Повышение эффективности лечения андрогензависимых дерматопатий у гинекологических больных

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

УДК:615.5 - 085

14.01.01 - Акушерство и гинекология (медицинские науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Повышение эффективности лечения андрогензависимых дерматопатий у гинекологических больных

Кузнецова Елена Михайловна

Москва - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения России (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Манухин Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

Хашукоева Асият Зульчифовна - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета)

Кузнецова Ирина Всеволодовна - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии)

Ведущее учреждение:

Государственное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита состоится «____» ___________ 2012 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473 Москва ул. Делегатская д. 20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова» Минздрава России (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ю.Н. Пономарева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

гиперандрогения андрогензависимый дерматопатия оксидантный

Актуальность проблемы. По данным многочисленных исследований число пациенток с различными гиперандрогенными синдромами продолжает увеличиваться (Carmina E., et al., 2006; Доброхотова Ю.Э., 2009). Многие исследователи объясняют это социально-экономическими факторами, которые играют важную роль в нарушении нейроэндокринного контроля функции эндокринных желез и экспрессии генетически обусловленных заболеваний (Сметник В.П., 2003; Монахов С.А., 2005). Клинические проявления гиперандрогении (ГА) - нарушение менструальной и генеративной функции, дерматопатии (акне, гирсутизм и алопеция), часто вызвают различные психо-эмоциональные растройства у женщин (Yazici К., 2004; Монахов С.А., 2005).

В большинстве случаев симптомы ГА сопутствуют синдрому поликистозных яичников (СПКЯ), неклассической форме врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН) или обусловлены нарушением периферического метаболизма - идиопатические формы ГА. Висцеральное ожирение и, как следствие, гиперинсулинемия способствует гиперандрогении путем усиления лютеинизирующий гормон (ЛГ) - зависимого синтеза андрогенов в яичниках и адренокортикотропный гормон (АКТГ) - зависимого в надпочечниках (Moret M, Stettler R, et.al., 2009) и снижения синтеза полового стероидсвязывающего глобулина (ПССГ) в печени. В результате повышается содержание свободных биологически активных андрогенов (Landay M, 2009).

В последние годы ряд исследований посвящен изучению роли оксидантного стресса (ОС) в патофизиологии андрогензависимых дерматопатий (Abdel Fattah N.S. et.al., 2009). Выявлено снижение активности антиоксидантного фермента каталазы и повышения содержания малонового диальдегида в крови пациенток с акне и алопецией (Abdel Fattah N.S. et. al., 2010). ОС сопровождается повышенной скоростью образования свободных радикалов и снижением активности антиоксидантной системы, что приводит к увеличению уровня токсичных радикальных соединений и возможной гибели клетки. Не определена роль ОС в патофизиологии дерматопатий. Известно, что при ГА снижены уровни эстрадиола (Azziz R. et.al. 2006; Kovacs G. 2007; Homburg R. 2009), что может уменьшать антиоксидантную активность организма, так как эстрогены обладают антиоксидантными свойствами.

Все вышеперечисленное определяет медико-социальную значимость данной проблемы. Несмотря на наличие достаточного количества антиандрогенных препаратов, на сегодняшний день не разработан алгоритм диагностики и эффективного лечения. Наличие сопутствующих метаболических нарушений и недооценка их роли в патофизиологии ГА, уменьшают эффективность терапии. Решению именно этих проблем посвящено данное диссертационное исследование.

Цель настоящего исследования - улучшение результатов лечения и качества жизни у больных с андрогензависимыми дерматопатиями с учетом коррекции показателей оксидантного стресса.

Задачи исследования

Провести комплексное клинико-лабораторное, инструментальное обследование с целью выявления источников гиперандрогении.

Выявить особенности гормонального и метаболического гомеостаза у выделенных групп пациенток.

Изучить показатели оксидантного статуса у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями.

Разработать дифференцированную, патогенетически обоснованную терапию обследованных больных.

Оценить эффективность антиандрогенной терапии в сочетании с антиоксидантами.

Провести оценку качества жизни у больных с андрогензависимыми дерматопатиями до и после проведенной терапии.

Научная новизна

На основании комплексного исследования изучены эндокринно-метаболические особенности у больных с андрогензависимыми дерматопатиями. Разработан алгоритм лечения пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями с включением дроспиренон-содержащего комбинированного орального контрацептива в сочетании с блокаторами андрогеновых рецепторов и метаболической терапией инсулинорезистентности.

Впервые проведено изучение оксидантного статуса у пациенток с дерматопатиями, определена роль оксидантного стресса в развитии дерматопатий и включение антиоксидантов в комплексную терапию. Результатом разработанного комплексного лечения стало улучшение качества жизни пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями.

Практическая значимость исследования

В результате проведенного исследования предложен научно-обоснованный подход к диагностике и лечению больных с различными формами андрогензависимых дерматопатий. Практикующим врачам рекомендован алгоритм обследования пациенток с клиническими и/или биохимическими проявлениями гиперандрогении. На основании результатов исследования разработан алгоритм лечения больных с андрогензависимыми дерматопатиями. Коррекция выявленных нарушений оксидантного статуса повышает эффективность лечения андрогензависимых дерматопатий. Выявление источников гиперпродукции андрогенов и комплексная коррекция с учетом метаболических нарушений (инсулинорезистентность, оксидантный стресс) повышает эффективность лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

Клинико-морфологические и эндокринно-метаболические особенности у пациенток с гиперандрогенией; диагностические критерии гиперандрогенных синдромов (НК-ВДКН, СПКЯ, идиопатическая ГА)

Разработанный алгоритм обследования пациенток с ГА с целью выявления источника гиперпродукции андрогенов и патогенетического обоснования комплексного лечения дерматопатий

Роль оксидантного стресса в патофизиологии дерматопатий

Обоснование алгоритма комплексной антиандрогенной терапии в сочетании с антиоксидантами

Эффективность комплексной терапии, с целью повышения качества жизни пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями

Личный вклад автора

Автором проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию пациенток, включая биохимические и генетические исследования, их систематизации по группам. Автор провёл статистическую обработку полученных данных и анализ результатов исследований.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации обсуждались на совместной научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного и стоматологического факультета МГМСУ имени А.И. Евдокимова 03.07.2012.

Материалы диссертации были представлены и доложены на Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» Москва 2011, 2012; 5-ом Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва 2011; Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» Москва 2011; 33 и 34-ой конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва 2011,2012.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №68 г. Москвы, включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 8 публикациях, 4 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 161 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 22 рисунка. Библиография включает 141 литературный источник, в том числе 49 отечественных и 92 зарубежных авторов.

Основное содержание работы

Материалы и методы исследования. Исследование проведено на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ: кабинет для консультативных приемов больных при ГКБ №68. Биохимические исследования проводили в лаборатории Инвитро; исследования по оценке оксидантного статуса проводили в лаборатории клинической и экспериментальной нейрохимии ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН, под руководством доктора биологических наук Т.Н. Федоровой. Гормональные исследования при первичном обследовании и в процессе лечения проводили на 4-5 день менструального цикла натощак в 9 часов. Иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе “ACS 180” (Bayer, Германия) определяли содержание гормонов крови (общий тестостерон (Т), эстрадиол, 17-гидроксипрогестерон (17-ОНР), дигидроэпиандростендион-сульфат (ДГЭА-С), кортизол, ЛГ, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин (ПРЛ), тиреотропный гормон (ТТГ), тироксин (Т4) свободный) исходно и через 6 месяцев. Концентрацию ПССГ, глюкозы, инсулина определяли иммунохемилюминесцентным методом на аппарате Immulite 2000 c использование наборов Siemens Medical Solutions Diagnostics (Германия).

C целью подтверждения ВДКН, при выявлении базального уровня 17-ОНР выше 7 нмоль/л (2 нг/мл) при двукратном измерении, проводили генетический анализ крови на выявление наиболее частых мутации гена, кодирующего синтез фермента 21-гидроксилазы (CYP21), методом полимеразной цепной реакции.

Для диагностики инсулинорезистентности рассчитывали индекс HOMA (homeostatic model assessment): инсулин сыворотки натощак (мкМЕ/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5 (Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS. et al., 1985). При значениях индекса более 2,5 устанавливается диагноз ИР.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили исходно и через 6 месяцев проведенной терапии на 3-5 день цикла при помощи аппарата «Siemens SONOLITE G50» с использованием трансвагинального датчика с частотой 7,5, и 9 Мгц. УЗИ у пациенток с регулярным циклом проводили на 22-24 день цикла для выявления желтого тела (признака произошедшей овуляции).

Оксидантный статус оценивали методом Fe-индуцированной хемилюминисценции (ХЛ) липопротеинов сыворотки крови. Измерение ХЛ каждого исследуемого образца проводили на Люминометре-1251”, LKB, Швеция.

Качество жизни пациенток оценивали с помощью двух опросников исходно, через 6 месяцев после начала терапии: шкала оценки дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) и шкала оценки уровня тревоги и депрессии

Обследовано 140 пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении - акне, гирсутизм, алопеция. Все пациентки были разделены на две группы в зависимости от наличия сопутствующего висцерального ожирения, поскольку жировая ткань играет не только важную роль в биосинтезе половых стероидов, но и инсулинорезистентности (ИР) и, как следствие, гиперинсулинемии:

1 группа - 30 пациенток с избыточной массой тела и ожирением, средний индекс массы тела (ИМТ) 31,4±2,2, средний возраст 23,5±2,6 лет;

2 группа - 110 пациенток с нормальной массой тела, средний ИМТ 21,21,6, средний возраст 22,5±2,2 лет.

Группы контроля - 30 практически здоровых женщин (средний возраст 22±1,1) с нормальной массой тела при ИМТ < 25 (n=15) и с избыточной массой или ожирением при ИМТ > 25 (n=15).

На первом этапе проводили общеклиническое обследование, а затем лабораторные и инструментальные методы исследования, с целью определения источника гиперпродукции андрогенов.

При объективном исследовании оценивали характер развитие вторичных половых признаков, тип телосложения с вычислением ИМТ (в норме 20-25). Характер распределения жировой ткани определяли по соотношению окружность талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) (по висцеральному типу - более 0,85); признаки инсулинорезистентности - “нигроидный акантоз”, стрии. Степень выраженность гирсутизма оценивали по шкале Ferriman-Gallwey. При этом вычисляли гирсутное число в баллах, которое в норме составляет от 7 до 12 баллов. Степень тяжести акне оценивали с помощью классификации Американской академии дерматологии 2007 года. Степень тяжести алопеции оценивали по классификации Людвига (1977).

Результаты исследования и их обсуждение

Основной мотивацией обращения пациенток были жалобы на избыточный рост волос на теле, угревую сыпь, выпадение волос на голове. У 64,3% пациенток отмечали сопутствующее нарушение менструальной функции, а у 21,4% - висцеральное ожирение с пубертатного периода. 68% пациенток проходили лечение у различных специалистов без эффекта.

Инфекционный индекс у пациенток с избыточной массой тела был достоверно выше, чем у пациенток с нормальной массой тела и контрольной группы (р< 0,05). Известно, что нейроинфекции нарушают нейроэндокринный контроль функции различных гипоталамических центров, в частности ответственных за пищевое поведение, секрецию кортиколиберина (Геворкян М.А. 2001, Alvares-Blasko F. 2006).

Семейный анамнез характеризовался отягощенностью по женской линии родства нарушениями репродуктивной функции, дерматопатиями у всех пациенток по сравнению с группой контроля (р<0,05).

Менструальная и генеративная функция: средний возраст менархе достоверно не отличалось от группы контроля (p>0,05). Нарушения менструального цикла 50% обследованных по типу олигоменореи отмечали с возраста менархе; 14,3% пациенток - по типу неустойчивого менструального цикла (длительностью 26-34 дня) отмечали после влияния различных факторов. У 35,7% пациенток нарушений менструального цикла выявлено не было. ИМТ в среднем составил 21,21,6 и 31,4±2,2 для пациенток с нормальной массой тела и ожирением, соответственно. При ИМТ более 25 распределение жировой ткани было по висцеральному типу (ОТ/ОБ более 0,85).

Характер нарушения менструальной функции и время его появления по данным ряда авторов может стать диагностическим критерием генеза ГА. Так нарушения менструальной функции с возраста менархе - клинический критерий СПКЯ (И.Б.Манухин и соавт. 2006, Azziz R., et.al. 2006). Если же возраст появления менструации позже чем в популяции, и вышеописанные жалобы присоединяются на фоне сильного физического и\или эмоционального стресса, в т.ч. беременность, то данный факт свидетельствует в пользу НК-ВДКН (Fanta M. et.al. 2007, Escobar-Morreale H.F. et. al. 2008). Отсутствие нарушений менструальной функции, при наличии клинических проявлений ГА, могут свидетельствовать об идиопатической форме дерматопатий (Atmaca H. 2006).

У пациенток с ожирением достоверно чаще выявляли тяжелые формы дерматопатий (р< 0,05), что согласуется с данными других авторов (Канаузова И.М. 2009, Landay M. et.al 2009).

Акне I степени и скудный гирсутизм, чаще сопутствовали выраженному гирсутизму и алопеции соответственно и выявлялись при тщательном опросе и осмотре. Степень выраженности дерматопатий представлена в таблице №1.



Таблица 1 - Степень тяжести дерматологических проявлений

Акне	Гирсутизм	Алопеция
Iстепень	II степень	III степень	IV степень	Скудный	Умеренный	Выраженный	Iстепень	II степень	III степень
-	n=32	n=28	n=24	-	n=10	n=22	n=6	n=10	n=8

Эхографические признаки ПКЯ наблюдались у 70 (50%) пациенток. У остальных 70 (50%) пациенток выявлен нормальный объем (в среднем 6,3 ±2,5 смі) и структура яичников (наличие желтого тела 19±1,4 см на 22-24 день цикла) сопостовимые с группой контроля (6,5±0,9, 18±0,8).

Увеличение уровня тестостерона при анализе показателей гормонального статуса больше указывает на их яичниковый источник только при нормальных концентрациях 17-ОНР, поскольку участие яичников и надпочечников в его синтезе примерно одинаковое - по 30% (R.Azziz, et al., 2004). Повышение концентрации 17-ОНР - как предшественника тестостерона, характерны и для СПКЯ. Поэтому для дифференцировки источника гиперандрогении решено оценивать сочетанные изменения уровня гормонов крови. Уровень ЛГ был повышен у 50% пациенток (n=70), составляя 12,1±2,5 МЕ/л, что сочеталось с изменениями соотношения ЛГ/ФСГ>2, свидетельствующее в пользу СПКЯ. У остальных пациенток уровень ЛГ был в пределах 7,4±0,3 МЕ/л (n=70), сравнимый с контрольной группой 6,7±0,4 МЕ/л (p<0,01). Анализ гормональных нарушений у обследованных пациенток, позволил выявить у 21,4% (n=30) пациенток (смешанную форму ГА), что соответствует СПКЯ с сопутствующим ожирением, так как уровень 17-ОНР был ниже скрининговых значений для НК-ВДКН; у 28,6% (n=40) диагностирована яичниковая ГА, что патогмонично для СПКЯ с нормальной массой тела; у 14,3% (n=20) - надпочечниковая ГА - НК-ВДКН (уровень 17-ОНР выше скрининговых значений (более 2 нг/мл), а у 35,7% - идиопатическая (рецепторная, конституциональная) форма ГА, для которой характерно только повышение дигидротестостерона (ДГТ).

Всем пациенткам с уровнем 17-ОНР выше 2 нг/мл при двукратном измерении проводили генетический анализ на наличие наиболее частых мутаций гена CYP21 для подтверждения НК-ВДКН. У всех обследованных пациенток были выявлены гетерозиготные мутации, наиболее распространенной из которых была мутация V281L/V281 (85% (n=17)) .

У всех пациенток концентрации эстрадиола на 4-5 день самостоятельного или индуцированного цикла оказалась снижена по сравнению с группой контроля: составляя у 44,4% - 90±10,8 пмоль/л - пациентки с СПКЯ и нормальной массой тела, у 33,3% пациенток с СПКЯ и ожирением - 100±18,6 пмоль/л, у 22,2% пациенток с НК-ВДКН - 110,6±14,7 пмоль/л, у 35,7% идиопатическая форма ГА - 128,8±10,2 пмоль/л. В группе контроля уровень эстрадиола составил 160±13,6 пмоль/л (p<0,05). Снижение концентрации эстрадиола у пациенток с СПКЯ логично объясним. Атретичные фолликулы синтезируют небольшое количество эстрадиола (Kovacs G et. Al., 2007). Снижение содержания в крови эстрадиола у пациенток с НК-ВДКН также согласуется с результатами исследования Azziz R. et al, 2006.

Рисунок 1. Изменения гормонального гомеостаза

Обращает на себя внимание снижение концентрации эстрадиола у пациенток с идиопатической формой ГА по сравнению с группой контроля. Данный факт не нашел подтверждения у других исследователей и остается поводом для дальнейшего изучения идиопатической формы ГА. Ряд исследователей отмечает, что у пациенток с идиопатической формой дерматопатий могут обнаруживаться при повторном исследовании олигоовуляторные циклы (Azziz R, et.al., 1999). Полагаем, что, несмотря на наличие овуляции, имеет место нарушение роста и созревания доминантного фолликула и, соответственно, сниженный синтез эстрадиола.

Таким образом, на основании результатов комплексного обследования критериями диагностики СПКЯ явились: олигоменорея, хроническая ановуляция с возраста менархе; возникновение дерматопатий с менархе; УЗ признаки ПКЯ; ожирение у 42,8% с возраста менархе; повышенные концентрации Т > 2,5 нмоль/л. Критериями диагностики НК-ВДКН явились: поздний возраст менархе 15,6±1,3 года; нарушения овуляторного менструального цикла с длительностью 28-36 дней и начало клинических проявлений дерматопатий вследствии влияния различных стрессорных факторов; повышение уровня 17-ОНР выше скрининговых значений (2 нг/мл или 7 нмоль/л); выявления мутаций при генетическом анализе CYP 21. Выбор критериев диагностики НК-ВДКН основан и согласуется исследованиями других авторов (Чагай Н.Б. и соавт.,2009, Azziz R, et.al, 2006). Критериями диагностики идиопатических форм ГА явились регулярный менструальный цикл; изолированное повышенные концентрации ДГТ; появление клинических симптомов после стрессов, наличие наследственной отягощенности.

На основании выбранных критериев разработан алгоритм обследования пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями.



Рисунок 2. Алгоритм диагностики источника гиперандрогении у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями

При оценке метаболических нарушений - гиперинсулинемия наблюдалась у 93,3% и у 25% пациенток с СПКЯ с ожирением и нормальной массой тела, соответственно. У пациенток с идиопатической формой ГА и с НК-ВДКН - ИР выявлено не было. Данный факт подтверждает, что основной источник андрогенов при НК-ВДКН - надпочечники, а при идиопатических формах - нарушение периферического метаболизма андрогенов. У ИР пациенток независимо от массы тела достоверно чаще наблюдали выраженные формы дерматопатий (р<0,01).

Таким образом, на основании комплексного обследования выделены три группы пациенток с синдромом гиперандрогении:

I группа - 70 пациенток с СПКЯ, средний возраст 24,3±1,1 лет, в которую вошли - 40 пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела (IА) и 30 пациенток с СПКЯ и сопутствующим ожирением (IБ)

II группа - 20 с НК- ВДКН, средний возраст 28,6±1,2 лет.

III группа - 50 пациенток с идиопатической формой ГА, средний возраст 23±0,9 лет.

Состояние оксидантного статуса у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями

Оценка состояния оксидантного статуса проводилась по основным параметрам Fe2+-индуцированной хемилюминесценции липопротеинов сыворотки крови. У всех пациенток до лечения отмечалось повышение (р=0,015) скорости (V, отн.ед.) окисления липопротеинов (2,68±0,7) относительно контрольной группы (1,8±0,43). Этот процесс сопровождался значительным (р=0,001) уменьшением длительности латентного периода ХЛ (ф, с) (46,2±12,8), что свидетельствует о снижении эндогенной антиоксидантной системы защиты организма. Уровень липидных гидроперекисей (h, mB) у пациенток был сопоставим (90,6±14,2 mB), с контрольной группой - (81,2±11,1 mB). Не получено достоверных различий между сравниваемыми группами по максимальной интенсивности переокисления липопротеинов (Н, mB) (у пациентов составила 1053±161 mB, а у здоровых женщин - 977 ±102 mB), что свидетельствует об умеренной выраженности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) по сравнению с органической патологией (Багыева Г.Х. , 2009).

Учитывая различный источник ГА у пациенток была проведена оценка показателей оксидантного статуса в зависимости от синдрома. Достоверных отличий при этом получено не было. Можно сделать заключение, что для возникновения ОС важен не источник гиперпродукции андрогенов, а сам факт наличия ГА. При проведении корреляционного анализа показателей оксидантного статуса и гормональных изменений выявлена положительная корреляция между длительностью латентного периода ф и уровнем эстрадиола, который был снижен во всех группах. Коэффициент корреляции в группе СПКЯ, НК-ВДКН и идиопатической форме ГА составил: r1=0,88, r2=0,92, r3=0,95, соответственно, при p<0,05. Это свидетельствует о том, что при уменьшении уровня эстрадиола в сыворотке крови снижается уровень эндогенной антиоксидантной защиты. Результаты корреляционного анализа также показали, что повышение концентрации 17-ОНР, Т и ДГТ сопровождается повышением активности процессов ПОЛ, при сниженном уровне антиоксидантной защиты. Эти процессы усугубляются при наличии сопутствующего висцерального ожирения. Полученные данные свидетельствуют о необходимости включения в комплексную терапию андрогензависимых дерматопатий препаратов с антиоксидантным действием.

Результаты комплексного лечения

Учитывая источники гиперпродукции андрогенов и сопутствующие метаболические нарушения при различных синдромах ГА, результаты лечения пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями представлены с учетом источника гиперпродукции андрогенов, сопутствующими метаболическими нарушениями и степенью тяжести.

Оценивая результаты лечения дерматологических проявлений гиперандрогении, руководствовались следующими критериями:

Клиническое излечение - полный регресс воспалительных элементов, и отсутствие свежих высыпаний акне; полный регресс гирсутизма (уменьшение гирсутного числа до 10-12, и отсутствие роста волос; полный восстановление роста и объема волос и отсутствие выпадения волос;

Значительное улучшение - регресс более 75% высыпаний в сочетании с улучшением текстуры кожи; уменьшение гирсутного числа более 75%; восстановление более 50% объема волос и отсутствие выпадения волос;

Улучшение - регресс более 50% высыпаний; уменьшение гирсутного числа на 50%; отсутствие выпадения волос;

Отсутствие положительной динамики в ответ на лечение не наблюдалось ни у одной пациентки.

Всем пациенткам с клиническими и/или биохимическим признаками ГА назначали дроспиренон-содержащий комбинированный оральный контрацептив (ДРП-КОК), содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона с режимом приема 24+4, и блокатор рецепторов андрогенов Флутамид 250 (125) мг/сут.

Таблица 2 - Алгоритм лечения пациенток с дерматопатиями

Длительность терапии	6 месяцев	До 12 месяцев	До 18 месяцев	Поддерживающая терапия
Дерматопатии средней степени тяжести	Клиническое излечение	ДРП-КОК Флутамид 250 мг	ДРП-КОК Флутамид 125 мг	ДРП-КОК
	Улучшение	ДРП-КОК Флутамид 250 мг	ДРП-КОК Флутамид 250 мг	ДРП-КОК Флутамид 125 мг	ДРП-КОК
Дерматопатии тяжелой степени	Клиническое излечение	ДРП-КОК Флутамид 250 мг	ДРП-КОК Флутамид 125 мг	ДРП-КОК
	Улучшение	ДРП-КОК Флутамид 250 мг	ДРП-КОК Флутамид 250 мг	ДРП-КОК Флутамид 125 мг

ИР пациенткам с СПКЯ назначали Метформин в дозе 1500 мг/сут, а при сопутствующем ожирении редукционную диету. Пациенткам с НК-ВДКН и тяжелыми формами дерматопатий добавляли к основному лечению дексаметазон 0,5 мг (0,25 мг)/сутки до клинического излечения (до 12 мес). Пациенткам с идиопатической ГА при тяжелых формах дерматопатий блокаторы андрогенных рецепторов назначали до 12-18 мес для клинического излечения.

На фоне комплексной терапии через 6 месяцев проведено исследование гормонов крови и УЗИ: у пациенток с СПКЯ отмечено достоверное снижение уровня ЛГ, общего Т, уменьшение объема яичников. У ИР пациенток индекс HOMA достоверно снизился через 6 месяцев терапии как в подгруппе СПКЯ с нормальной массой тела (1,5±0,45, p<0,05), так и с ожирением (2,1±0,8, p<0,01).

У пациенток с НК-ВДКН достоверно уменьшился уровень 17-ОНР, общего Т, ДГЭА-С. У пациенток с идиопатической формой ГА выявлено незначительное уменьшение уровня ДГТ на фоне 6 месяцев лечения, при достоверном уменьшении уровня общего тестостерона, что является следствием снижения стероидогенеза на фоне приема КОК (P<0,05) и показано многочисленными исследованиями (van Vloten W.A. et.al. 2002, Harper J.C. 2006). Отсутствие достоверного снижения уровня ДГТ объясняет первостепенную роль фермента 5б-редуктазы в периферическом метаболизме и патофизиологии идиопатических форм ГА.

У всех обследованных пациенток концентрация ПССГ была достоверно выше исходных значений, что, несомненно, обусловлено антиандрогеннными эффектами КОК.

Таким образом, в результате комплексной патогенетически обоснованной терапии пациенток с СПКЯ и дерматопатиями через 12 месяцев клиническое излечение наблюдалось у 87,1% пациенток; значительное улучшение - у 11,4% пациенток, улучшение - у 1,5%. У пациенток с НК-ВДКН через 12 месяцев клиническое излечение наблюдалось у 80% пациенток; значительное улучшение - у 20% пациенток. Клиническое излечение через 12 месяцев терапии наблюдалось у 84% пациенток с идиопатической формой ГА; значительное улучшение - у 16% пациенток.

Результаты антиоксидантного лечения обследованных пациенток

Для оценки эффективности препаратов с антиоксидантными свойствами на фоне комплексной антиандрогенной терапии, пациентки были произвольно разделены на 3 группы: I - группа (50 пациенток) получала в качестве антиоксидантного препарата гепатопротектор Адеметионин (800 мг/сутки в течение 30 дней); II - группа (50 пациенток) получала в качестве антиоксидантного препарата Карнозин (750 мг/сутки в течение 30 дней); III - группа (40 пациенток) группы сравнения, не принимавшие антиоксиданты.

Оценка оксидантного статуса пациенток проводилась до начала лечения и после проведения антиоксидантной терапии в I и II группах и в III группе через 6 месяцев в комплексе основного антиандрогенного лечения.

Как видно из представленных в таблице №3 данных, после проведенного лечения отмечается снижение скорости окисления липопротеинов (V) до уровня контрольных значений у пациенток I и II группы. Этот процесс сопровождается увеличением длительности латентного периода ХЛ (ф), по сравнению с показателями до лечения в I и II группах, что свидетельствует о повышении активности эндогенной антиоксидантной защиты. Причем уровень эндогенной антиоксидантной защиты в группе Карнозина достоверно выше после лечения, чем в группе контроля (P<0,05).



Таблица 3 - Параметры оксидантного статуса у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями

Группа	h, mB	ф, с	H, mB	V, отн.ед.
Контроль	81,2+11,1	77,3+9,0	977,2+101,7	1,8+0,43
Адеметионин
до лечения	90,6+14,2	46,2+12,8*	1053+161	2,68+0,7*
после Адеметионина	75,8+10,4**	62,7+15,4** “	1032+174	1,94+0,5**
Карнозин
До лечения	99±6	42±10*	1023±200	2,2±0,3
После Карнозина	63±10	90±24** “	830±230	1,6±0,4** “
Группа сравнения
До лечения	66±7	65±11*	1015±200	1,8±0,3
После основного лечения	67±9	51±20”	1076±340	2,1±0,6

P1 - * - достоверность отличий от группы контроля

P2 -** - достоверность отличий в группах до и после назначения терапии

P3 - “ - достоверность отличий основной группы после лечения от контрольной

Факт отсутствия достоверных изменений уровня липидных гидроперекисей (h) и максимальной интенсивности переокисления липопротеинов (H, mB) до и после терапии в I и во II группе пациенток получавших Адеметионин и Карнозин можно объяснить умеренностью выраженности процессов ПОЛ, по сравнению с органической патологией (Багыева Г.Х. 2009).

После проведенного курса основной антиандрогенной терапии в группе сравнения показатель активности эндогенной антиоксидантной защиты (ф) продолжал оставаться достоверно низким по сравнению с группой контроля и значимо не изменялся после лечения. Таким образом, базисная терапия не оказывает существенного влияния на активность процессов ПОЛ и уровень эндогенной антиоксидантной защиты. Выявлена тенденция к ухудшению параметров ПОЛ по основным показателям, что определяет необходимость включения антиоксидантов в комплексную антиандрогенную терапию.

Для определения кратности проведения антиоксидантной терапии было проведено повторное исследование ПОЛ в I и II группе через 6 месяцев. Полученные данные свидетельствуют об укорочении длительности латентного периода ф через 6 месяцев после приема антиоксидантов как в группе Адеметионина (47±10), так и в группе Карнозина (55±14) по сравнению с контрольной группой (77,3±9,0). Этот процесс сопровождается повышением скорости процессов окисления в группе Адеметионина (2,6±0,6) и Карнозина (2,3±0,4), соответствующие исходному уровню ПОЛ. Таким образом, происходит снижение уровня эндогенной антиоксидантной защиты, что требует повторного курса антиоксидантной терапии. Кратность терапии должна составлять не реже 2 раз в год.

Среди пациенток I группы, получавших Адеметионин клинический регресс симптомов дерматопатий наблюдался в 80% (n=45) за 12 месяцев комплексой терапии, во II группе - 90% (n=48), а среди пациенток группы сравнения - 65% (n=26). Таким образом, эффективность комплексного лечения в I и во II группах достоверно не отличалась (p<0,05). Однако добавление в терапию антиоксидантных препаратов позволяет повысить эффективность терапии на 28% по сравнению с группой сравнения. Суммарная эффективность лечения составила 85% (n=119).

Оценка качества жизни пациенток на фоне комплексного лечения

Кожные проявления синдрома ГА у женщин является постоянным стрессовым фактором, приводящим к психо-эмоциональным реакциям, ограничениям во всех сферах жизнедеятельности, и как следствие существенно снижает качество жизни (КЖ) женщин (Кунгуров Н.В., 2004, Yazici К., 2004).

На фоне комплексной патогенетической терапии была выявлена положительная динамика по показателям шкалы дерматологического индекса качества жизни и шкалы оценки уровня тревоги и депрессии (рисунок №3).

На данном рисунке видно, что, по сравнению с исходными данными уровень ДИКЖ после проведенного комплексного лечения статистически значимо улучшился, что проявилось в уменьшении количества пациенток, у которых кожные проявления ГА оказывали максимальное и умеренное воздействие на КЖ, и соответственно увеличилось количество пациенток, для которых кожные симптомы ГА стали незначительной проблемой.

Рисунок 3. Динамика изменения ДИКЖ на фоне лечения

Также после проведенного лечения оценивалась динамика изменения симптомов депрессии и тревоги. Как видно из рисунка №4 количество пациенток, страдающих клинически и субклинически выраженными симптомами депрессии/тревоги, через 12 месяцев проведенной комплексной терапии уменьшилось.

Рисунок 4. Динамика изменения симптомов депрессии/тревоги на фоне лечения

Таким образом, в результате проведенного комплексного лечения андрогензависимых дерматопатий отмечался регресс психо-эмоциональных расстройств, что выражалось в статистически значимом улучшении показателей качества жизни и снижении уровня тревожно-депрессивных расстройств. Полученные результаты позволяют сделать заключение о достаточно высокой эффективности результатов проведенного исследования.



ВЫВОДЫ

На основании результатов комплексного обследования выделены 3 группы пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями с учетом источника гиперандрогении: с синдромом поликистозных яичников 50% обследованных (I группа); 14,3% пациенток с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников (II группа); с идиопатической (рецепторной) формой гиперандрогении - 35,7% пациенток (III группа).

Инсулинорезистентность диагносцирована у 54,3% пациенток с синдромом поликистозных яичников, причем достоверно чаще у пациенток с ожирением - 93,3% и у 25% пациенток с нормальной массой тела; у пациенток с НК-ВДКН и идиопатической формой гиперандрогении инсулинорезистентности не выявлено.

У всех пациенток с гиперандрогенией имеются изменения показателей оксидантного статуса, характеризующиеся снижением активности эндогенной антиоксидантной системы, которая положительно коррелирует с уровнем эстрадиола. Эти изменения более выражены при сопутствующих метаболических нарушениях.

Разработана комплексная терапия дерматопатий, направленая на подавление гиперпродукции андрогенов в яичниках и надпочечниках, повышение концентрации ПССГ, блокирование андрогеновых рецепторов, коррекцию инсулинорезистентности (Метформин), повышение эндогенной антиоксидантной защиты (Адеметионин, Карнозин). Длительность комплексной терапии зависит от степени выраженности клинических симптомов.

Сочетание основной терапии андрогензависимых дерматопатий и препаратов с антиоксидантным действием повышает эффективность лечения на 28%. Суммарная эффективность лечения составила 85%.

После проведенного комплексного лечения андрогензависимых дерматопатий отмечается регресс психо-эмоциональных расстройств, что выражается в улучшении показателей качества жизни и снижении уровня тревожно-депрессивных расстройств.

Практические рекомендации

Всем пациенткам с андрогензависимыми дерматопатиями необходимо комплексное обследование, включающее общеклинические, лабораторно-инструментальные методы обследования, для выявления источника гиперпродукции андрогенов и выбора схемы лечения.

Пациенткам с идиопатическими формами дерматопатий необходимо исключать инсулинорезистентность.

Наиболее информативным в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН) для практического применения является двукратное определение базального уровня 17-OHP в раннюю фолликулярную фазу (значение 17-OHP >2,0 нг/мл указывает на наличие НК-ВДКН).

Терапия глюкокортикоидами обоснована только у пациенток с неклассической формой ВДКН, в случае дерматопатий тяжелой степени.

Комплексная терапия андрогензависимых дерматопатий должна быть направлена на:

Подавление продукции андрогенов в яичниках или надпочечниках;

Снижение клиренса ПССГ и, таким образом, снижение концентрации свободного биологически активного тестостерона;

Блокаду периферических рецепторов андрогенов;

У пациенток с висцеральным ожирением обязательным этапом является метаболическая терапия, направленная на редукцию массы тела (редукционная диета, физические нагрузки, медикаментозная коррекция инсулинорезистентности);

Пациенткам с андрогензависимыми дерматопатиями необходимо проводить коррекцию антиоксидантного статуса не реже 1 раз в 6 месяцев; для повышения эффективности лечения возможно сочетанное применение антиоксидантов прямого (Карнозин) и непрямого действия (Адеметионин).

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Е.М. Кузнецова, И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Т.Н. Федорова, Е.И. Манухина. Особенности лечения пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями. //Сборник научных трудов XXIV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - М., - 2011.- С. 203-205.

2. Е.И. Манухина, М.А. Геворкян, И.Б. Манухин, Е.М. Кузнецова, Л.Б. Студеная. Современные принципы патогенетической терапии пациенток с гиперандрогенными синдромами. Обзор литературы. //Проблемы репродукции. - 2011. - № 1. - С. 54-60.

3. И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Е.М. Кузнецова, Е.И. Манухина, Л.Б. Студеная. Результаты лечения гирсутизма у женщин с синдромом поликистозных яичников. // Материалы V международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., - 2011. - С. 144-145.

4. Е.М. Кузнецова, И.Б. Манухин, Т. Н. Федорова, М.А. Геворкян, Е.И. Манухина. Состояние гормонального и оксидантного статуса у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями. //Проблемы репродукции. - 2011. - №5. - С.46-49.

5. И.Б. Манухин, Е.М. Кузнецова, М.А. Геворкян, Е.И. Манухина, М.И. Кузнецов. Оценка качества жизни пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями. //Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., - 2011. - С.337-339.

6. М.А. Геворкян, И.Б. Манухин, А.Л. Тихомиров, Е.М. Кузнецова. Опыт применения дроспиренон-содержащего гормонального контрацептива. //РМЖ «Мать и дитя». - Том 19, - №1. - 2011. - С.22-24.

7. Кузнецова Е.М., Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И. Оценка качества жизни пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями. //Проблемы репродукции. - 2012. - №2. - С.33-37.

8. Манухин И.Б., Федорова Т.Н., Смирнова С.О., Кузнецова Е.М. Гиперандрогения и оксидантный стресс. //Проблемы репродукции. - 2012. - №2. - С.42-45.

Размещено на Allbest.ru

...