Лечение больных поверхностным раком мочевого пузыря с использованием внутрипузырной электрохимиотерапии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лечение больных поверхностным раком мочевого пузыря с использованием внутрипузырной электрохимиотерапии

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

рак мочевой пузырь доксорубицин

Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевого пузыря в Республике Беларусь в 2006 г. составила 11,1 на 100 000 жителей, что заняло 4,8% в структуре онкологической заболеваемости среди мужчин. По уровню заболеваемости среди всех злокачественных новообразований рак мочевого пузыря (РМП) занял шестое место у мужчин и 11 - у женщин [Поляков С.М., 2007]. По ежегодно выявляемому количеству новых случаев РМП находится на 10 месте.

Большинство опухолей мочевого пузыря выявляются в начальных стадиях (степень местного распространения Та, Т1 и Тis) и относятся к т.н. “поверхностному РМП”, не инвазирующему мышечный слой мочевого пузыря [Miller B.A., 1992]. Такие опухоли редко метастазируют, однако после органосохраняющего макроскопически радикального лечения около 70% поверхностных опухолей рецидивируют и 20-30% прогрессируют в мышечно-инвазивный рак [Heney N.M., 1983; Kurth K.H., 1997]. Высокая частота местного рецидивирования приводит к дополнительным экономическим затратам на их лечение [Riley G.F., 1995], временной утрате трудоспособности больных, необходимости проведения инвазивных процедур с риском развития осложнений и психологическому дискомфорту.

Для профилактики рецидивов поверхностного РМП в настоящее время используются внутрипузырная химиотерапия (ВПХТ) и внутрипузырная иммунотерапия [Smith J.A.Jr., 1999; Oosterlinck W., 2002]. Однако при использовании этих методов имеется ряд проблем: ВПХТ недостаточно эффективна [Lamm D.L., 1995], а иммунотерапия бациллой Кальметта-Герена сопровождается большим количеством побочных эффектов вплоть до потенциально смертельных [Lamm D.L., 1992]. В связи с этим поиск новых методов лечения больных поверхностным РМП, которые были бы лишены указанных недостатков, является актуальной задачей [Kurth K.H., 2000]. Одним из перспективных путей повышения эффективности ВПХТ поверхностного РМП является внутрипузырный электрофорез (ВПЭФ) химиопрепаратов [Riedl C.R., 1998; Di Stasi S., 2006]. В настоящей работе разработан новый метод лечения поверхностного рака мочевого пузыря с использованием ВПЭФ доксорубицина и проведена оценка клинической эффективности этого метода.

Связь работы с крупными научными программами (проектами), темами

Работа выполнялась в рамках темы 03.05 «Разработать и внедрить в онкологическую практику методы лечения поверхностного РМП с использованием внутрипузырной химиотерапии и иммунотерапии» подпрограммы «Онкология» Государственной научно-технической программы «Лечебно-диагностические технологии», утвержденной приказом Государственного комитета по науке и технологиям РБ № 53 от 24 апреля 2003, номер госрегистрации 20031274, выполняемой с II квартала 2003 г. на базе ГУ «Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова».

Тема диссертации соответствует приоритетному направлению научных исследований в области онкологии - поиску новых, высокоэффективных и малотоксичных методов лечения злокачественных новообразований.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: повысить эффективность лечения поверхностного рака мочевого пузыря с помощью внутрипузырного электрофореза доксорубицина.

Для достижения поставленной цели должны быть решены следующие задачи:

1. Изучить возможность электрофореза полярных химических соединений в стенку мочевого пузыря in vitro.

2. Разработать новый метод лечения поверхностного рака мочевого пузыря с использованием внутрипузырного электрофореза доксорубицина.

3. В рамках проспективного рандомизированного исследования оценить эффективность внутрипузырного электрофореза у больных поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря по сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапией по критериям объективного эффекта лечения и безрецидивной выживаемости.

4. Оценить побочные реакции лечения.

5. Разработать показания и противопоказания для предложенного метода.

Объектом исследования послужили больные поверхностным РМП, находившиеся на обследовании и лечении в онкоурологическом отделении ГУ «Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» в период с января 2003 г. по июнь 2006 г.

В соответствии с критериями отбора больных в исследование включались пациенты с гистологически верифицированным первичным или рецидивным переходно-клеточным РМП, с папиллярным характером опухоли, без уретерогидронефроза, поражения мочеточника или уретры, отдаленных либо регионарных метастазов, внутрипузырного применения доксорубицина в анамнезе, а также при наличии информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Предметом исследования были непосредственные (объективный эффект лечения, частота и выраженность токсических эффектов) и отдаленные (безрецидивная выживаемость) результаты лечения больных данной категории. В проведенной работе использовался метод проспективного рандомизированного исследования, наиболее отвечающий современным требованиям доказательной медицины [Simon R.M., 1997].

Положения, выносимые на защиту

1. Разработан и исследован в проспективном рандомизированном исследовании новый метод лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря, заключающийся в проведении курса внутрипузырного электрофореза доксорубицина.

2. Внутрипузырный электрофорез доксорубицина более эффективен по сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапией, что выражается в большем количестве объективных ответов на лечение (77,3% против 36,4%; р=0,015) и увеличении трехлетней безрецидивной выживаемости (88,9±7,5% против 61,7±10,8%; р=0,020).

3. В основе увеличения эффективности внутрипузырного электрофореза доксорубицина по сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапией лежит увеличение глубины проникновения препарата в ткани.

4. Внутрипузырный электрофорез доксорубицина удовлетворительно переносится больными, частота побочных эффектов (36,4%) не превышает частоты осложнений внутрипузырной химиотерапии доксорубицином (50,0%, p=0,54).

Личный вклад соискателя

Автор принимал участие в отборе больных для исследования, осуществлял курацию больных, участвовал в оперативном лечении пациентов, проведении сеансов терапии и оценке ее эффекта. Автор осуществлял сбор данных по теме диссертации, их статистическую обработку, оформление результатов исследования и их публикацию в статьях.

Совместно с А.Г. Жуковцом и Е.И. Юневич изучил возможность электрофореза полярных химических соединений в стенку мочевого пузыря в эксперименте in vitro.

Совместно с О.Г. Суконко, С.А. Красным, С.Л. Поляковым и А.Г. Жуковцом разработал новый способ лечения поверхностного РМП (патент на изобретение № 9000 от 23.11.2006 под названием «Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря») [14].

Апробация результатов диссертации

Научная конференция Минского государственного медицинского университета, январь 2003 г., Минск.

VI Белорусско-польский симпозиум «Актуальные вопросы урологии», 10-11 октября 2003 г., Витебск.

360-е заседание Белорусской ассоциации урологов (БАУ), 31 марта 2004 г., Минск.

VI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний», 4-5 октября 2005 г., Москва.

Научно-практическая конференция ГУ НИИ ОМР им. Н.Н.Александрова, 3 марта 2006 г., Минск.

IV съезд онкологов и радиологов стран СНГ, 28 сентября - 1 октября 2006 г., Баку, Азербайджан.

Опубликованность результатов

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ: 6 статей в рецензируемых журналах, 2 статьи в научных рецензируемых сборниках, 5 тезисов докладов международных научных конференций, 1 патент. Всего имеется 6 публикаций по теме диссертации, соответствующих пункту 18 Положения о присуждении ученых степеней и присвоении ученых званий в Республике Беларусь. Общий объем публикаций - 4,8 печатных листов.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 69 страницах машинописного текста и состоит из введения; общей характеристики работы; обзора литературы; главы, посвященной экспериментальному исследованию; материалов и методов клинического исследования; двух глав, посвященных результатам клинической части работы; заключения и списка использованной литературы, содержащего 174 литературных источника, включая 14 публикаций соискателя. Работа содержит 17 таблиц, иллюстрирована 20 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Изучение возможности электрофореза полярных веществ в стенку мочевого пузыря в эксперименте in vitro

Материал и методы. Из макропрепарата, удаленного в ходе радикальной цистэктомии, вырезались фрагменты стенки мочевого пузыря, свободные от опухоли, площадью 2 см². Фрагмент стенки мочевого пузыря фиксировался в электрофоретической ячейке. В емкость ячейки, контактирующей с поверхностью уротелия, помещался 5% раствор метиленового синего, а в емкость, контактирующую с серозной оболочкой, - физиологический раствор. Метиленовый синий был выбран для эксперимента, поскольку молекулярный вес и ионный заряд метиленового синего и доксорубицина сходны, а синий цвет красителя дает возможность визуально определять глубину проникновения препарата в стенку мочевого пузыря [Gurpinar Т., 1996].

Электроды, находящиеся в емкостях, присоединялись к генератору постоянного тока (анод - к ячейке с метиленовым синим, катод - к ячейке с физиологическим раствором). Используемая сила тока - 5 мА, время воздействия - 20 мин. В качестве контроля проводился аналогичный эксперимент без подключения генератора постоянного тока.

После завершения электрофореза из фрагментов мочевого пузыря готовились микропрепараты с использованием методики “замороженных срезов”, которые изучались при световой микроскопии одним и тем же морфологом. В связи с возможностью изменения размеров препарата под воздействием механических факторов или замораживания, оценка глубины проникновения красителя в стенку мочевого пузыря осуществлялась по балльной шкале (0-3 - слизистая оболочка мочевого пузыря; 3-10 - подслизистый слой; 10 и более - мышечный слой мочевого пузыря) в соответствии с методикой Gurpinar T. et al., 1996.

Было выполнено 5 серий экспериментов с 10 участками стенки мочевого пузыря от 5 различных пациентов (по 2 группы в каждой серии). Статистическая значимость различий глубины пенетрации метиленового синего в опыте и контроле определена с помощью теста Манна-Уитни (U).

Результаты и выводы. Средняя глубина пенетрации, выраженная в шкаловых величинах при пассивной диффузии составила 3,8±0,5, при электрофорезе - 6,6±1,1. Различия в глубине проникновения были статистически значимы (р=0,007).

Таким образом, полученные данные указывают на то, что при электрофорезе полярного вещества глубина проникновения в стенку мочевого пузыря больше, чем при пассивной диффузии. Это обуславливает перспективность дальнейших исследований по изучению возможного использования ВПЭФ цитостатиков для лечения РМП.

Объектом клинического исследования являлись три категории больных:

1) пациенты с маркерной опухолью - папиллярной опухолью, не более 1 см в наибольшем измерении, без признаков инвазивного роста, находящейся в удобном для наблюдения месте, оставленной при трансуретральной резекции (ТУР) множественных поверхностных опухолей (1 категория);

2) пациенты с множественными поверхностными переходно-клеточными опухолями мочевого пузыря (2 категория);

3) пациенты с солитарными рецидивными поверхностными переходно-клеточными опухолями мочевого пузыря (3 категория).

Больные этих трех категорий рандомизировались в 2 группы. Для достижения равномерного распределения больных осуществлялась стратифицированная рандомизация в зависимости от категории (рисунок 1).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 1 - Схема клинического исследования

В группе А - больным проводился ВПЭФ с использованием доксорубицина. В ходе процедуры мочевой пузырь катетеризировался, освобождался от мочи и дважды промывался дистиллированной водой. На надлобковую область и область крестца крепились 2 плоских электрода (катоды). В мочевой пузырь по катетеру вводился раствор 50 мг доксорубицина в 150 мл дистиллированной воды. Затем в просвет катетера устанавливался внутрипузырный электрод (анод) таким образом, что его рабочая часть находилась напротив отверстия в катетере. Катоды и анод присоединялись к источнику постоянного электрического тока (аппарат для электротерапии ДТГЭ-70-01). Включался электрический ток и его сила медленно (в течение 1 мин) увеличивалась от 5 до 15 мА. Процедура длилась 20 мин, после чего мочевой пузырь опорожнялся, и катетер извлекался. Курс лечения состоял из 4-6 процедур с интервалом 7 дней.

В группе Б (контроль) - проводился курс ВПХТ, состоящий из 4-6 еженедельных инстилляций 50 мг доксорубицина, растворенного в 50 мл физиологического раствора. В течение 2 часов больные меняли положение тела через равные промежутки времени, после чего опорожняли мочевой пузырь.

У первых шести больных (по 3 из каждой группы) было проведено по 4 процедуры, в дальнейшем с учетом того, что больные переносили лечение удовлетворительного, было решено увеличить число процедур до 6.

Для оценки эффекта через 2-3 недели после окончания внутрипузырной терапии выполнялась цистоскопия, резекция всех видимых остаточных опухолей, биопсия измененной слизистой мочевого пузыря (рисунок 1). Объективный эффект оценивался как полная, частичная регрессия, стабилизация либо прогрессирование по шкале Всемирной Организации Здравоохранения.

С января 2003 г. по июнь 2006 г. в клиническую часть исследования включено 44 больных поверхностным переходно-клеточным РМП: 26 первой категории, 6 больных второй и 12 больных третей категории. Всего включено 35 мужчин и 9 женщин в возрасте от 35 до 80 лет (средний возраст составил 62,2±9,1 года). Характеристика пациентов представлена в таблице 1. Как видно из приведенных данных, исследуемые группы были сопоставимы по основным прогностическим факторам.

Оценка результатов лечения производилась путем сравнения количества полных и частичных регрессий, частоты побочных эффектов и безрецидивной выживаемости в двух группах. Сравнение количества полных и частичных регрессий проводилось при помощи ч² теста. Безрецидивная выживаемость вычислялась по методу Каплана-Мейера, статистические различия оценивались с использованием log rank теста. Частота и тяжесть токсических проявлений в двух группах сравнивались при помощи ч² теста. При оценке степени тяжести осложнений использовалась шкала токсических явлений Национального Института Рака США

Таблица 1 - Характеристика больных, включенных в исследование

Результаты клинического исследования

Переносимость лечения. Всего проведено 113 сеансов ВПЭФ и 113 внутрипузырных инстилляции доксорубицина. Все шесть сеансов лечения удалось провести 13 (59,1%) больным из группы А и 12 (54,5%) из группы Б (таблица 2). У 6 (27,3%) больных из группы А и 7 (31,8%) из группы Б курс лечения был прерван из-за развившихся осложнений, преимущественно - химичесого цистита.

Побочные эффекты. В ходе проведения лечения зарегистрировано 19 осложнений, потребовавших прекращения лечения в 12 случаях. Частота и структура осложнений в группах представлена в таблице 3. Всего наблюдалось 8 (36,4%) осложнений у 7 (31,8%) больных в исследуемой группе и 11 (50,0%) осложнений у 7 (31,8%) больных в контрольной группе. При сравнении частоты отдельных осложнений, всех побочных эффектов и количества больных с осложнениями статистически значимых различий не было выявлено. Таким образом, побочные эффекты (в основном химический цистит) были умеренными и оказались сопоставимы в обеих группах.

Таблица 2 - Количество проведенных сеансов лечения в группе ВПЭФ по сравнению с ВПХТ

Таблица 3 - Частота и структура осложнений лечения в группах

Непосредственный эффект лечения оценен у всех 44 больных. В группе А наблюдалось 15 (68,2%) полных и 2 (9,1%) частичные регрессии опухолей, в 5 (22,7%) случаях эффекта не отмечено. В контрольной группе (группа Б) полная регрессия отмечена у 7 (31,8%) больных, у 1 больного (4,5%) наблюдалась частичная регрессия и в 14 (63,6%) случаях - стабилизация (таблица 4). Случаев прогрессирования, определяемых как появление новой опухоли либо мышечной инвазии, не было. При сравнении частоты полных регрессий и частоты объективного эффекта (полные и частичные регрессии) в двух группах выявлены статистически значимые различия в пользу разработанного метода лечения: рч²=0,035 (полные регрессии) и рч²=0,015 (объективный эффект).

Таблица 4 - Непосредственный эффект терапии в исследуемых группах и оценка достоверности различий

Безрецидивная выживаемость. После оценки эффекта проведенного лечения больные наблюдались от 9 до 55 мес. Средний срок наблюдения для всей когорты больных составил 32,4±14,4 мес. Медиана, нижний и верхний квартили составили соответственно 36,3; 22,4; 46,8 мес. В течение этого периода развилось 10 рецидивов: в исследуемой группе выявлено 2 (9,1%) местных рецидива и в контрольной - 8 (36,4%) рецидивов заболевания.

Трехлетняя безрецидивная выживаемость в группе А и Б составили соответственно 88,9±7,5% и 61,7±10,8% (таблица 5, рисунок 2). При сравнении безрецидивной выживаемости в группах при помощи log rank теста различия оказались статистически значимы (p=0,020).

Таблица 5 - Отдаленные результаты лечения в зависимости от группы и для всей когорты больных

Рисунок 2 - Безрецидивная выживаемость в группах

Зависимость эффективности лечения от различных факторов. При анализе влияния различных факторов на эффективность лечения установлено, что различия в объективном эффекте были статистически значимы в зависимости от наибольшего размера опухоли. Так, при опухолях с наибольшим размером 0,5 см и менее полные или частичные регрессии наблюдались в 100% случаев, а при опухолях с наибольшим размером более 0,5 см - только в 45,8% случаев (p=0,011). Безрецидивная выживаемость зависела от количества опухолей перед циторедуктивной ТУР: при одиночных опухолях трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 100,0%, при обнаружении от 2 до 4 опухолей - 70,6±11,1%, при 5 и более опухолях - 60,0±14,8%. Различия в безрецидивной выживаемости были статистически значимы (p=0,014).

При анализе зависимости частоты объективного эффекта от двух показателей - вида внутрипузырной терапии и наибольшего размера опухоли - обращает на себя внимание тот факт, что если при опухолях менее 0,5 см в наибольшем измерении эффективность внутрипузырной терапии высока вне зависимости от ее вида, то при опухолях большего размера имеются существенные различия между двумя группами (таблица 6). Так, при опухолях > 0,5 см при ВПЭФ полные и частичные регрессии наблюдались у 11 из 16 больных (78,7%),

Таблица 6 - Частота объективного эффекта в исследуемых группах в зависимости от размера опухоли

тогда как в контрольной группе - только у 5 из 19 (26,3%). Различия в частоте объективного эффекта между группами статистически значимы: p (ч²)=0,03.

Эти различия в двух группах можно объяснить тем, что при проведении ВПЭФ доксорубицин проникает глубже в толщу опухоли, чем при пассивной диффузии, что обеспечивает полную и частичную регрессию больших по размеру опухолей, чем при стандартной внутрипузырной терапии.

При анализе зависимости безрецидивной выживаемости от вида внутрипузырной терапии и количества опухолей до циторедуктивной ТУР выявлено, что если при одиночных опухолях результаты внутрипузырной терапии благоприятны вне зависимости от ее вида, то при множественных опухолях отмечаются существенные различия между двумя группами (таблица 7). Так, при множественных опухолях трехлетняя безрецидивная выживаемость в группе А составила 84,4±10,4%, тогда как в контрольной - всего лишь 47,6±13,1% (p=0,011).

Таблица 7 - Безрецидивная выживаемость в исследуемых группах в зависимости от количества опухолей до циторедуктивной ТУР

Это может объясняться тем, что увеличение эффективности ВПХТ доксорубицином под воздействием ЭФ позволяет эффективно предотвращать рецидивы при множественных опухолях, в то время, как для предотвращения рецидива единичной опухоли достаточно стандартного лечения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основные научные результаты диссертации

1. В эксперименте in vitro доказано, что электрофорез повышает глубину проникновения полярного вещества в стенку мочевого пузыря по сравнению с пассивной диффузией (с 3,8±0,5 до 6,6±1,1 баллов; р=0,007). Это обеспечивает увеличение эффективности внутрипузырного электрофореза доксорубицина по сравнению с пассивной диффузией препарата при поверхностном раке мочевого пузыря [3, 6].

2. Новый метод лечения поверхностного рака мочевого пузыря, заключающийся в проведении больным курса из 4-6 еженедельных сеансов внутрипузырного электрофореза доксорубицина, более эффективен по сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапией, что выражается в увеличении частоты объективных ответов на лечение (с 36,4% до 77,3%; р=0,015) и трехлетней безрецидивной выживаемости (с 61,7±10,8% до 88,9±7,5%; р=0,020) [4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14].

3. Внутрипузырный электрофорез доксорубицина удовлетворительно переносится больными, частота побочных эффектов составляет 36,4%, что статистически не отличается от частоты побочных эффектов в контрольной группе (50,0%, p=0,54) [4].

4. Эффективность лечения зависит от размера опухоли и количества опухолей перед циторедуктивной ТУР. По сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапией внутрипузырный электрофорез доксорубицина наиболее эффективен в подгруппах больных с более крупными (> 0,5 см) или множественными опухолями, что выражается в статистически значимом увеличении частоты объективного эффекта в первом случае (26,3% против 78,7%; p=0,03) и показателя трехлетней безрецидивной выживаемости во втором (47,6±13,1% против 84,4±10,4%; p=0,011) [7].

Рекомендации по практическому использованию результатов

Методика внутрипузырного электрофореза доксорубицина заключается в проведении 4-6 еженедельных сеансов электрофореза раствора 50 мг доксорубицина в 150 мл дистиллированной воды между внутрипузырным анодом и наружными катодом при силе тока 15 мА в течение 20 мин [14].

Внутрипузырный электрофорез доксорубицина показан при рефрактерном к внутрипузырной иммунотерапии поверхностном раке мочевого пузыря в случае отказа или функциональной непереносимости радикальной цистэктомии, при опухолях более 0,5 см в наибольшем измерении и множественном характере роста.

Противопоказаниями к внутрипузырной электрохимиотерапии с использованием доксорубицина служат малый функциональный объем мочевого пузыря, наличие экстравезикальной опухоли (поражение почечной лоханки, мочеточника или уретры), гиперчувствительность к доксорубицину, а также наличие сердечной патологии в стадии декомпенсации.

Разработанный метод внутрипузырной электрохимиотерапии с использованием доксорубицина может быть использован в онкологических и урологических учреждениях Республики Беларусь.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ СОИСКАТЕЛЯ

1 Внутрипузырная химио- и иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря / С.А. Красный, С.Л. Поляков, О.Г. Суконко, А.И. Ролевич, А.А. Мохорт // Мед. новости. - 2003. - № 2 (92). - С. 12-18.

2 Внутрипузырная электрохимиотерапия в лечении поверхностного рака мочевого пузыря / С.А. Красный, О.Г. Суконко, С.Л. Поляков, А.Г. Жуковец, А.И. Ролевич // Мед. панорама. - 2003. - № 4 (29). - С. 25-27.

3 Изучение возможности лекарственного электрофореза полярных веществ в стенку мочевого пузыря в эксперименте in vitro / О.Г. Суконко, А.И. Ролевич, А.Г. Жуковец, Е.И. Юневич, С.А. Красный, С.Л. Поляков // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии: сб. науч. работ. - Минск: ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова, 2003. - С. 239-244.

4 Внутрипузырный электрофорез доксорубицина при поверхностном раке мочевого пузыря. Результаты проспективного рандомизированного исследования / А.И. Ролевич, О.Г. Суконко, С.А. Красный, А.Г. Жуковец // Онкоурология. - 2005. - № 2. - С. 34-40.

5 Эффективность тамсулозина (ОМНИК^®) в предотвращении побочных эффектов внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря / О.Г. Суконко, С.А. Красный, С.Л. Поляков, А.И. Ролевич // Рецепт. - 2005. - № 3. - С. 15-21.

6 К вопросу о механизме действия внутрипузырного электрофореза адриамицина / А.И. Ролевич, А.Г. Жуковец, О.Г. Суконко, С.А. Красный, Е.Н. Александрова // Мед. панорама. - 2006. - № 2. - С. 79-81.

7 Ролевич, А.И. Влияние различных факторов на непосредствнные и отдаленные результаты внутрипузырной (электро-) химиотерапии / А.И. Ролевич, О.Г. Суконко, С.А. Красный // Мед. панорама. - 2007. - № 2 (70). - С. 53-59.

8 Внутрипузырная электрохимиотерапия при поверхностном раке мочевого пузыря / А.И. Ролевич, О.Г. Суконко, С.А. Красный, В.Ю. Василевич, А.А. Минич, А.А. Мохорт // IV съезд онкологов и радиологов СНГ: избранные лекции и доклады, Баку, 28 сент. - 1 окт. 2006 г. / НЦО Минздрава Азербайджанской Республики; под ред. Д.А. Алиева. - Баку, 2006. - С. 258-260.

Размещено на Allbest.ru