Клиническое значение диагностики и коррекции нарушений в системе гемостаза при ведении беременности, родов и послеродового/послеоперационного периода у женщин старше 35 лет

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

Клиническое значение диагностики и коррекции нарушений в системе гемостаза при ведении беременности, родов и послеродового/послеоперационного периода у женщин старше 35 лет

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

кандидата медицинских наук

Идрисова Мадина Япоевна

Москва, 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава»

Научный руководитель: Доктор медицинских наук Бицадзе Виктория Омаровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Балуда Михаил Викторович

доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лали Григорьевна

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ РФ

Защита состоится ___ ________________ 2007 года в ____ часов на заседании диссертационного совета К208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» РОСЗДРАВА по адресу: 127006, г. Москва, ул. Долгоруковская, д.4.

Почтовый адрес МГМСУ: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «МГМСУ РОСЗДРАВА» (127006, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10^а).

Автореферат разослан ____ _____________ 2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова

смертность троибофилия беременность женщина

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Во всем мире одной из актуальных проблем является ведение беременности и родов у женщин старше 35 лет, так как в данной возрастной группе беременность рассматривается как фактор высокого риска.

Примерно с конца 1970-х годов начался стремительный рост числа женщин, рожающих в возрасте старше 35 лет. За четверть века на 90% возросло количество рожениц среди женщин 35-39 лет, на 87% -- увеличилось число молодых мам, которым за 40. «Пожилыми первородящими» сегодня называют рожениц старше 35 лет (еще лет 5 назад это были 28-летние). При этом следует ожидать дальнейшего повышения частоты родов у женщин старшей возрастной группы благодаря успехам лечения бесплодия, невынашивания беременности и достижениям пренатальной диагностики, а также в связи с планированием деторождения на более поздний возраст, так как желание иметь ребенка у некоторых женщин появляется только после достижения материального благополучия (Познанская А.В., 1999; Dufour P. et. al., 1997; Ziadeh S.M., 2002).

Особенности течения гестационного процесса зависят от многих факторов, среди которых большое значение имеет возраст. В литературе нет единого мнения о безопасности беременности и родов для женщин старше 35 лет. Ряд авторов таких женщин выделяют в особую группу (Абсерханова З.У., 2000; Захидова Д.В., 1990; Радутный В.Н. и соавт., 1990; Онищенко С.А., 2000; Савельева Г.М., 1998; Янчук Г.В. и соавт., 2003; Andersen A.N. et al., 2000; Jolly M. et al., 2000; Roberts C.L. et al., 1994). По их мнению, беременность у женщин старше 35 лет протекает патологически, а роды сопровождаются рядом тяжелых осложнений, как для матери, так и для ребенка. Поздний репродуктивный возраст, по мнению многих исследователей, является одним из факторов риска развития фетоплацентарной недостаточности (ФПН) и гестозов (Арчакова Т.М. и соавт., 1999; Асымбекова Г.У., 1996; Савельева Г.М., Шалина Р.И., 2000; Стрижаков А.Н. и соавт., 2003; Певцова А.А., 2000; Никифорович И.И., 2002). Гестозы, угроза прерывания беременности, преждевременные роды, перенашивание беременности, аномалии родовой деятельности приводят к увеличению количества оперативных вмешательств, перинатальной заболеваемости и смертности (Каюпова Л.С., 1999; Abu-Heija A.T. et al., 2000; Kirchengast S. et al., 2003; Marai W. et al., 2002; Miletic T. et al., 2002; Romero-Maldonado S. et al., 2002; Sheiner E. et al., 2003; Watanabe C. et al., 2000).

Если прежде акушерские осложнения (например, гестозы или преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты -- ПОНРП) рассматривались в основном как симптомокомплекс, и лечение их носило симптоматический характер, то на данном этапе развития современного акушерства интенсивно изучаются этиопатогенетические аспекты развития акушерских осложнений и разрабатываются патогенетически обоснованные принципы их профилактики. Во многом такой подход к акушерским осложнениям обусловлен широким внедрением в практику последних достижений в области клинической иммунологии и гемостазиологии (Баркаган З.С., 1991; Громыко Г.Л., 1997; Макацария А.Д., 2001; Макацария А.Д., 2003).

Открытие в конце ХХ века (1987) антифосфолипидного синдрома (АФС) и целого ряда ранее неизвестных, но весьма распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям (мутация FV Leiden, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы -- MTHFR, полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена PAI-1, полиморфизм тромбоцитарных рецепторов; 1993--2000), представляющих собой основные причины генетической и приобретенной тромбофилии, позволило значительно углубить представления о патогенезе множества заболеваний и в общеклинической, и в акушерской практике.

Многие годы тромбозы и тромбоэмболии, являющиеся одной из главных причин смерти населения, рассматривались как непредотвратимые осложнения. С внедрением в клиническую практику новых технологий по выявлению антифосфолипидных антител (АФА) и генетических форм тромбофилии, нарушающих функционирование защитных механизмов против тромбоза (естественных антикоагулянтов, эндотелия, системы фибринолиза), появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбозов и тромботических осложнений (Гениевская М.Г., 1999; Макацария А.Д., 2003; Brenner B., 1999).

В акушерской практике тесты, свидетельствующие о наличии тромбофилии, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска синдрома потери плода, гестоза, ПОНРП, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при назначении гормональных контрацептивов и препаратов для заместительной гормональной терапии -- ЗГТ (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003; Макацария А.Д., Просвирякова И.Г., 1989; Сухих Г.Т., 1998; Baillire's., 1997).

По данным многочисленных отечественных и зарубежных исследователей, основную роль в патогенезе акушерских осложнений имеют нарушения в системе гемостаза. Отсюда вытекает огромное значение выявления как наследственной, так и приобретенной тромбофилии -- это позволяет вовремя провести профилактику и коррекцию нарушений свертываемости крови (Асымбекова Г.У., 1996; Брагинская С.Г., 2001; Баймурадова С.М., 2002; Бицадзе В.О., 2000; Кирющенков А.П., 1990; Макаров О.В. и соавт., 2000; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 20021; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003; Репина М.А. и соавт., 1991; Репина М.А. и соавт., 1998), снизить частоту и степень тяжести акушерской патологии (Гришин В.Л., 2000). Поэтому длительная противотромботическая терапия (антиагрегантами и антикоагулянтами) наряду с коррекцией ДВС-синдрома часто приводит к улучшению показателей функционирования фетоплацентарной системы.

В отечественной литературе отсутствуют данные об исследованиях, посвященных тромбофилии как одному из основных патогенетических факторов многих акушерских осложнений, развивающихся с той или иной степенью выраженности у женщин старше 35 лет в абсолютном большинстве случаев, а также направленных на изучение взаимосвязи нарушений в системе гемостаза и возрастного фактора. Отечественные и зарубежные авторы в основном изучают особенности течения беременности и родов, частоту родов в старшей возрастной группе, причем основное внимание уделяется первородящим старше 30 лет и многорожавщим старше 40 лет. Несмотря на громадный интерес к течению беременности и родов у женщин старшей возрастной группы, эта проблема далека от понимания и разрешения.

Исходя из вышеизложенного, в свете последних открытий в биологии и медицине, а также из значимости своевременной диагностики различных форм тромбофилии для оптимизации ведения беременности и профилактики важнейших акушерских осложнений у беременных старше 35 лет как одной из групп высокого риска, мы сформулировали цели и задачи исследования следующим образом.

Цель исследования -- совершенствование принципов планирования, ведения гестационного периода и подготовки беременных старше 35 лет к безопасному родоразрешению через естественные родовые пути и с помощью абдоминального кесарева сечения на основании диагностики нарушений в системе гемостаза и их коррекции.

Задачи:

1. Изучить клинический анамнез (катамнез) и частоту и структуру осложнений беременности, родов и послеродового периода у женщин старше 35 лет при ведении беременности и подготовке к родам.

2. Провести анализ перинатальной заболеваемости и смертности у женщин старше 35 лет.

3. Изучить частоту и спектр тромбофилии, как врожденной, так и приобретенной и ее связь с различными осложнениями беременности у женщин старше 35 лет.

4. Обосновать лечебные и профилактические мероприятия в отношении осложнений беременности, родов и послеродового/послеоперационного периода и необходимость их раннего начала у женщин старше 35 лет.

Научная новизна работы. Впервые в нашей стране на основании изучения частоты и структуры тромбофилии, осложнений беременности, родов и послеродового периода, уровня перинатальной патологии у женщин старше 35 лет исследована роль возрастного фактора как фактора риска проявления нарушений в системе гемостаза как наследственного, так и приобретенного генеза. На основании проведенного анализа разработан алгоритм интенсивного наблюдения за течением беременности у данной категории женщин.

Практическая значимость. Обоснована значимость выявления генетических форм тромбофилии и АФС в процессе подготовки к беременности женщин старше 35 лет, в особенности при наличии сопутствующей соматической патологии и отягощенного акушерского анамнеза, и/или отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза.

Данные о частоте и структуре заболеваемости, частоте и структуре тромбофилии, частоте и структуре осложнений беременности и родов, а также перинатальной заболеваемости были использованы для разработки алгоритмов ведения гестационного периода, родов и послеродового/послеоперационного периода у женщин старше 35 лет. Практическое применение тактики интенсивного наблюдения за течением беременности и лечебно-профилактических мероприятий по предложенному алгоритму у женщин старше 35 лет позволило уменьшить число осложнений беременности, родов и послеродового периода и улучшить перинатальные показатели.

Личный вклад автора. Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, их анализе и обобщении. Все полученные результаты статистически обработаны лично автором. Результаты диссертационной работы представлены в научных статьях, доложены на конференциях в родильных домах №67 и №4 г. Москвы, на 8-м Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006г.) и Региональном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007г.). В целом по диссертации и по результатам научных публикаций, отражающих ее содержание, личный вклад оценен как превышающий 80%.

Апробация работы. Диссертация апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова и врачей родильного дома ГКБ № 67 29 марта 2006 года. По материалам исследования опубликованы 3 работы.

Внедрение в практику. В практику работы Медицинского женского центра, родильного дома №4 и родильного дома ГКБ № 67 внедрена система ведения беременности, родов и послеродового/послеоперационного периода у женщин старше 35 лет. Результаты проведенной работы используются на практических занятиях со студентами.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Возраст женщины старше 35 лет независимо от паритета представляет фактор высокого риска в отношении развития гестозов, угрозы прерывания беременности, ФПН, анемии, осложненного течения родов, увеличения частоты оперативных вмешательств, перинатальной и материнской заболеваемости и смертности.

2. У женщин старше 35 лет беременность выявляет скрытую тромбофилию, которая может лежать в основе многих акушерских осложнений.

3. Планирование беременности, своевременная профилактика и терапия соматических и гинекологических заболеваний, интенсивное наблюдение за течением беременности с использованием современных диагностических методов, в том числе методов диагностики нарушений в системе гемостаза как врожденного, так и приобретенного характера, их коррекция, а также рациональная тактика родоразрешения позволят

снизить частоту и степень тяжести осложнений беременности, улучшить перинатальные исходы у женщин этой возрастной группы.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 37 рисунков. Указатель литературы содержит 361 источник, из них 215 на русском, 146 -- на иностранных языках.

Содержание работы

Характеристика клинических наблюдений и методы исследования. В связи с целью и задачами исследования был проведен ретроспективный анализ 700 историй родов у женщин старше 35 лет и 700 историй родов у женщин 20-29 лет.

Материалами исследования послужили: документация лечебно-профилактических учреждений родовспоможения (книги записи родов -- ф. № 10/у.), обменные карты (ф. № 113/у.), истории родов (ф. № 096/у.), истории развития новорожденного (ф. № 097/у.), протоколы экспертного анализа случаев материнской и перинатальной смертности. На каждую пациентку заполнялась специально разработанная карта, в которой нашли отражение данные о возрасте, профессиональных вредностях, социальном и семейном положении матери, возрасте и здоровье отца, экстрагенитальной патологии, данные о характере менструальной и детородной функции, порядковом номере родов и беременности, интергенетическом интервале, результаты клинических обследований, антропометрические характеристики, индекс массы тела (Дж. Герроу, 1981), размеры таза.

В проспективном исследовании под нашим наблюдением в динамике в течение гестационного процесса находились 134 женщины старше 35 лет. Среди наблюдаемых были выделены следующие группы:

1-я -- 68 беременных, которые были консультированы и обследованы нами до наступления беременности и затем велись с ранних сроков беременности;

2-я -- 66 беременных, взятых под контроль в III триместре беременности.

Контрольную группу (КГ) составили 150 беременных 20-29 лет с неотягощенным течением гестационного процесса.

На каждую беременную, как и в ретроспективном исследовании, заводилась индивидуальная карта, в которую вносились, помимо прочего, данные обследования на наличие приобретенной и наследственной тромбофилии.

В работе применялось клиническое обследование с использованием лабораторных и инструментальных методов -- ультразвуковое, допплерометрическое исследование и кардиомониторный контроль состояния плода.

У всех пациенток при первом обращении производилось исследование системы гемостаза, все проходили обследование на наличие АФА и генетических форм тромбофилии.

Для исследования системы гемостаза применялись следующие методы: определение активированного частичного тромбопластинового времени; тромбоэластография цельной крови с оценкой хронометрической (r+k) и структурной коагуляции; выявление растворимых комплексов мономеров фибрина; продуктов деградации фибриногена и фибрина с помощью полуколичественного теста (латекс-тест). Количество тромбоцитов определялось с помощью автоматического счетчика. Оценка агрегации тромбоцитов производилась с использованием стимуляторов аденозиндифосфата в концентрации 1*10^-3М, 1*10^-5М, 1*10^-7М; суспензии коллагена, раствора адреналина -- 1*10^-3М; арахидоновой кислоты -- 1*10^-5М. Определялось содержание волчаночного антикоагулянта по AUSTEN (1975) в модификации Л.З.Прудниковой, Т.В.Сайковской (1988), антикардиолипиновых антител методом ELISA с выявлением изотипа и титра антител. Проводилось также определение концентрации АФА (IgA, IgG, IgM) иммуноферментным методом (Stago, Asserachrom APA). Средние титры - 20-40 GPIU/ml, высокие > 40. У всех беременных с выявленной мутацией MTHFR C677 определяли концентрацию гомоцистеина в плазме крови иммуноферментным методом с использованием реактивов Axis^® фирмы «Axis- Shield AS» (Норвегия) на приборе «ANTOS 2020» (США).

Молекулярный анализ генетических дефектов FV Leiden 1691G-A, MTHFR C677T, Pt G20210A выполнялся путем постановки полимеразной цепной реакции (ПЦР).

В процессе ПЦР - диагностики полиморфизма Gp Ia использовалась рестриктаза Hinfl, Gp IIIa «1565 T/С» - MspI, фибриногена «455 G/A» и рецептора ангиотензина II типа 1 «1166 А/С» - HaeIII, PAI- 1 «675 4 G/5G» - Bsc4I.

Статистическая обработка полученных данных производилась на персональном компьютере Pentium с использованием программного продукта «БИОСТАТ». Вероятность возможной ошибки каждого показателя (среднее арифметическое М. ошибка средней m, коэффициент корреляции) вычисляли с использование м статистического критерия Стьюдента. Сравнение признаков в группе производилось по разности параметров с оценкой достоверности разности. Различия между статистическими величинами считали статистически достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты исследований и их обсуждение. Медико-социальный портрет женщин старше 35 лет, по данным нашего исследования, характеризуется преобладанием повторнородящих. Так, количество перво- и повторнородящих старше 35 лет составило 31,9 и 68,1% соответственно, средний возраст женщин -- 38 ± 3 года.

Беременные старшей возрастной группы характеризовались более высоким образовательным уровнем по сравнению с КГ -- высшее образование имели 48,6% (в КГ -- 26,4%). Большинство женщин старше 35 лет относились к работающим: к разряду служащих принадлежали 61,4% (в КГ -- 43,1%), к рабочим -- 4,7% (в КГ -- 4,3%).

При анализе семейного положения выяснилось, что с увеличением возраста достоверно повышается частота повторных браков, особенно в группах повторнородящих. В повторном браке находились 18,4% первородящих старше 35 лет (в КГ -- 3,6%; p < 0,05) и 30,2% повторнородящих (в КГ -- 10,3%; p < 0,05). По-видимому, желание иметь ребенка в повторном браке для создания гармоничной семьи -- одна из причин поздних родов у повторнородящих.

Отягощенный соматический анамнез имели 83,4% женщин старше 35 лет (в КГ -- 50,3%; p < 0,05), отягощенный акушерско-гинекологический анамнез -- 83,4% (в КГ -- 33,1%; p < 0,05), из них отягощенный и акушерско-гинекологический, и соматический анамнез -- 72,9% (в КГ -- 14,7%; p < 0,05).

У женщин старше 35 лет чаще встречался соматически отягощенный анамнез за счет заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и эндокринной патологии. Сочетанная экстрагенитальная патология выявлена у 65,4% (в КГ -- у 31,4%).

Частота заболеваний сердечно-сосудистой системы составила -- 52,3% (в КГ -- 22,3%; p < 0,05), в том числе: гипертонической болезни -- 29,9% (в КГ - 1,3%; p < 0,05), пороков сердца -- 21,7% (в КГ -- 12,1%; p < 0,05). Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы имели 18,7% женщин старше 35 лет (в КГ -- 9,4%; p < 0,05). Среди эндокринных заболеваний преобладало ожирение - 43,6% (в КГ -- 22,3%; p < 0,05), причем у более 1/3 -- ожирение II-III степени -- 15,9% (в КГ -- у 5,1%; p < 0,05).

Средний возраст менархе у первородящих составил 13,5 ± 0,09 года (в КГ -- 13,0 ± 0,08 года), у повторнородящих -- 13,4 ± 0,07 года (в КГ -- 13,1 ± 0,06 года). Средний возраст начала половой жизни у первородящих старше 35 лет составил 24,9 ± 0,38 года (в КГ -- 18,8 ± 0,16 года), у повторнородящих -- 21,2 ± 0,18 года (в КГ -- 18,5 ± 0,09года). Таким образом, одна из возможных причин поздних родов -- более позднее начало менархе и половой жизни не только у первородящих старше 35 лет, но и у повторнородящих. Однако основной причиной поздних родов у женщин старшей возрастной группы является высокая частота бесплодия (как первичного, так и вторичного), а также невынашивания беременности в анамнезе. Так, частота бесплодия в анамнезе у женщин старше 35 лет в 17 раз выше по сравнению с КГ -- 19,4% (в КГ -- 1,1%; p < 0,05), невынашивание беременности в анамнезе встречалось у них более чем в 2,6 раза чаще, чем у 20--29-летних (соответственно 30,1% и 11%; p < 0,05), в том числе частота привычного невынашивания беременности -- 10,3% (в КГ -- 1,1%; p < 0,05), неразвивающейся беременности -- 4,8% (в КГ -- 1,1%; p < 0,05), медицинских абортов -- 61,9% (в КГ -- 41,9%; p < 0,05), внематочной беременности -- 2% (в КГ -- 0,7%; p < 0,05). Среди гинекологических заболеваний у женщин старше 35 лет преобладали хронические воспалительные заболевания женских половых органов -- 24,1% (в КГ -- 17,6%; p < 0,05). Сочетанную гинекологическую патологию имели -- 15,4% женщин старше 35 лет.

Высокий процент экстрагенитальной и гинекологической патологии у женщин старше 35 лет способствовал значительному повышению частоты осложнений во время беременности и родов, как для матери, так и для плода и увеличению риска перинатальной и материнской заболеваемости и смертности.

Наиболее частым осложнением беременности у женщин старше 35 лет был гестоз -- 50% (в КГ -- 27,1%; p < 0,05), причем в обеих группах женщин старше 35 лет гестозы средней и тяжелой степени отмечались достоверно чаще, чем у 20--29-летних; в 8,3% наблюдений гестоз имел тяжелую степень (в КГ -- 1,1%; p < 0,05). Гестозы средней и тяжелой степени в основной группе и КГ протекали на фоне экстрагенитальной патологии: гипертонической болезни, хронического пиелонефрита, ожирения, нейроциркуляторной дистонии; исключение составили 2 случая преэклампсии у соматически здоровых женщин старше 35 лет.

На 2-м месте по частоте среди осложнений находилась угроза прерывания беременности -- 32,7% (в КГ -- 22%; p < 0,05), в I триместре она отмечалась у 25,6% женщин (в КГ -- у 11,2%; p < 0,05) и сохранялась на протяжении всей беременности в 5% случаев (в КГ -- 0,8%; p < 0,05); на 3-м месте -- анемия: в основной группе -- 26,3% случаев (в КГ -- 14,1%; p < 0,05), в том числе II и III степени -- у 6% (в КГ -- 1,1%; p < 0,05).

1 повторнородящая женщина 40 лет умерла от острой легочно-сердечной недостаточности в результате тромбоэмболии основного ствола и главных ветвей легочной артерии на сроке беременности 30 нед. Материнская смертность в общей группе женщин в возрасте старше 35 лет, таким образом, составила 1,3‰.

Преждевременные роды у женщин старше 35 лет отмечены в 3 раза чаще, чем у 20--29-летних (10,3% против 3%; p < 0,05), случаев перенашивания беременности было 4,3% (в КГ -- 2,4%; p < 0,05). Преждевременные роды чаще наблюдались у первородящих женщин старше 35 лет (12,1 против 3,1% в КГ; p < 0,05); их частота у повторнородящих составила 9,6% (в КГ -- 2,7%; p < 0,05), запоздалые роды отмечались чаще у повторнородящих женщин старше 35 лет (5,5% против 1,5% в КГ; p < 0,05), чем у первородящих (1,8% против 4,5% в КГ; p < 0,05).

По данным нашего исследования, частота кесарева сечения у женщин старше 35 лет была достоверно выше, чем в группе женщин 20--29 лет: у первородящих -- 66,8% (в КГ -- 9,9%; p < 0,05), у повторнородящих -- 24,3% (в КГ -- 6,7%; p < 0,05).

Кровопотеря во время операции кесарева сечения у женщин 35 лет и старше в среднем составила 658,21 ± 10,67 мл (в КГ - 574,6 ± 14,42 мл, p < 0,05). Более высокую кровопотерю у женщин 35 лет и старше во время операции кесарева сечения можно объяснить необходимостью расширения объема операции.

Роды через естественные родовые пути произошли у 61,4% женщин старше 35 лет (в КГ -- у 92,1%; p < 0,05), у 32,7% -- первородящих (в КГ -- у 89,7%; p < 0,05), у 75,0% повторнородящих (в КГ -- у 93,3%; p < 0,05).

Среди аномалий родовой деятельности у рожениц старше 35 лет преобладала слабость родовой деятельности -- в 10,2% случаев (в КГ -- 1,7%; p < 0,05), частота первичной слабости родовой деятельности составила 3,7% (в КГ -- 0,8%; p < 0,05), вторичной -- 7% (в КГ -- 0,8%; p < 0,05).

Кровопотеря при родах через естественные родовые пути была достоверно выше в группе женщин старше 35 лет по сравнению с КГ: 227,2 ± 9,67 против 185,9 ± 2,68 мл (p < 0,05).

Причинами кровотечений у женщин старше 35 лет явились: дефект плаценты -- 1,4% случаев (в КГ -- 0,9%; p > 0,05); плотное прикрепление плаценты -- 0,7% (в КГ -- 0,5%; p > 0,05); истинное приращение плаценты -- 0,5%; преждевременная отслойка плаценты -- 0,9% (в КГ -- 0,2%; p < 0,05); разрыв матки -- 0,2%; гипотоническое кровотечение -- 2,1% (в КГ -- 0,6%; p < 0,05).

Осложненное течение родового акта, высокий процент оперативных вмешательств, большая кровопотеря в родах приводят к росту числа осложнений в послеродовом периоде. Так, по данным нашего исследования, частота эндометрита у женщин старше 35 лет составила 0,9%, лохио- и гематометры -- 0,6% (в КГ -- 1,1%; p > 0,05), частота субинволюции матки -- 2,1% (в КГ -- 1%; p < 0,05); тромбофлебитов и тромбозов -- 0,6%; инфильтрации послеоперационного шва -- 4,9% .

Средний вес и рост новорожденных статистически достоверно были ниже в группе женщин старше 35 лет по сравнению с КГ: рост -- 50,7 ± 0,11 см (в КГ-- 51,3 ± 0,08 см; p < 0,05); вес -- 3340,8 ± 20,78 г (в КГ -- 3486,9 ± 17,5 г; p < 0,05).

Частота гипотрофии у новорожденных в общей группе женщин старше 35 лет оказалась достоверно выше, чем в КГ, -- 18,9% (в КГ -- 9,7%; p < 0,05), в том числе гипотрофии средней и тяжелой степени -- 7,4% (в КГ -- 2,3%; p < 0,05). Средняя оценка новорожденных по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах в группе женщин старше 35 лет была достоверно ниже, чем в КГ, и составила на 1-й минуте 7,29 ± 0,05 балла (в КГ -- 7,68 ± 0,02 балла; p < 0,05), на 5-й минуте -- 8,07 ± 0,05 (в КГ -- 8,47 ± 0,02 балла; p < 0,05).

В состоянии асфиксии у женщин старше 35 лет родилось новорожденных в 5 раз больше (9,1%), чем у женщин КГ -- 1,9% (p < 0,05), с признаками внутриутробной гипоксии -- 30,4% новорожденных (в КГ-- 11,3%; p < 0,05).

Частота и тяжесть осложнений беременности и родов, высокий процент экстрагенитальных и гинекологических заболеваний у женщин старше 35 лет оказали большое влияние на показатели перинатальной смертности, которая составила в этой группе 31,3‰ (в КГ -- 3,9‰; p < 0,05).

Как видно по результатам ретроспективного исследования, беременность у женщин старше 35 лет в большинстве случаев характеризуется неблагоприятным течением как для матери, так и для плода.

Данные исследований последних лет, в том числе и проведенных на нашей кафедре, свидетельствуют о достаточно высокой частоте тромбофилии, как наследственной, так и приобретенной, при различной акушерской и гинекологической патологии (гестоз, привычное невынашивание беременности, ФПН, ВЗРП, АГП, хроническая внутриутробная гипоксия плода, тромботические осложнения ЗГТ и гормональной контрацепции).

Исходя из полученных данных, с целью изучения влияния возрастного фактора на частоту и структуру тромбофилии, был проведен проспективный анализ. Как показали результаты анализа, соматически здоровых женщин старше 35 лет было больше (16,6%) в ретроспективной группе, чем в проспективной (11%), частота отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза составила соответственно 73,9 и 96%. Анализ акушерского анамнеза в проспективной группе выявил достаточно высокую частоту таких акушерских осложнений, как ВЗРП и привычного невынашивания. Обращает на себя внимание также достаточно высокий процент в обеих группах.

При сборе семейного тромботического анамнеза выяснилось, что у 33,7% пациенток в 1-й и у 30,1% -- во 2-й группе был отягощен семейный тромботический анамнез (ранние инсульты, инфаркты, тромбозы, тромбоэмболия легочной артерии).

Все пациентки проспективной группы были обследованы на наличие АФА и генетических форм тромбофилии. Анализ показал, что в обеих группах из генетических форм тромбофилии наиболее часто встречались: гетерозиготная мутация MTHFR; полиморфизм гена PAI-1; полиморфизм тромбоцитарных рецепторов GP IIIa и GPIa; полиморфизм рецептора к ангиотензину II; полиморфизм АПФ; полиморфизм в гене ТПА.

Так, частота мутации MTHFR С677Т в обеих группах составила соответственно: гетерозиготной -- 55,9 и 51,5%, гомозиготной -- 2,9 и 4,6%, в КГ частота гетерозиготной мутации -- 8%. Гетерозиготная мутация FV Leiden встречалась соответственно в 2,9 и 3% случаев (в КГ -- 2%), гомозиготная мутация не встречалась вообще. Мутация протромбина в обследуемых группах не встречалась.

Частота полиморфизма PAI-1 гомозиготного «675 4G/4G» составила 17,7 и 39,4% соотвестственно (в КГ -- 2%), гетерозиготного «675 4G/5G» -- 67,7 и 47,0% (в КГ -- 8%), полиморфизма «807 С/Т» в гене GP Ia гомозиготного -- 14,7 и 6,1%, гетерозигот ного -- 44,1 и 39,4% (в КГ -- 10%). Полиморфизм «1565 Т\С» в гене GP IIIa гомозиготный у женщин старше 35 лет не выявлен вообще (в КГ -- у 4%), частота гетерозиготного -- составила 35,3 и 31,8% соответственно (в КГ -- 8%). Полиморфизм «1166 А/С» рецептора к ангиотензину II гомозиготный встречался в 1-й и 2-й группах с частотой 8,8 и 1,5% соответственно (в КГ -- 4%), гетерозиготный -- у 35,3 и 40,9% обследованных (в КГ -- 4%). Частота полиморфизма A/D в гене ТПА гомозиготного составила 14,7 и 19,7% соответственно, гетерозиготного -- 29,4 и 34,9% (в КГ -- 6%). Полиморфизм «Т/704-С» в гене ангиотензиногена гомозиготный не выявлялся ни в одной группе, гетерозиготный -- у 2,9 и 9,1% соответственно, в КГ не выявлялся.

АФА изолированные не обнаружены ни в одной из групп, а в составе комбинированных форм тромбофилии определялись у 35,3 и 18,2% женщин 1-й и 2-й групп.

Тромбофилия, как наследственная, так и приобретенная в основной группе имела место в 40,3% случаев (в КГ -- 4%). Следует заметить, что ни в одном случае мультигенная форма тромбофилии в исследуемых группах не включала мутацию протромбина G20210A и гомозиготную форму мутации FV Leiden.

Частота и структура осложнений беременности были изучены на примере женщин, взятых под контроль в III триместре беременности (2-я группа). Неотягощенное течение гестационного процесса отмечено в 1,5% случаев. В 98,5% наблюдений беременность протекала с теми или иными осложнениями: с угрозой прерывания беременности на ранних сроках -- в 61,5% наблюдений, с гестозами -- у 53% женщин, с анемией беременных -- у 43,9%, с хронической внутриутробной гипоксией плода -- у 53%, с ФПН -- у 59,1%, с ВЗРП -- у 19,7%, с АГП -- у 4,6%, с острой асфиксией плода на фоне хронической внутриутробной гипоксии -- у 10,6%. Картина распространенности тромбофилии, как наследственной, так и приобретенной в данной группе выглядела следующим образом: при гестозе она выявлена в 37,1% случаев, при ФПН -- в 18,1%, при ВЗРП -- в 38,5%, при АГП -- в 66,7%. В целом тромбофилия выявлена в 40,3% случаев, сопровождающихся отягощенным течением гестационного процесса.

В составе мультигенной тромбофилии у беременных старше 35 лет с отягощенным течением гестационного процесса наибольшую долю составили полиморфизм PAI-1 «675 4G/5G», полиморфизма A/D в гене ТПА, мутации MTHFR С677Т (гетерозиготные формы). Так, у беременных с гестозами преобладали мутация MTHFR и полиморфизм PAI-1 «675 4G/5G» -- 54,3 и 51,4% соответственно. У беременных с ФПН с одинаковой частотой выявлены мутация MTHFR и полиморфизм PAI-1 «675 4G/5G» -- 23,1%. У беременных с СЗВРП преобладал полиморфизм PAI-1 «675 4G/5G» и «807 С/Т» в гене GP Ia (частота одинаковая -- 46,2%). У беременных с АГП с той же частотой что и полиморфизм PAI-1 «675 4G/5G», выявлялся полиморфизм A/D в гене ТПА -- 66,7%.

АФА выявлены у 33,3% женщин с АГП, у 23,1% -- с ВЗРП, у 20% -- с угрозой прерывания беременности, у 14,3% -- с гестозом, у 7,7% -- с ФПН и у 17,1% -- с хронической внутриутробной гипоксией плода.

У всех женщин исследуемых групп с целью назначения патогенетически обоснованной терапии в момент взятия под контроль определяли уровень маркеров тромбофилии и исследовали агрегационную функцию тромбоцитов, причем это исследование повторялось в динамике для оценки адекватности дозы лекарственных препаратов.

С учетом полученных данных всем беременным была назначена терапия: низкомолекулярный гепарин (НМГ) -- фраксипарин, дозы определялись в зависимости от концентрации маркеров тромбофилии и массы тела беременной; фолиевая кислота (следует отметить, что у пациенток с врожденной гипергомоцистеиемией доза фолиевой кислоты составляла не менее 4 мг/сут); полиненасыщенные жирные кислоты (Омега 3 -- по 1 капсуле 3 раза в сутки); при необходимости -- антиагрегантная терапия.

Предпочтение НМГ перед нефракционированным гепарином объясняется тем, что НМГ не вызывают:

1) геморрагических осложнений (соотношение активности Ха : IIa -- 4 : 1, тогда как у обычного гепарина выражена анти-IIа-активность);

2) клинических признаков остеопороза (низкомолекулярные молекулы не связываются с остеокластами);

3) гепарининдуцированной тромбоцитопении;

4) местных аллергических и некротических реакций;

5) необходимости в еженедельном лабораторном мониторинге гемостаза.

Преимущества применения фраксипарина перед другими НМГ:

· обладает более выраженной анти-Ха-активностью (Ха : IIа -- 3,8 : 1, тогда как у фрагмина -- 2 : 1), что объясняет отсутствие геморрагических осложнений;

· фраксипарин -- единственная кальциевая соль из всех НМГ, поэтому его введение почти безболезненно и не вызывает реакций в месте инъекций;

· возможность менять дозу в зависимости от концентрации маркеров тромбофилии и массы тела беременной.

Для подтверждения эффективности патогенетически обоснованной противотромботической терапии, назначенной с целью предупреждения акушерских осложнений сосудистого генеза, и оценки правильности выбора ее сроков мы сравнили особенности течения и исходы беременностей в 1-й (женщины, взятые под наблюдение на этапе планирования беременности или в первой ее половине) и во 2-й группе (женщины, обследованные в III триместре).

При почти одинаковой частоте генетических дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу, (44,1 и 36,4% соответственно), течение и исходы беременности в группах достоверно отличаются.

Терапия и профилактика осложнений гестационного периода применялась индивидуально, с учетом всех факторов риска и данных клинико-лабораторных исследований. По данным анализа, частота и степень тяжести осложнений беременности была ниже в 1-й группе, по сравнению со второй группой (таблица 1).

Таблица 1 Осложнения беременности и родов у женщин старше 35 лет первой и второй группы

Осложнения беременности	Первая группа	Вторая группа
	%	%
Гестоз, в т.ч. тяжелой степени	14,7	53
Угроза преждевременных родов	2,9	15,2
Анемия	23,5	43,9
Дородовое излитие околоплодных вод	0	6,1
Преждевременные роды	0	7,6
ФПН	32,4	59,1
В т. ч ср. и тяжелой степени	5,9	21,2
Задержка внутриутробного развития плода	5,9	19,7
АГП	0	4,6

Так, частота гестоза в 1-й группе составила14,7%, во 2-й группе -- 53%, что в 3,6 раза меньше; угроза преждевременных родов снизилась в 5 раз, частота анемии -- почти в 2 раза; дородовое излитие околоплодных вод и преждевременные роды в 1-й группе не встречалось вообще, тогда как во 2-й группе они встречались в 6,1 и 7,6% случаев соответственно; частота ФПН в 1-й группе была ниже в 1,8 раза, частота ФПН средней и тяжелой степени -- в 3,6 раза; частота ВЗРП -- более чем в 3 раза; АГП в 1-й группе не встречалась, тогда как во 2-й было 4,6% таких случаев; частота хронической внутриутробной гипоксии плода в 1-й группе была более чем в 3,5 раза ниже, чем во 2-й; острая асфиксия плода в родах в 1-й группе не встречалась, тогда как во 2-й группе ее частота составила 10,6%.

Разработанная нами система ведения беременных старше 35 лет в целом позволила улучшить перинатальные исходы в этой группе. Так, средний вес новорожденных 1-й группы был несколько больше, чем во 2-й (различия недостоверны). Новорожденные 1-й группы достоверно отличались более высокой оценкой по шкале Апгар по сравнению с новорожденными 2-й группы.

Структура перинатальной патологии у новорожденных также была неодинаковой: гипотрофия отмечалась у 5,9% новорожденных 1-й группы и у 16,7% -- 2-й; недоношенных новорожденных в 1-й группе не было, во 2-й -- 7,6%, переношенных --2,2% во 2-й группе. Морфофункциональная незрелость при доношенной беременности отмечена у 4,3% новорожденных 2-й группы. Синдром нарушения мозгового кровообращения диагностировался у 4,4% новорожденных 1-й группы и у 15,2% -- 2-й, синдром дыхательных расстройств -- у 1,5% новорожденных 2-й группы. Аномалий и пороков развития у новорожденных 1-й группы не выявлено (во 2-й группе у 1,5% младенцев отсутствовал хрящевой скелет носа). Во 2-й группе в 3-х случаях зарегистрирована АГП. На второй этап выхаживания в 1-й группе переведен 1 (1,5%) новорожденный, во 2-й -- 6 (9,1%).

Таким образом, проведенное нами исследование показало, что женщины старше 35 лет являются группой риска по проявлению скрытой тромбофилии, лежащей в основе патогенеза многих осложнений беременности и родов, следствием чего становятся неблагоприятные перинатальные исходы.

Однако внедрение новых подходов к ведению беременности (патогенетически обоснованная профилактика с использованием НМГ, витаминов и антиоксидантов) у женщин старше 35 лет, начиная с ранних сроков беременности и до окончания родов и послеродового периода, изменение тактики родоразрешения (расширение показаний к операции кесарева сечения) и целенаправленная подготовка к родам через естественные родовые пути позволили добиться значительного улучшения исходов беременности для матери и плода.

Выводы

1. Беременность в возрасте старше 35 лет представляет собой фактор высокого риска развития осложнений, из которых наиболее частые -- угроза прерывания беременности на ранних сроках (68,2%), гестозы (53%), анемия беременных (43,9%), ФПН (59,1%), хроническая внутриутробная гипоксия плода (53%), СЗВРП (19,7%), АГП (4,6%).

2. Тромбофилия, как наследственная, так и приобретенная выявлена у 37,8% беременных старше 35 лет с гестозом, у 66,7% беременных старше 35 лет с ФПН, у 52,9% беременных старше 35 лет с СЗРП, у 66,7% беременных старше 35 лет с АГП. В целом тромбофилия выявлена в 40,3% случаев, сопровождающихся отягощенным течением гестационного процесса.

3. У беременных старше 35 лет в структуре тромбофилии преобладают приобретенные формы. Так, АФС выявлен в 62,1% случаев, гипергомоцистеинемия -- в 36,2%, мутация F V Leiden -- в 6,9%, 3 и более гомозиготных формы полиморфизма генов -- в 5,2% случаев и 5 и более гетерозиготных форм полиморфизма генов -- в 20,7% случаев.

4. В структуре мультигенной тромбофилии у беременных старше 35 лет с отягощенным течением гестационного процесса наибольшую долю составили полиморфизм PAI-1 «675 4G/5G», полиморфизм А /D в гене ТПА, мутация MTHFR С677Т. Так, у беременных с гестозами преобладала мутация MTHFR С677Т (60%), у беременных с ФПН -- полиморфизм PAI-1 «675 4G/5G» (63,1%), у беременных с СЗВРП также преобладал полиморфизм PAI-1 «675 4G/5G» (53,3% случаев). У беременных с АГП с той же частотой, что и полиморфизм PAI-1 «675 4G/5G», определялся полиморфизм А /D в гене ТПА (66,7%).

5. Определение Д-Димера как одного из маркеров тромбофилии позволяло своевременно выявить тромбофилические состояния и оценивать эффект антикоагулянтной терапии.

6. Применение НМГ, витаминов и антиоксидантов у беременных старше 35 лет с ранних сроков беременности позволило снизить частоту гестоза в 3,6 раза, ФПН -- в 1,8 раза, хроническую внутриутробную гипоксию плода -- в 3,6 раза, ВЗРП -- в 3,3 раза, АГП -- в 4,6 раза.

Практические рекомендации

Женщины старше 35 лет относятся к группе высокого риска по развитию осложнений беременности, родов и неблагоприятных перинатальных исходов независимо от паритета и анамнеза. В связи с этим им показаны:

1) углубленное обследование (желательно на фоне планирования беременности) с целью выявления экстрагенитальных заболеваний и их коррекции и выяснения личного и семейного тромботического анамнеза;

2) раннее допплерометрическое исследование (в 12--16 нед.) кровотока в системе маточных артерий и артерий пуповины с целью выявления гемодинамических нарушений в системе «мать-плацента-плод»; при выявлении нарушений показана комплексная терапия, включающая препараты, улучшающие микроциркуляцию, антиагреганты, антикоагулянты, ангиопротекторы, препараты, активизирующие обмен веществ в тканях, улучшающие трофику;

3) в 22, 32 и 38 нед. беременности -- эхографическое, допплерометрическое и кардиотокографическое исследование для оценки состояния фетоплацентарного комплекса; при выявлении признаков развивающейся ФПН необходимо гемостазиологическое исследование и лечение с обязательным включением НМГ;

4) обязательное (в том числе на фоне планирования беременности) гемостазиологическое исследование с определением концентрации маркеров тромбофилии, агрегационной функции тромбоцитов и циркуляции АФА;

5) во всех случаях -- по возможности, а при наличии отягощенного акушерского и/или личного/семейного тромботического анамнеза -- в обязательном порядке -- исследование на генетические и приобретенные формы тромбофилии;

6) в случае повышенной концентрации маркеров тромбофилии, не дожидаясь результатов генетического исследования, -- антикоагулянтная терапия в виде НМГ - фраксипарина; эффективность и адекватность терапии оценивается через 1 нед. по концентрации маркеров тромбофилии и агрегационной функции тромбоцитов при гемостазиологическом исследовании и допплерометрии;

7) при выявлении генетических и/или приобретенных дефектов гемостаза --терапия с учетом патогенеза выявленной тромбофилии и ее форм: при выявлении генетического дефицита фолатзависимого фермента MTHFR -- фолиевая кислота по 2 таблетки 2 раза в сутки; витамины В₆, В₁₂, антиоксиданты в виде полиненасыщенных жирных кислот омега-3 по 1 капсуле 2 раза в сутки, антикоагулянтная терапия в виде НМГ - фраксипарина в дозе, зависящей от концентрации маркеров тромбофилии и агрегационной функции тромбоцитов при динамическом исследовании гемостаза; при выявлении других генетических дефектов, циркуляции АФА, а также сочетанных формах тромбофилии антикоагулянтная и оксидантная терапия: фраксипарин в лечебных дозах (в зависимости от показателей гемостаза и массы тела); омега-3 по 1 капсуле 2 раза в сутки.

8) вышеуказанная терапия показана как на фоне планирования беременности, (профилактика эндотелиопатий, нарушений в процессах инвазии трофобласта), так и в течение всей беременности, а также в послеродовом/операционном периоде.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Идрисова М.Я. Возраст старше 35 лет и тромбофилия состояние высокого риска у беременных. // Материалы первого регионального форума «Мать и дитя», Казань, 2007, с.57-58.

2. Идрисова М.Я. Взаимосвязь между тромбофилиями и акушерскими осложнениями у женщин старше 35 лет. // Материалы 8-го всероссийского научного форума «Мать и дитя», 2006, с.97-98.

3. Идрисова М.Я. Клиническое значение диагностики и коррекции нарушений в системе гемостаза у беременных старше 35 лет. // Врач. - 2007.- №4. - с.69-70.

Размещено на Allbest.ru

...