой возрастной группе. Высокое распространение ПВИ среди сексуально-активной молодежи требует широкого внедрения знаний не только о рисках, связанных с этой инфекцией, но так же об особенностях клинических проявлений и мерах профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний, основанных на результатах крупных клинико-эпидемиологических исследований с учетом регионов, возрастных и социальных групп.

Исследованиями последних лет доказана причастность ВПЧ к возникновению злокачественных новообразований других эпителиальных органов, в частности анальной области, вульвы и влагалища, полового члена, ротовой полости и гортани (Welton M.L., 2004; Kreimer A.R., 2005; Watson M., 2009).

Показана прямая зависимость частоты ВПЧ-ассоциированных раков ротовой полости от увеличения числа партнеров, практикущих оральный секс (Gillison M.L, 2008). Многие исследователи показали высокий риск заражения ВПЧ в анальной области и считают эту зону более уязвимой, чем шейка матки (Palefsky J., Giraldo P., 2009). Данные о распространенности ВПЧ в ротовой полости и анальной области среди женщин с генитальной формой инфекции в России отсутствуют.

Клинико-эпидемиологические исследования позволяют обоснованно и дифференцированно подходить к вопросам диагностики, профилактики и лечения изучаемых заболеваний с учетом физиологических, клинических и патогенетических особенностей группы. Знания о распространенности и особенностях клинических проявлений ПВИ среди молодых женщин необходимы для разработки рекомендаций по скринингу, наблюдению и лечению патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ у этой группы больных.

Цель исследования

Оптимизировать клиническую тактику у молодых женщин с ВПЧ-инфекцией гениталий путем анализа эпидемиологических и поведенческих характеристик при сопоставлении их с клиническими проявлениями инфекции в цервикальном канале, анальном канале и ротовой полости.

Задачи исследования:

Оценить распространенность вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска в цервикальном канале у молодых женщин и изучить частоту выявления различных типов.

Проанализировать частоту выявления ВПЧ в анальной области и ротовой полости у женщин с генитальной папилломавирусной инфекцией (ПВИ), оценить корреляции с факторами риска.

Изучить особенности клинических проявлений ПВИ у молодых женщин, определить характер и частоту патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ.

Оценить частоту спонтанной элиминации вирусной ДНК в течение года среди ВПЧ-позитивных женщин и изменение характера клинических проявлений инфекции за этот период.

Изучить влияние препарата глицирризиновой кислоты на клинические проявления ПВИ у девушек с персистирующей инфекцией.

На основе полученных данных разработать рекомендации по профилактике, диагностике и тактике ведения ВПЧ-ассоциированных заболеваний у молодых женщин.

Научная новизна

Впервые в РФ проведен скрининг по выявлению ВПЧ одномоментно в трех локусах (цервикальный канал, анальный канал и ротовая полость) среди женщин репродуктивного возраста и установлена распространенность различных онкогенных типов ВПЧ в анальной области и ротовой полости у женщин с генитальной формой инфекции. Выявлены и описаны клинико-эпидемиологические особенности ПВИ у молодых женщин, показаны корреляционные связи между частотой интраэпителиальных поражений шейки матки на фоне ВПЧ-инфекции и особенностями полового поведения.

Практическая значимость

На основе проведенного исследования разработаны рекомендации по ведению молодых женщин с папилломавирусной инфекцией, показана низкая специфичность кольпоскопического метода у молодых женщин с эктопией на шейке матки, предложена схема длительного применения препарата глицирризиновой кислоты у молодых женщин с персистирующей ПВИ. папилломавирусный инфекция канцерогенный персистирующий

Основные положения, выносимые на защиту:

Каждая третья девушка-студентка инфицирована ВПЧ, наиболее распространены 16,39,51 типы. Выявляемость ВПЧ в анальном канале прямо коррелирует с наличием генитальной ВПЧ-инфекции (r=0,99) и практикой анальных половых контактов (r=0,816). Распространенность ВПЧ в ротовой полости (0,9%) не связана с практикой орального секса.

У ВПЧ-позитивных молодых женщин интраэпителиальные поражения легкой степени (LSIL) выявляется в 43,8% случаев, что коррелирует с факторами риска сексуальной активности (r=0,614), при этом цитопатологические изменения встречаются одинаково часто в мазках-отпечатках с шейки матки (56,3% ) и из анальной области (55,3%). Кольпоскопический метод диагностики у данного контингента малоспецифичен.

В течение 1 года у 38,7% молодых женщин происходит спонтанная элиминация вирусной ДНК по данным ПЦР, при этом цитопатологические изменения регрессируют медленнее. Препарат глицирризиновой кислоты оказывает противовоспалительное действие на эпителий, создает оптимальные условия для диагностики и элиминации ВПЧ.

Внедрение результатов в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы консультативно-диагностического отдела ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, клинико-диагностического центра Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Личный вклад автора

Автором лично было проведено клиническое обследование 460 пациенток, участвовавших в исследовании, систематизирован собранный материал, проведена статистическая обработка полученных данных. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций в основном выполнены автором лично.

Публикации

По теме настоящей диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 3-6 сентября 2011), II Международной конференции «Инфекции инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии» (Москва, 23-26 мая 2012), V Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 8-11 сентября 2012), международном междисциплинарном форуме «Шейка матки и вульвовагинальные болезни» (Москва, 14-17 ноября 2012). Апробация диссертации состоялась на заседании учебно-методической конференции кафедры акушерства, гинекологии, перинатолгии и репродуктологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (протокол №17 от 20.12.2012г.).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 22 отечественных и 98 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование выполнено на базе клинико-диагностического центра Первого МГМУ имени И.М. Сеченова. Клинико-лабораторные обследования проводились на базе ФБУР ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, ФГБУ ГНЦ колопроктологии Минздрава России.

В рамках профилактического осмотра было обследовано 460 девушек-студенток в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст 22,4 года) на наличие ВПЧ высокого и низкого канцерогенного риска в пробах с шейки матки, из анального канала и ротовой полости (внутренняя поверхность щек, десен и подъязычная область). Определение вирусной ДНК проводилось с помощью отечественной тест-системы в режиме «реального времени» с количественным определением 13-ти типов ВПЧ высокого канцерогенного риска (16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68) и двух низкого (6,11). Всем участницам исследования было предложено заполнить анкеты под кодовым номером без указания личных данных, отражающие особенности полового поведения и использования различных видов контрацепции. В целом, на все вопросы анкеты ответили 410 человек.

По результатам ВПЧ-тестирования для изучения клинико-морфологических особенностей ПВИ у молодых женщин было выделено 2 группы: группа №1 «ВПЧ-позитивные», в пробах из цервикального канала которых было выделено клинически значимое количество вируса более 3,0 lg (n=111) и группа №2 «ВПЧ-негативные» (n=289). При повторном визите было выполнено кольпоскопическое исследование и забор мазков-отпечатков с эндо- и экзоцервикса для цитологического исследования. Забор осуществлялся с помощью шпателя Эйра и/или цервикальной цитощетки фирмы «Юнона» после предварительного освобождения шейки матки от цервикальной слизи и вагинальных выделений с помощью ватного тампона. Мазки высушивались на открытом воздухе, затем доставлялись в лабораторию ЦНИИ Эпидемиологии. Окрашивание мазков осуществлялось по методу Лейшмана. Все мазки признаны «адекватными». Оценка результатов цитологии осуществлялась по системе Бетесда (2001).

Через 12-18 месяцев (в среднем 12,7 месяцев) после первичного забора проб 91 пациентка из числа ВПЧ-позитивных обследованы повторно. Повторное выявление одних и тех же типов ВПЧ являлось критерием постановки диагноза «персистирующая ПВИ». Из 56 человек с персистирующей ПВИ и изменениями в цитологии не более LSIL было отобрано 25 молодых женщин в возрасте от 18 до 25 лет (средний возраст 23,1 лет) в группу, которой был назначен препарат глицирризиновой кислоты в виде спрея интравагинально сроком на 3 месяца по общепринятой схеме. Группу контроля составили 31 девушка (средний возраст 22,7 лет), не получавшие лечение. Так же всем 56 девушкам были выполнены расширенная кольпоскопия, исследование состояния микроценоза влагалища и цитологическое исследование мазков с экзо- и эндоцервикса, окрашенных по методу Папаниколау (ПАП-тест).

Оценка результатов (осмотр, кольпоскопия, оценка микроценоза, ВПЧ-тестирование) проводилась через 3 и 6 месяцев от начала терапии, ПАП-тест - через 6 месяцев. Через 3 месяца из исследования была исключена 1 пациентка по причине наступившей беременности, через 6 месяцев на контроль не явилось еще 4 пациентки. Таким образом, результат через 6 месяцев был оценен у 20 человек в группе, получавшей лечение и 31 женщины контрольной группы.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программ Microsoft Excel 2007, Statistica 8.1 и Spss Pasw Statistic 18. Оценка достоверности различий между показателями в двух выборках проводилась на основании критериев Манна-Уитни, Вилкоксона и медианного теста. Отличия считались достоверными при p<0,05. Корреляционный анализ был проведен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Результаты исследования и их обсуждение

По результатам ПЦР-тестирования общая распространенность ВПЧ-ВКР среди 460 обследованных молодых женщин составила 171 (37,2%) в одном из локусов, 142 (30,9%) в пробах с шейки матки, в анальной области - 127 (27,6%). ВПЧ в ротовой полости 45, 51, 56 и 6 типов в количестве менее 3,0 lg выявлены у 4 (0,9%) женщин и все они были ВПЧ-позитивные в пробах с шейки матки. ДНК папилломавируса низкого риска (6/11) выявлена в 8 (1,7%) случаях, два из них - только в анальной области.

У 100 (70,4%) женщин с генитальной формой ВПЧ, вирус выявлен в анальном канале, что почти в 12 раз превысило распространенность анального ВПЧ в группе ВПЧ-негативных в цервикальном канале женщин -15 (5,2%).

При анализе распространенности различных типов ВПЧ в цервикальном канале и анальной области наиболее часто во всех локусах встречались 16 и 51 типы. Далее по частоте следовали 39, 33, 56 типы в генитальных мазках и 56, 39, 52 - в пробах из анального канала. Результаты представлены в таб.1. Статистический анализ не выявил достоверной разницы по частоте встречаемости типов ВПЧ в трех локусах.

Таблица 1

Распространенность различных типов ВПЧ в цервикальном канале, анальном канале и ротовой полости среди молодых женщин (N=460)

Типы ВПЧ	Цервикал. канал, %	Анальный канал, %	Ротовая полость, %
16	31,0	23,9	-
18	9,5	7,96	-
31	13,8	10,6	-
33	16,8	10,6	-
35	2,6	3,5	-
39	18,1	15,0	-
45	5,2	7,1	0,22
51	19,8	18,6	0,22
52	12,9	14,2	-
56	17,2	18,6	0,22
58	14,7	10,6	-
59	6,9	7,1	-
68	12,1	нет данных	-
6/11	1,3	1,7	0,22

Почти в половине случаев среди ВПЧ-позитивных молодых женщин встречались монотипы ВПЧ: у 59 (53,2%) в цервикальном канале и у 45 (40,5%) - в анальном канале. Два и более типов вируса чаще выявлялись среди женщин, имевших несколько половых партнеров с момента коитархе.

Наиболее часто папилломавирус высокого риска выявлялся в цервикальном канале у девушек в возрасте 18-21 года (31,7%) и имел тенденцию к снижению в более старших возрастных группах (19,4%). Аналогичная тенденция прослеживалась в пробах из анального канала и при обнаружении ИППП (рис.1).

*p<0,005 (достоверность различий по отношению к группе 18-21 лет)

Рисунок 1. Частота выявления ВПЧ-ВКР и ИППП в различных возрастных группах.

В ходе исследования у 22 (5,4%) из 407 обследованных женщин были выявлены хламидии и/или генитальные микоплазмы (в двух случаях - оба возбудителя). Распространенность хламидиоза среди девушек-студенток составила 4,7%, Мycoplasma genitalium выявлена в 5 (1,2%) случаях. Среди женщин, с выявленными ИППП распространенность ВПЧ-ВКР оказалась в 2 раза выше (54,5%), чем среди женщин, не имеющих ИППП (28,6%) (p<0,001), что подтверждает данные о том, что ИППП являются значимым фактором риска распространения ВПЧ и обусловленных им заболеваний.

Из числа ответивших на вопросы анонимной анкеты (N=410) 85,6% женщин регулярно или время от времени практикуют оральный секс (11,97% - фелляцию, 10,5% - куннилингус, 76,4% - оба варианта), на периодические анальные половые контакты в сексуальной практике указали 19,6%. При этом, только треть (30,8%) из них регулярно используют презерватив в качестве защиты от ИППП. Распространенность ВПЧ в анальном канале среди практикующих анальные половые контакты составила 42 (33,6%) и была достоверно выше (p<0,05), чем среди женщин, не имевших подобной практики - 42 (22,7%). Однако прямая и значимая корреляция выявлена между распространенностью генитальной и анальной формами ПВИ (r=0,99 при уровне значимости p<0,05).

Прямой корреляции между частотой орального секса и распространенностью ВПЧ в ротовой полости не выявлено. Все случаи ВПЧ в ротовой полости были обнаружены у ВПЧ-позитивных в цервикальном канале женщин, регулярно практикующих оральные контакты.

В ряде исследований показано, что курение является значимым фактором риска в развитии рака шейки матки (Matsumoto K. et al., 2010; Gunnell AS et al., 2007). При анализе данных анкет обнаружена незначительная, но достоверная разница (p<0,05) в количестве курящих в группе ВПЧ-позитивных в пробах из цервикального канала (n=111) женщин - 52 (46,8%) в сравнении с контрольной группой ВПЧ-негативных (n=289) женщин, где число курящих составило 103 (35,6%). При анализе данных анкет и результатов цитологического исследования, мы не получили значимой корреляции между курением и частотой интраэпителиальных поражений шейки матки у женщин с ВПЧ-ВКР.

Низкая приверженность женщин к использованию гормональной контрацепции (8,9% на момент опроса) не позволила нам проанализировать корреляции между проявлениями ВПЧ-инфекции и приемом КОК. Барьерные методы контрацепции пользуются большей популярностью (50,2% женщин предпочитают этот вид контрацепции), однако в большинстве случаев используются нерегулярно или непосредственно перед эякуляцией. Как следствие этого, разницы в частоте выявления ВПЧ и ИППП в группе использующих презервативы и не использующих не выявлено.

Возраст сексуального дебюта и количество половых партнеров являются важными факторами возникновения и развития ПВИ генитального тракта (Роговская С.И., 2003). Около 90% пациенток изучаемой группы начали половую жизнь в возрасте до 20 лет. О раннем коитархе (до 18 лет) сообщили 173 (42,2%) девушки из 410 ответивших на этот вопрос. Частота выявления ПВИ в этой группе составила в пробах из цервикального канала 56 (32,4%) и оказалась достоверно выше (p<0,05) в сравнении с группой с более поздним началом половой жизни - 57 (24,1%). В группе с ранним началом половой жизни чаще практикуют анальный секс (26,6%) в сравнении с девушками, начавшими половую жизнь после 18 лет (16,5%). В силу физиологических особенностей строения цервикального эпителия у девушек-подростков и молодых женщин эта группа наиболее чувствительна к повреждающему действию ПВИ (Moscocki AB, 1999). При раннем начале половой жизни интраэпителиальные поражения шейки матки выявлены в 2 раза чаще, включая все случаи HSIL (таб.2).

Так же, в группе женщин с ранним началом половой жизни (до 18 лет) отмечена тенденция к более частой смене половых партнеров: более 1 партнера в течение года имело в 2 раза большее число женщин, чем в группе с более поздним коитархе (22,5% против 8,9%).

Таблица 2

Частота интраэпителиальных поражений шейки матки у женщин с ВПЧ

в зависимости от возраста начала половой жизни

Результаты цитологии	Коитархе до 18 лет, % n=38	Коитархе старше 18, % n=41
Норма	2 (5,3%)*	8 (19,5%)*
Воспаление	12 (31,6%)	17 (41,5%)
AS-CUS	3 (7,9%)	2 (4,9%)
LSIL	19 (50,0%)*	12 (29,3%)*
HSIL	2 (5,3%)	0
Гиперкератоз	0	2 (4,9%)

*p<0,005 - достоверность значимых различий

К моменту обследования, двух и более партнеров имели 233 (56,8%) пациентки, из них 28% - более пяти. В нашем исследовании получена положительная корреляция между количеством половых партнеров и частотой выявления ВПЧ (r=0,563, уровень значимости p<0,005) (таб.3).

Достоверная корреляция выявлена между количеством половых партнеров и частотой интраэпителиальных поражений шейки матки по данным цитологического исследования (r=0,614).

Таблица 3

Распространенность ВПЧ и ИППП в зависимости от числа половых партеров с момента коитархе

Показатель	1 партнер (n=129)	2-3 партнера (n=114)	4 и более (n=113)
ВПЧ в ЦК	23 (17,8%)	29 (25,4%)*	50 (44,2%)*
ВПЧ, несколько типов	13 (10,1%)	16 (14,0%)*	37 (32,7%)*
ИППП	7 (5,4%)	6 (5,3%)	8 (7,1%)

*р<0,005- достоверность значимых различий

При наличии более 2-х партнеров частота LSIL (Low-Grade Squamous Intraepitelial Lesions) возрастает в 2 раза в сравнении с девушками, имевшими только одного партнера за весь период с момента коитархе. Два случая HSIL (High-Grade Squamous Intraepitelial Lesions) диагностированы у девушек, имевших более 4-х партнеров (таб.4).

Таблица 4

Частота цитологических изменений у ВПЧ-позитивных женщин

в зависимости от количества половых партнеров

Количество партнеров	1 партнер (n=16)	2-3 партнера (n=22)	4 и более партнеров (n=40)
Норма	6 (37,5%)*	2 (9,1%)*	6 (15,0%)
Цервицит	5(31,25%)	4 (18,2%)	7 (17,5%)
ASCUS	1 (6,25%)	2 (9,1%)	3 (7,5%)
LSIL	6 (37,5%)*	14 (63,6%)*	21 (52,5%)
HSIL	0	0	2 (5,0%)
Гиперкератоз	1 (6,25%)	0	1 (2,5%)

*p<0,05 - достоверность значимых различий

Таким образом, раннее начало половой жизни и частую смену партнеров можно считать независимыми факторами риска развития неоплазий на фоне ПВИ.

Все девушки из группы 1 (ВПЧ «+») по телефону и с помощью рассылки по электронной почте были приглашены на повторный осмотр для взятия прицельной цитологии и выполнения кольпоскопического исследования. Из 130 человек в течение 3-6 месяцев явились 80 (61,5%).

Атипический тип мазка в этой группе выявлен в 56,3% случаев: наиболее часто - интраэпителиальные поражения плоского эпителия легкой степени или LSIL - 35 (43,8%) человек, включая 4(5%) пациентки с единичными койлоцитами - клетками, специфичными для ПВИ, так же отнесенные нами к категории LSIL. Дисплазия средней степени тяжести, отнесенная при цитологическом исследовании к категории HSIL обнаружена в 2 (2,5%) случаях, так же у 2-х женщин обнаружена лейкоплакия при осмотре и гиперкератоз по результатам цитологии. У 6 (7,5%) пациенток выявлены реактивные изменения или атипичные клетки плоского эпителия неясного значения - ASCUS (atypical squamous cells of undertermined significance). Таким образом, в группе молодых женщин ПВИ наиболее часто проявляется плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями низкой степени тяжести (рис.2).

Рисунок 2. Результаты цитологического исследования в группе ВПЧ-позитивных женщин (группа 1).

В контрольной группе ВПЧ-негативных женщин (группа 2) аналогичные мазки на цитологию были взяты у 96 человек. Различные атипические изменения выявлены у 17 (17,7%) обследованных, что достоверно (p<0,001) реже, чем в группе 1. Из них, ASCUS - у 10 (10,4%), в 4-х случаях (4,2%) обнаружены единичные койлоциты, что возможно связано с наличием других, более редких, типов вируса и в 3-х случаях - LSIL (3,1%) на фоне воспалительной реакции. Воспалительный тип мазка без атипических проявлений выявлен у 19 (19,8%) человек и 60 (62,5%) мазков соответствовали норме.

Как следует из данных таб.5, интраэпителиальные поражения шейки матки практически в 90% случаев связаны с ПВИ. Так же обращает на себя внимание высокая частота выявления ВПЧ-ВКР при воспалительном типе мазка (45,7%) и AS-CUS (37,5%), что еще раз подчеркивает высокую распространенность ПВИ в группе молодых женщин в целом.

Таблица 5

Частота выявления ВПЧ-ВКР при различных типах

цитологического мазка среди молодых женщин

Результаты цитологии	Число обследованных n=176	Частота ВПЧ-ВКР, %
Норма	71 (40,3%)	15,5
Цервицит	35 (19,9%)	45,7
ASCUS	16 (9,1%)	37,5
LSIL	50 (28,4%)	86,0
HSIL	2 (1,1%)	100
Гиперкератоз	2 (1,1%)	100

Характерная особенность исследуемой группы - высокая частота эктопии на шейке матки, что является нормой в молодом возрасте, однако в несколько раз чаще наблюдается у женщин с дисгормональными нарушениями и является дополнительным фактором риска для персистенции ПВИ и развития интраэпителиальных поражений шейки матки. Эктопированный цилиндрический эпителий на экзоцервиксе обнаружен почти у половины пациенток - 196 (42,6%), и при последующем обследовании частота его статистически не различалась в группе ВПЧ-негативных и ВПЧ-позитивных женщин и составила 42% и 44,1% соответственно (р>0,05).

В 60% случаев эктопия ЦЭ сопровождалась цервицитом. При этом, воспалительные изменения на фоне эктопии встречались в 3 раза чаще, чем при ее отсутствии (19%) независимо от наличия ВПЧ.

Расширенное кольпоскопическое исследование выполнено 80 пациенткам I группы (ВПЧ «+»), явившимся на повторный осмотр и 51 девушке с эктопией на шейке матки из контрольной группы (ВПЧ «отр.»).

Частота атипической кольпоскопической картины в группе молодых женщин с ПВИ составила в целом 42 (53,8%), что сопоставимо с данными цитологического исследования (56,3%). При сравнении групп ВПЧ «+» и ВПЧ «отр.» женщин с эктопией, частота атипических изменений так же составила около 50% и достоверно не различалась в двух группах (рис.3), что противоречит с данными цитологического исследования в этих группах, где частота атипических мазков составила 48,7% в группе ВПЧ «+» (LSIL, HSIL, гиперкератоз) и 17,5% в группе ВПЧ «отр.» (рис.4).

В группе 1 (ВПЧ «+») количество повторно исследованных цитологических мазков у женщин с эктопией составило 39, в контрольной группе 2 (ВПЧ «-») - 40. Результаты сравнения представлены на рис.4. Высокая частота воспалительной реакции у женщин с эктопией характерна для обеих групп. В контрольной группе 2 в разряд «ASCUS» отнесены реактивные и дегенеративные изменения клеток на фоне воспаления, а так же дискератоз. Частота неоплазий на фоне ПВИ в 2 раза выше, чем в группе ВПЧ «отр.».

Рисунок 3. Сравнение результатов кольпоскопического исследования у ВПЧ-позитивных и ВПЧ-негативных женщин с эктопией на шейке матки.

*p<0,005

Рисунок 4. Сравнение результатов цитологического исследования у жещин с эктопией на шейке матки.

Таким образом, признаки интраэпителиального поражения преобладают в структуре кольпоскопических диагнозов у девушек-студенток с ВПЧ. При наличии эктопии на шейке матки атипическая зона трансформации (АЗТ) при кольпоскопии диагностируется одинаково часто независимо от наличия ПВИ, что, вероятно, связано с наличием воспалительной реакции, часто возникающей на фоне незрелого эпителия. Следовательно, в группе молодых женщин с эктопией на шейке матки, расширенную кольпоскопию нецелесообразно проводить на первом этапе диагностики ПВИ в связи с высокой вероятностью диагностических ошибок.

Многочисленные исследования показывают, что ВПЧ-инфекция в большинстве случаев перестает определяться молекулярными методами диагностики в течение 2 лет с момента начала наблюдения, что говорит о самопроизвольном излечении. Длительность инфекции зависит от типа ВПЧ, возраста, наличия факторов риска (Giuliano AR, 2002; Goodman MT, 2008).

Мы обследовали повторно 91 женщину через 12-18 месяцев (в среднем 12,7 месяцев) после первичного забора проб. Средний возраст обследуемых составил 22,7±1,2 лет.

Элиминация вирусной ДНК за этот период произошла у 35 (38,5%) обследованных. У 17 (48,6%) человек исходно выявлялся 16 тип вируса (у 15 человек - моноинфекция, у 2 человек - в сочетании с 59 и 31 типами ВПЧ), у двоих было моноинфицирование 58 и 33 типами, остальные имели сочетание двух и более типов 39, 56, 51, 58, 33, 31, 52. По результатам контрольного ПАП-теста цитограмма соответствовала норме у 18 (51,4%) из 35 ВПЧ-негативных в контроле женщин, у 5 (14,3%) диагностировано ASCUS и у 12 (34,3%) сохранялись признаки LSIL или выявлялась койлоцитарная инфильтрация. Тяжелых интраэпителиальных поражений (HSIL) выявлено не было (рис.5). Атипические изменения при кольпоскопии в виде АБЭ, пунктации, мозаики, йод-негативных участков на фоне элиминации ВПЧ отмечены у 5 (14,3%) пациенток.

Среди девушек с персистенцией вируса у большинства - 31 (55,4%), встречались монотипы ВПЧ: 16 тип (12 человек), 52, 56, 58 (по 4 человека), а так же 31,39,51 типы. При контрольном ПАП-тесте 1 мазок признан неадекватным, норме соответствовали 6 (27,3%) мазков, ASCUS - 4 (18,2%), LSIL - 12 (54,5%), что достоверно чаще, чем на фоне элиминации вируса (рис.5). (рис.5).

Рисунок 5. Результаты повторного цитологического исследования у ВПЧ-инфицированных девушек через 12-18 месяцев наблюдения (n=91).

Атипические изменения при кольпоскопии на фоне персистирующей ВПЧ-инфекции встречались в 2 раза чаще, чем на фоне элиминации вируса и обнаружены у 21 (36,4%) пациентки.

Из 56 женщин с персистирующей ВПЧ-инфекцией 25-ти был назначен препарат глицирризиновой кислоты сроком на 3 месяца интравагинально по 1-2 впрыска 2 раза в день в течение 2-х недель с последующим 2-х недельным перерывом. Оценка результатов (осмотр, кольпоскопия, оценка микроценоза, ВПЧ-тестирование) проводилась через 3 и 6 месяцев от начала терапии. Исследование ПАП-мазков - через 6 месяцев.

Группу контроля составили 31 молодая женщина (средний возраст 22,7 лет) с персистирующей ПВИ высокого канцерогенного риска, не получавшие лечение.

Наиболее часто в обеих группах (исследуемой и контрольной) встречались 16, 51, 52, 39 типы ВПЧ. Монотипы вируса выявлены у 15 (60%) человек группы исследования и у 17 (54,8%) - контрольной. В остальных случаях присутствовали несколько типов вируса (от двух до пяти).

На фоне лечения препаратом глицирризиновой кислоты в течение 3-х месяцев количество больных, предъявлявших жалобы на периодические зуд, жжение и/или обильные выделения из влагалища уменьшилось почти в 2 раза (с 28% до 16,7%) и по истечении 6-ти месяцев подобные жалобы сохранились только у 2-х человек (10%). В контрольной группе количество человек с жалобами в течение года достоверно не изменилось (таб.6).

Таблица 6

Оценка результатов применения препарата глицирризиновой кислоты у женщин с персистирующей ПВИ

	Лечение	Контроль
Критерии оценки	Исходно n=25	3 мес. n=24	6 мес. n=20	Исходно n=31	6 мес. n=31
Жалобы на зуд, выделения	7 (28%)*	4 (16,7%)	2 (10%)*	5 (16,1%)	6 (19,4%)
Нормоценоз , ПЦР	17 (68%)	20 (83,3%)	17 (85%)	20 (64,5%)	24 (77,4%)
Симптомы цервицита	8 (32%)*	3 (12,5%)	1 (5%)*	13 (41,9%)	8 (25,8%)
Атипия при КС	10 (40%)*	4(16%)*	4 (20%)	12 (38,7%)	8 (25,8%)

*p<0,05

Так же отмечен стойкий противовоспалительный эффект препарата, о чем свидетельствует снижение количества пациенток с симптомами цервицита более чем в 2 раза на фоне лечения и сохранение терапевтического эффекта через 3 месяца после отмены лечения (p<0,05). В группе контроля так же произошло снижение количества женщин с симптомами цервицита в течение 6 месяцев на 16,1%, однако разница недостоверна (p>0,05).

На фоне лечения отмечено достоверное снижение атипических изменений при кольпоскопии с 40% до 16% (p<0,05), что, вероятно, так же связано с противовоспалительным действием препарата (таб.6).

По результатам ПАП-теста, улучшение цитологической картины до нормы в группе, получавшей лечение, отмечено у 29% в сравнении с исходными данными, что достоверно чаще, чем в контрольной группе (3,2%). В группе контроля не выявлено достоверных различий между исходными результатами ПАП-теста, выполненного через 12-18 месяцев после первичного выявления вируса и через 6 месяцев наблюдения (таб.7).

Таблица 7

Результаты ПАП-теста через 6 месяцев на фоне лечения препаратом глицирризиновой кислоты в сравнении с группой контроля *p<0,05 -достоверность различий между группами

	Лечение	Контроль
Результаты ПАП-теста	Исходно n=25	Через 6 мес. n=20	Исходно n=31	Через 6 мес. n=31
Норма	4 (16%)*	9 (45%)*	4 (12,9%)	5 (16,1%)*
Воспаление	7 (28%)*	2 (10%)*	8 (25,8%)	6 (19,4%)*
ASCUS	3 (12%)	1 (5%)	3 (9,7%)	6 (19,4%)
LSIL	10 (40%)	8 (40%)	16 (51,6%)	14 (45,2%)
HSIL	1 (4%)	0	0	0

Элиминация вирусной ДНК наблюдалась у 6 (24%) из 25 женщин на фоне 3-х месяцев лечения и через 6 месяцев - еще у 4-х, что в целом составило 10 (40%) человек. В группе контроля элиминация ВПЧ через 6 месяцев произошла у 9 (29%) из 31 человек. Таким образом, на фоне терапии препаратом глицирризиновой кислоты отмечена более значимая элиминация вируса, чем в группе, не получавшей лечение, что косвенно свидетельствует о противовирусной активности препарата.

ВЫВОДЫ

Инфицирование вирусом папилломы высокого канцерогенного риска отмечается у 37% молодых женщин, достоверно чаще - в возрасте моложе 22 лет. Наиболее распространены 16, 31 и 51 типы ВПЧ.

ВПЧ в анальном канале выявляется у 70,4% женщин с генитальной локализацией вируса. Контаминация папилломавирусом ротовой полости у женщин с аногенитальным ВПЧ незначитильна (3,4%). Имеется положительная корреляция между ранним коитархе и распространенностью ВПЧ в цервикальном канале и анальной области, возрастающая при увеличении числа половых партнеров (r=0,614, p<0,005). Раннее начало половой жизни, частая смена партнеров, практика анального секса с нерегулярным использованием презерватива способствует распространению вируса в анальной области. Связью между оральными половыми контактами и наличием ВПЧ в ротовой полости не установлено (r=0,009, p>0,05).

Для группы молодых женщин характерны низкая частота (2,5%) тяжелых интраэпителиальных поражений на фоне ПВИ и высокая частота транзиторных (43,8%) интраэпителиальных поражений легкой степени тяжести (LSIL). При персистенции ВПЧ в анальном канале 55,3% случаев выявляются цитологические изменения в анальных мазках. Наличие эктопии на шейке матки у молодых женщин способствует поддержанию воспалительной реакции и затрудняет адекватную диагностику клинических проявлений ПВИ.

Спонтанная элиминация вирусной ДНК в течение года наблюдается у 38,7% ВПЧ-инфицированных молодых женщин, при этом регресс цитопатологических изменений происходит более медленно, что может быть связано с наличием других более редких типов вируса или сохраняющейся выраженной воспалительной реакцией эпителия шейки матки.

Препарат глицирризиновой кислоты обладает выраженным противовоспалительным эффектом, что оптимизирует кольпоскопическую диагностику и способствует более точной цитологической верификации клинических проявлений ВПЧ-инфекции, создает оптимальные условия для элиминации вируса и регресса цитопатологических проявлений.

Получены данные о высокой частоте инфицирования цервикального

Практические рекомендации

Молодые женщины в возрасте до 22 лет с папилломавирусной инфекцией и отсутствием каких-либо клинических проявлений, цитологических и кольпоскопических изменений на шейке матки и влагалище не нуждаются в диспансерном наблюдении.

При наличии у молодых женщин с ПВИ интраэпителиальных поражений шейки матки легкой степени тяжести (LSIL) рекомендовано динамическое наблюдение с цитологическим контролем через 6 месяцев. Возможность и длительность срока наблюдения определяется врачом с учетом сопутствующего анамнеза, наличия факторов риска, особенностей полового поведения и комплаентностью пациентки.

При наличии персистирующей генитальной ПВИ и повторном выявлении неоплазии в цервикальной цитологии необходима консультация проктолога для исследования анальных мазков на предмет выявления AIN.

Рутинное использование кольпоскопического метода без цитологического подтверждения у молодых женщин малоспецифично, так как может приводить к диагностическим ошибкам, в особенности при наличии эктопии.

Препарат глицирризиновой кислоты можно рекомендовать для лечения ПВИ у молодых женщин как на этапе диагностики, так и в процессе диспансерного наблюдения при интраэпителиальных поражениях легкой степени по общепринятой схеме 2 раза в день в течение 2-х недель ежемесячно на протяжении 3-х месяцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1) Роговская, С.И. Распространенность вируса папилломы человека в анальной области и ротовой полости у женщин с генитальной формой инфекции./ С.И. Роговская, А.В. Шаргородская, Д.А. Куевда // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя» - М., 2010. - С.489-490

2) Шипулина, О.Ю. Опыт использования техники «самостоятельного мазка» в скрининговых исследованиях на вирус папилломы человека./О.Ю. Шипулина, Т.Н. Романюк, А.В. Шаргородская, С.И. Роговская // Сборник трудов VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика-2010» - М., 2010; Том III.- С.415-419

3) Шаргородская, А.В. Инфицированность анальной области и ротовой полости вирусом папилломы человека у женщин репродуктивного возраста./ А.В. Шаргородская, С.И. Роговская, О.Ю. Шипулина // Сборник трудов VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика-2010» - М., 2010; Том III. - С.407-409

4) Шаргородская, А.В., Влияние полового поведения на распространенность вируса папилломы человека анальной области и ротовой полости у женщин с генитальной формой папилломавирусной инфекции./ А.В. Шаргородская, С.И. Роговская, О.Ю.Шипулина // Материалы IV междисциплинарной научно-практической конференция с международным участием "Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия ". - М., 2011. - С.365-367

5) Роговская, С.И. Синдром вагинальных выделений: современные тенденции диагностики и лечения / С.И. Роговская, А.В. Шаргородская // Доктор.Ру. - 2011. - №9(68). - С.23-29

6) Шаргородская, А.В. Об особенностях передачи папилломавирусной инфекции. / А.В. Шаргородская, О.Ю. Шипулина, Т.Н. Романюк и др. // «Мать и дитя в Кузбассе». - 2011. - №1, спецвыпуск. - С.335-338

7) Роговская, С.И. Повышение эффективности лечения заболеваний шейки матки: изучение опыта применения глицирризиновой кислоты. /С.И. Роговская, А.В. Шаргородская, Т.Н. Бебнева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - №5 - С. 98-101

8) Rogovskaya SI, Shargorodskaya AV , Shipulina OY, Romaniuk TN, Leshkina GV, Martiyanova VI, Badalova L. ABOUT THE PECULIARITIES OF TRANSMISSION OF HPV//Poster abstract. 27 Int. conf. HPV 2011. Berlin. - 2011. - P.163

9) Шипулина, O.Ю. Частота выявления вируса папилломы человека и инфекций, передаваемых половым путем, среди студенток медицинского ВУЗа и факторы распространения инфекции./О.Ю. Шипулина, А.В. Шаргородская, Т.Н. Романюк и др..// «Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы». - 2012. - №3 . - С.26-31

10) Шаргородская, А.В. Эффективность препарата глицирризиновой кислоты у молодых женщин с персистирующей папилломавирусной инфекцией./ А.В. Шаргородская, С.И. Роговская // Материалы международного междисциплинарного форума «Шейка матки и вульвовагинальные инфекции». - М., 2012. - С.99-100

11) Шаргородская, А.В. Опыт применения препарата глицирризиновой кислоты у молодых женщин с персистирующей папилломавирусной инфекцией. /А.В. Шаргородская, Г.В. Лёшкина, О.Ю. Шипулина и др. // Акушерство и гинекология. - 2013. №2. - С.126-130

Размещено на Allbest.ru

...