Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: клинико-патогенетические особенности дифференциального диагноза

Размещено на http://allbest.ru

ВВЕДЕНИЕ

Согласно современным представлениям, наряду с половыми и гипофизарными гормонами, центральную роль (ДГПЖ) играют факторы роста. Они участвуют непосредственно в процессах нормального морфогенеза предстательной железы (ПЖ), а также в развитии гипер-, дис- и неопластических изменений [Абелев Г.И. и соавт., 2004; Доста Н.И., 2007, Берштейн Л.М., 2007].

Их изучение является одним из современных, активно разрабатываемых направлений в медицине [Hellawell G.O. et al., 2002; Reynolds A. et al., 2006]. В частности, большое внимание в последнее время уделяется изучению факторов роста при ДГПЖ и возможности их использования в клинической урологии для решения вопросов диагностики и прогнозирования течения заболевания [Finne P. et al., 2000; Giovanna А.et al., 2009].

Из всех факторов роста в данном исследовании мы рассматривали инсулиноподобный фактор роста I (ИФР I), трансформирующий фактор роста-в1 (ТФР-в 1) и белок 3 связующий инсулиноподобный фактор роста (БСИФР 3). ИФР I является непосредственным промотором митогенного сигнала для эпителиальных клеток ПЖ, с последующей их гипер- и/или дис-, и/или неопластической трансформацией. ИФР I находится в сыворотке крови в инактивированной форме за счёт соединения с белком БСИФР 3 [Кушлинский Н.Е., 2004; Морозов А.П., 2007]. ТФР-в 1 представляет собой белок, который вырабатывается клетками стромы во всех органах и тканях, в том числе и ПЖ. Основная роль ТФР-в 1 в норме - это подавление процессов пролиферации и контроль дифференцировки эпителиальных и эндотелиальных клеток ПЖ [Фаллер Д.М. и соав., 2006].

Существующие проблемы предсказания естественного и клинического течения ДГПЖ, дифференциальной диагностики заболевания определяют необходимость поиска новых высокоспецифичных методов стратификации пациентов с доброкачественной и злокачественной патологией ПЖ [Сергеева Н.С., 2000]. Не менее важной остается проблема определения до начала консервативного лечения мужчин с высоким потенциалом неблагоприятного клинического течения заболевания [Доста Н.И., 2007].

В настоящий момент не установлены популяционные референсные значения ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1 в сыворотке крови пациентов с патологией ПЖ в разных возрастных группах, не изучены вопросы клинического и естественного течения ДГПЖ во взаимосвязи с указанными цитокинами, не определено их значение в вопросах диагностики.

Поэтому изучение ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1 у пациентов с ДГПЖ, в том числе с простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН), представляет, с нашей точки зрения, большой научный интерес и определяет актуальность исследования.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Связь работы с научными программами, темами. Исследование по изучению клинико-патогенетических особенностей ДГПЖ во взаимосвязи с факторами роста (инсулиноподобный фактор роста I, трансформирующий фактор роста-в 1), белком 3 связующим инсулиноподобный фактор роста в сыворотке крови выполнялось в рамках научно-исследовательской работы «Клинико-патоморфологические особенности морфогенеза соматических заболеваний и злокачественных новообразований разной локализации у населения в условиях экологического неблагополучия» (номер государственной регистрации №20073666 от 20.12.2007 года, головное учреждение УО «Гомельский государственный медицинский университет»). Сроки выполнения 2007-2012 гг.

Цель исследования: установить патогенетические особенности клинического течения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и улучшить дифференциальную диагностику заболевания со злокачественными опухолями простаты.

Задачи исследования:

1. Определить значения уровней содержания в сыворотке крови факторов роста (инсулиноподобный фактор роста I, трансформирующий фактор роста-в 1) и белка 3 связующего инсулиноподобный фактор роста при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

2. Определить взаимосвязь факторов роста (инсулиноподобный фактор роста I, трансформирующий фактор роста-в 1) и белка 3 связующего инсулиноподобный фактор роста с уровнем содержания половых, гипофизарных гормонов в сыворотке крови и клиническими параметрами доброкачественной гиперплазии предстательной железы до начала лечения.

3. Установить особенности клинического течения заболевания у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы во взаимосвязи с факторами роста сыворотки крови (инсулиноподобный фактор роста I, трансформирующий фактор роста-в 1), белком 3 связующим инсулиноподобный фактор роста и простатспецифическим антигеном.

4. Определить значение исследованных клинико-лабораторных показателей для дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Объект исследования: 80 пациентов с ДГПЖ, 30 - с раком ПЖ (РПЖ) и 30 практически здоровых мужчин.

Предмет исследования: показатели уровня содержания в сыворотке крови факторов роста, гормонов, ПСА, а также клинико-морфологические параметры ПЖ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Развитие гипер- и диспластических изменений в ПЖ сопровождается статистически значимым повышением уровня инсулиноподобного фактора роста I в сыворотке крови по сравнению со здоровыми мужчинами. Максимально повышенные значения инсулиноподобного фактора роста I наблюдаются при ДГПЖ в сочетании с ПИН.

2. Взаимосвязь факторов роста с клиническими параметрами и гормональным статусом у пациентов с ДГПЖ отражает наличие не только гормонального, но и цитокинового пути регуляции гиперпластического морфогенеза предстательной железы.

3. У пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН инсулиноподобный фактор роста I крови является независимым прогностическим критерием, оказывающим влияние на время наступления прогрессирования и исход заболевания на протяжении первых двух лет наблюдения (р=0,01), а у больных с ДГПЖ без ПИН таким независимым прогностическим критерием является общий простатспецифический антиген (р=0,002).

4. Комбинированное использование сывороточного значения инсулиноподобного фактора роста I, общего простатспецифического антигена и показателя плотности простатспецифического антигена повышают качество дифференциальной диагностики ДГПЖ за счёт улучшения характеристик теста - диагностической чувствительности (75,0 %); диагностической специфичности (92,7 %); диагностической точности (83,8 %) по сравнению с использованием только общего простатспецифического антигена (диагностическая чувствительность теста 61,0 %; диагностическая специфичность теста 87,0 %; диагностическая точность теста 74,0 %) и показателя плотности простатспецифического антигена (диагностическая чувствительность теста 70,0 %; диагностическая специфичность теста 90,0 %; диагностическая точность 80,0 %).

Личный вклад соискателя: Участие автора в выполнении диссертационной работы состоит в обосновании темы, организации исследования, проведении отбора больных с патологией ПЖ и лиц контрольной группы, выполнении мультифокальной биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ, ведении медицинской документации, самостоятельной статистической обработке и анализе полученных результатов с использованием пакета статистических программ STATISTICA 6.0 (с личным участием автора 80%), написании и оформлении публикаций. В работах [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8] показано значение необходимости исследования молекулярно-биологических маркёров при патологии ПЖ, определены значения уровней содержания в сыворотке крови ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1 и установлена взаимосвязь исследуемых факторов роста с клиническими параметрами ПЖ и гормонами крови; выявлены особенности клинического течения ДГПЖ во взаимосвязи с факторами роста и показана их клиническая значимость (с личным участием автора 90%).

На основании полученных результатов совместно с соавторами рассмотрен вопрос дифференциальной диагностики ДГПЖ с использованием современных молекулярно-биологических маркёров [9] (с личным участием автора 80%).

На основании полученных результатов сформулировал выводы диссертационной работы, оформил заявку на «Способ дифференциальной диагностики новообразований предстательной железы» [11] (с личным участием автора 70%).

Полученные результаты исследования включены в тематические лекции и практические занятия по урологии в УО «Гомельский государственный медицинский университет» и УО «Белорусская медицинская академия последипломного образования» на кафедре урологии и нефрологии.

Апробация результатов диссертации. Полученные результаты докладывались на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины» и 17-й итоговой научной сессии Гомельского ГМУ (февраль, 2008), совместной конференции отделений ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ» г. Гомель (март, 2008), 5-й Международной научной конференции «Донозология-2009» г. Санкт-Петербург (декабрь, 2009), конгрессе «Достижения медицины» г. Минск (февраль, 2010).

Опубликованность результатов диссертации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ: 6 статей в рецензируемых журналах (3 - единолично, 4 - за рубежом); 1 статья в сборнике рецензируемых работ; 2 тезисов в сборниках научных трудов и материалах научных конференций.

Всего имеется 7 публикаций по теме диссертации, соответствующих пункту 18 Положения о присуждении учёных степеней и присвоении учёных званий в Республике Беларусь. Общее количество опубликованных авторских листов - 3,2.

Подана заявка и получено заключение предварительной экспертизы на выдачу патента Национального Центра интеллектуальной собственности Государственного комитета по науке и технологиям Республики Беларусь на изобретение № 20090903 от 19.07.2009 г. «Способ дифференциальной диагностики новообразований предстательной железы».

Структура и объём диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, общей характеристики работы, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, двух глав результатов исследования, главы обсуждения полученных результатов, заключения, рекомендаций по практическому использованию полученных результатов, библиографического списка, приложений.

Содержание работы изложено на 115 страницах, включает 15 таблиц (8 страниц), 14 рисунков (7 страниц), 8 приложений (8 страниц). Список использованных источников включает 164 наименования, из них 11 соискателя и соавторов, из них - 70 на русском языке и 94 - на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Было обследовано 80 пациентов с впервые установленным диагнозом ДГПЖ, которые составили основную группу. Для проведения сравнительного анализа была подобрана группа из 30 пациентов с РПЖ и 30 здоровых мужчин (таблица 1).

Таблица 1 - Характеристика пациентов с ДГПЖ без ПИН, ДГПЖ в сочетании с ПИН, РПЖ и группы здоровых мужчин по возрасту, объёму ПЖ, IPSS на момент включения в исследование

Группа исследования	Возраст, годы	Объём ПЖ, см3	IPSS (сумма баллов)
ДГПЖ без ПИН n=60	66,7±7,1	41,0 [37,0;61,0]	10,2±1,8
ДГПЖ с ПИН n=20	68,4±7,3	46,4 [38,5;75,7]	9,9±2,1
Здоровые мужчины n=30	62,8±8,3	19,9* [17,2;24,0]	7,6±0,4
РПЖ Т3-4Nх-1M0 n=24	71,3 ±7,0	43,8 [32,2;61,3]	14,9±1,1
РПЖ Т3Nх-1М1 n=6	67,1±8,3	42,7 [36,8;48,7]	18,4±1,6

Примечание -* различия статистически значимы относительно группы ДГПЖ без ПИН, ДГПЖ с ПИН, РПЖ (р<0,05)

Основная группа была разделена на две подгруппы: ДГПЖ без ПИН и ДГПЖ в сочетании с ПИН. Подгруппа пациентов с ДГПЖ без ПИН составляла 60 человек. Всем пациентам с ДГПЖ производилось пальцевое ректальное исследование (ПРИ), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) ПЖ. Определение уровней общего и свободного ПСА у пациентов с ДГПЖ производилось в динамике на протяжении первого и второго года наблюдения.

У пациентов с ДГПЖ без ПИН учитывалась скорость прироста общего ПСА (не более 0,75 нг/мл/год). Определялась плотность ПСА - медиана плотности ПСА составляла у пациентов этой подгруппы 0,07 [0,05; 0,11] нг/мл/см³ (не > 0,13-0,15 нг/мл/см³), учитывалась динамика изменения объёма ПЖ при УЗИ. Определяли соотношение свободного ПСА к общему ПСА. Среднее значение ИФР I в сыворотке крови у пациентов этой подгруппы составляло 109,5 [95 % ДИ 101,7-117,4] нг/мл.

Подгруппа пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН низкой и высокой степени включала 20 человек. Медиана плотности ПСА составляла 0,18 [0,13; 0,27] нг/мл/см³. У всех пациентов диагноз был верифицирован морфологически.

Перед биопсией ПЖ проводилась антибактериальная терапия для профилактики гнойно-септических осложнений, а также профилактика геморрагических осложнений (рационализаторское предложение № 61 от 12.02.2008 ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ» г. Гомель) [10]. У пациентов с ПИН производилась оценка уровня общего и свободного ПСА в динамике через 1-3 месяца на протяжении двух лет. Оценка клинического течения и исход заболевания в группе ДГПЖ осуществлялась по истечении двух лет наблюдения.

В группу здоровых мужчин были включены пациенты без выраженных симптомов нижних мочевых путей (СНМП), с нормальным уровнем ПСА, нормальными данными ПРИ и ТРУЗИ. Определение общего ПСА в сыворотке крови, ПРИ производилось в динамике с интервалом один год. У всех этих пациентов скорость прироста общего ПСА составляла ?0,75 нг/мл/год. Медиана плотности ПСА составляла 0,04 [0,02; 0,13] нг/мл/см³.

Пациенты группы с РПЖ были представлены местнораспространённой и метастатической формами заболевания. Группа из 24 пациентов с впервые установленным местнораспространённым РПЖ с Т_3-4N_х-1M₀. Медиана плотности ПСА у этих пациентов составляла 0,46 [0,32; 1,23] нг/мл/см³. Группа из 6 пациентов с метастатическим РПЖ Т₃N_х-1M₁. Медиана плотности ПСА составляла у пациентов с метастатической формой РПЖ 1,31 [0,8; 1,82] нг/мл/см³.

У всех пациентов с РПЖ диагноз верифицирован гистологическим методом с определением степени злокачественности по шкале Глисона. Обследование пациентов на предмет распространённости РПЖ производилось в соответствии со стандартами обследования онкологических больных.

Забор крови для определения ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1, общего и свободного ПСА, половых, гипофизарных гормонов осуществлялся из кубитальной вены до начала проведения специального лечения и манипуляций на ПЖ.

В последующем путем центрифугирования получали сыворотку крови. Концентрацию ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1 в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью наборов реактивов фирмы «DRG» (США) IGF I 600, IGFBP 3, TGF-в 1.

Концентрацию общего и свободного ПСА в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью наборов реактивов фирмы «Хема-Медика» (Россия) и «DRG» (США). Исследования проводились на анализаторе «Behring Elisa Processor II» фирмы «Behring» (Германия).

Определение половых, гипофизарных гормонов в сыворотке крови осуществлялось радиоиммунологическим методом на гамма-счетчике «Vizardi 1470» (Чехия). Использовались стандартные наборы реактивов фирмы «ХопИбох» (Беларусь).

Статистический анализ проведен с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0. Результаты исследования тестированы на нормальность распределения с использованием критерия Колмогорова-Смирнова, Лиллиефорс и W-теста Шапиро-Уилка. Использовались параметрические и непараметрические методы статистической обработки полученных результатов. Различия считались статистически значимыми при р?0,05.

Для дифференциальной диагностики ДГПЖ и РПЖ после сбора всей информации использовали дискриминантный анализ. Для отбора наиболее информативных признаков была использована процедура пошагового включения переменных. Использовали значения общего ПСА и ИФР I в сыворотке крови, а также значения плотности ПСА. Оценка коэффициентов дискриминантной функции производилась методом Лямбда Уилкса с использованием пакета статистических программ SPSS 13.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка содержания ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1 в сыворотке крови у пациентов с патологией ПЖ и в группе здоровых мужчин

После проведения сравнительного анализа Крускаля-Уоллиса было установлено, что в исследуемых группах (ДГПЖ без ПИН, ДГПЖ в сочетании с ПИН, местнораспространённый, метастатический РПЖ и группе здоровых мужчин) существуют статистически значимые различия в уровне содержания в сыворотке крови ИФР I (р=0,0001), ТФР-в 1 (р=0,009), БСИФР 3 (р=0,008), общего (р=0,0001) и свободного ПСА (р=0,0001) (таблица 2). Было установлено, что у здоровых мужчин были самые низкие значения общего и свободного ПСА.

Выявлено увеличение общего ПСА крови больше 4 нг/мл у пациентов с ДГПЖ без ПИН, ДГПЖ в сочетании с ПИН, местнораспространённым и метастатическим РПЖ.

Значения общего ПСА были статистически значимо выше у пациентов с ПИН по сравнению с пациентами с ДГПЖ без ПИН (р<0,05) и статистически значимо ниже по сравнению с пациентами, у которых был установлен местнораспространённый РПЖ (р<0,05). Отмечено увеличение свободного ПСА крови во всех группах исследования по мере увеличения общего ПСА (таблица 2).

Таблица 2 - Характеристика пациентов с ДГПЖ без ПИН, ДГПЖ с ПИН, РПЖ и группы здоровых мужчин по уровню содержания в сыворотке крови ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1, ПСА до проведения лечения

Группа исследова-ния	ИФР I, нг/мл	БСИФР 3, нг/мл	ТФР-в 1, нг/мл	Общий ПСА, нг/мл	Свободный ПСА, нг/мл
ДГПЖ без ПИН n=60	102,3* [87,5;132,4]	5306,5 [5154,0;5648,0]	31,5 [26,2;33,2]	3,6* [2,1;5,4]	1,1* [0,3;2,2]
ДГПЖ с ПИН n=20	167,7** [113,8;193,9]	5376,0 [5290,0;5719,0]	29,7 [26,1;40,7]	10,2** [7,7;16,9]	2,9** [1,6;5,8]
Здоровые мужчины n=30	88,5 [74,5;113,9]	5622,0*** [5510,0;5820,0]	33,0 [30,6;35,0]	1,07 [0,5;1,9]	0,3 [0,2;1,2]
РПЖ Т3-4Nх-1M0 n=24	124,1? [99,8;140,5]	5603,5?? [5366,0;5886,0]	34,2?? [30,3;37,8]	22,5? [12,8;49,7]	5,4? [2,2;14,0]
РПЖ Т3Nх-1М1 n=6	84,0 [67,8;87,5]	5003,0 [4417,0;5369,0]	17,7 [14,2;24,6]	100,0* [100,0;160,0]	38,8? [37,2;153,9]

Примечания:

1. *- различия статистически значимы относительно группы здоровых мужчин и ДГПЖ с ПИН

2. **- различия статистически значимы относительно группы здоровых мужчин, ДГПЖ без ПИН (р<0,05)

3. ***- различия статистически значимы относительно группы ДГПЖ без ПИН (р<0,05)

4. ^?- различия статистически значимы относительно группы здоровых мужчин (р<0,05)

5. ^??- различия статистически значимы относительно группы метастатического РПЖ (р<0,05)

Было установлено увеличение сывороточного уровня ИФР I во всех группах исследования по сравнению с группой здоровых мужчин, за исключением пациентов с метастатической формой РПЖ.

Наиболее высокие значения ИФР I были отмечены у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН (167,7 [113,8; 193,9] нг/мл) и у больных c местнораспространённым РПЖ (124,1 [99,8; 140,5] нг/мл). У пациентов с ДГПЖ без ПИН также отмечалось статистически значимое повышение уровня ИФР I крови (102,3 [87,5; 132,4] нг/мл) по сравнению со здоровыми мужчинами (88,5 [74,5; 113,9] нг/мл) (р=0,03).

Проведенное исследование показало, что содержание ИФР I в сыворотке крови было статистически значимо выше у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН по сравнению с пациентами с местнораспространённым РПЖ (р=0,02) и больными, у которых был установлен клинический диагноз ДГПЖ без ПИН (р=0,0005).

Уровень ИФР I крови был выше у пациентов с местнораспространённым РПЖ, чем у больных с ДГПЖ без ПИН, однако различия не были статистически значимыми (р>0,05).

При исследовании уровня содержания белка БСИФР 3 в сыворотке крови максимальные его значения были отмечены в группе здоровых мужчин (5622,0 [5510,0; 5820,0] нг/мл), а минимальные - в группе пациентов c метастатическим РПЖ (5003,0 [4417,0; 5369,0] нг/мл).

У пациентов с ДГПЖ без ПИН и ДГПЖ в сочетании с ПИН отмечалось снижение уровня БСИФР 3 крови на фоне увеличения ИФР I, однако статистически значимые различия по сравнению с группой здоровых мужчин, отмечались только у пациентов с ДГПЖ без ПИН (р=0,004).

Статистически значимых различий в уровне содержания БСИФР 3 крови у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН, ДГПЖ без ПИН и местнораспространённым РПЖ установлено не было (р>0,05).

У пациентов группы ДГПЖ без ПИН и здоровых мужчин был определён коэффициент отношения ИФР I к БСИФР 3, который составлял 0,01, а в группе пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН этот показатель был в три раза выше и его значение составляло 0,03 (р=0,0001).

Статистически значимых различий в уровне содержания ТФР-в 1 в сыворотке крови у пациентов с ДГПЖ по сравнению с группой здоровых мужчин установлено не было (р>0,05).

Исследование гормонального статуса в изучаемых группах пациентов установило статистически значимое снижение уровня общего тестостерона у пациентов группы ДГПЖ в сочетании ПИН по сравнению с пациентами группы ДГПЖ без ПИН (р=0,02) и группы здоровых мужчин (р=0,04) (таблица 3).

Было установлено, что между такими значимыми клиническими параметрами, как ПСА и объём ПЖ, между исследуемыми цитокинами и гормональным статусом пациентов, а также между факторами роста и ПСА существует взаимосвязь.

Полученная информация свидетельствует о наличии не только гормонального, но и цитокинового пути регуляции гиперпластического морфогенеза ПЖ с участием ИФР I

Таблица 3 - Уровень половых, гипофизарных гормонов в сыворотке крови пациентов с ДГПЖ без ПИН, ДГПЖ с ПИН, РПЖ и группе здоровых мужчин до проведения лечения

Группа исследования	Эстрадиол, нмоль/л	Тестостерон, нмоль/л	Прогестерон, нмоль/л	Пролактин, нг/мл	ФСГ, ММЕ/л	ЛГ, ММЕ/л
ДГПЖ без ПИН n=60	0,17 [0,15;0,22]	15,2** [9,7;22,7]	0,2 [0,009;1,2]	6,6 [4,3;9,2]	6,9 [4,5;11,9]	6,9 [4,1;10,8]
ДГПЖ с ПИН n=20	0,15 [0,1;0,19]	10,0* [5,9;14,8]	0,2 [0,008;1,3]	6,4 [4,1;10,4]	6,5 [4,3;15,6]	7,4 [3,9;11,2]
Здоровые мужчины n=30	0,16 [0,1;0,2]	16,8 [10,1;24,5]	0,9 [0,1;1,7]	6,7 [4,5;9,1]	5,7 [4,8;10,9]	5,6 [3,2;10,5]
РПЖ Т3-4Nх-1M0 n=24	0,1 [0,12;0,18]	15,0 [9,4;18,3]	0,7 [0,2;1,4]	7,7* [6,0;10,9]	8,2 [5,0;12,4]	7,0 [4,5;8,9]
РПЖ Т3Nх-1М1 n=6	0,06* [0,05;0,13]	13,9 [12,2;16,6]	1,9 [0,6;3,2]	7,9 [6,5;9,2]	4,4 [3,2;13,2]	5,9 [4,6;8,9]

Примечания:

1. *- различия статистически значимы относительно группы здоровых мужчин (р<0,05)

2. **- различия статистически значимы относительно группы ДГПЖ с ПИН (р<0,05)

В группе здоровых мужчин была установлена статистически значимая прямая корреляционная связь между объёмом ПЖ и уровнем свободного ПСА (r=0,5; р=0,001); между уровнем содержания в сыворотке крови ИФР I и концентрацией эстрадиола (r=0,49; р=0,03), описываемая уравнением регрессии:

ИФР I= - 68,5796 + 176,2888 Ч эстрадиол (1)

Выявленная взаимосвязь может свидетельствовать о важной пусковой роли эстрадиола и ИФР I в развитии гиперплазии в ПЖ.

Объяснением этому может служить стимуляция тканевым эстрадиолом, образующимся в ПЖ вследствие ароматизации из тестостерона, тканевых фиброластов, которые в свою очередь, в ответ на стимуляцию эстрадиолом, увеличивают синтез ИФР I.

Установленная взаимосвязь между объёмом ПЖ и свободным ПСА косвенно подтверждает роль последнего в активации и высвобождении ИФР I из транспортной формы с БСИФР 3 и наращивании клеточного пула ПЖ под действием митогенного ИФР I.

В группе пациентов с ДГПЖ без ПИН была выявлена статистически значимая прямая корреляционная зависимость между возрастом пациентов и объёмом ПЖ (r=0,25; р=0,04); между объёмом ПЖ и уровнем общего ПСА крови (r=0,51; р=0,00002).

Это является подтверждением того, что распространённость ДГПЖ возрастает в популяции мужчин пожилого и старческого возраста. У пациентов группы ДГПЖ без ПИН была выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между эстрадиолом и общим тестостероном крови (r=0,39; р=0,002), которая указывает на нарастание процессов ароматизации тестостерона, дисбаланс половых гормонов у мужчин пожилого и старческого возраста, и возрастающее значение эстрадиола в стимуляции синтеза ИФР I клетками стромы ПЖ.

В группе пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН была установлена статистически значимая прямая корреляционная зависимость между свободным ПСА и объёмом ПЖ (r=0,5; р=0,01); статистически значимая отрицательная корреляционная зависимость между ИФР I и свободным ПСА (r= -0,5; р=0,02).

Была установлена статистически значимая отрицательная корреляционная зависимость ИФР I и пролактина (r= -0,4; р=0,04).

Полученная информация подтверждает существование многофакторного и многоступенчатого механизма патологической гипер- и/или диспластической трансформации ПЖ с участием не только стероидных гормонов, пролактина, ПСА, но и ИФР I в организме мужчин пожилого и старческого возраста.

Было установлено, что существует отрицательная корреляционная зависимость между объёмом ПЖ и БСИФР 3 (r= -0,7; р=0,01) у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН.

Выявленная отрицательная взаимосвязь между БСИФР 3 и объёмом ПЖ свидетельствует о том, что чем выше уровень транспортного белка, тем меньше объём ПЖ, вследствие достаточной инактивации ИФР I указанным белком.

Клиническое течение заболевания у пациентов с ДГПЖ во взаимосвязи с факторами роста

Через один и два года от начала исследования нами была произведена оценка клинического течения заболевания в подгруппе ДГПЖ без ПИН и ДГПЖ в сочетании с ПИН (таблица 4).

У пациентов с ДГПЖ повышение уровня ИФР I крови выше 109,5 [95 % ДИ 101,7-117,4] нг/мл ассоциируется с неблагоприятным клиническим течением заболевания.

Таблица 4 - Уровень содержания ПСА в сыворотке крови, объём ПЖ, IPSS у пациентов с ДГПЖ в сочетании ПИН, ДГПЖ без ПИН через два года от начала исследования

Группа исследования	Общий ПСА, нг/мл	Свободный ПСА, нг/мл	Объём ПЖ, см3	IPSS сумма баллов
ДГПЖ без ПИН n=47	4,4 [1,5-6,2]	1,06 [0,6-1,5]	57,5 [34,0-80,5]	12,7±2,3
ДГПЖ с ПИН n=19	13,5* [6,6-15,0]	3,2* [2,0-4,5]	89,5 [48,0-132,0]	21,8±1,2

Примечание - * статистически значимые различия по сравнению с подгруппой ДГПЖ без ПИН (р<0,05)

В 89,6 % случаев у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН отмечалось прогрессирование заболевания, а у пациентов с ДГПЖ без ПИН прогрессирование заболевания отмечалось лишь в 32,2 % случаев (ч²=6,81; р=0,008).

У больных с ДГПЖ в сочетании с ПИН ИФР I выступал в качестве независимого прогностического критерия (р=0,01), оказывающего влияние на время наступления прогрессирования и исход заболевания (таблица 5).

Таблица 5 - Результат оценки влияния на клиническое течение прогностических критериев, включенных в регрессионную модель Кокса, у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН

Показатели	Коэффициент в	Ошибка в	Значение Р
ИФР I	- 0,02	0,01	0,01
БСИФР 3	0,000	0,000	0,47
ТФР-в 1	0,05	- 0,09	0,08
Общий ПСА	- 0,04	0,05	0,45
Объём ПЖ	- 0,002	0,01	0,8

По результатам исследования у пациентов с ДГПЖ без ПИН независимым прогностическим критерием неблагоприятного клинического течения заболевания выступал общий ПСА (р=0,002).

На основании полученной информации, указывающей на важную роль ИФР I в крови у пациентов с ДГПЖ, была произведена статистическая обработка данных с использованием метода логистической регрессии и определением отношения шансов (ОШ) развития гиперплазии, неоплазии у здоровых мужчин и пациентов с ДГПЖ.

Было установлено, что повышение уровня ИФР I крови является фактором риска развития у здоровых мужчин как ДГПЖ (ОШ 1,02 (95 % ДИ 1,007-1,036); р=0,004), так и РПЖ (ОШ 1,03 (95 % ДИ 1,01-1,05); р=0,008). Было установлено, что высокие значения в сыворотке крови ИФР I являются фактором риска развития РПЖ у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН (ОШ 1,02 (95 % ДИ 1,003-1,036); р=0,02).

С учётом проведенного анализа был предложен алгоритм определения пациентов с неблагоприятным потенциалом клинического течения заболевания (рисунок 1).

Дифференциальная диагностика ДГПЖ комбинированным определением в сыворотке крови ИФР I, ПСА и показателя плотности ПСА

На основе полученных результатов исследования был предложен способ клинико-лабораторной дифференциальной диагностики ДГПЖ у пациентов с уровнем общего ПСА крови от 4 до 30 нг/мл и объёмом ПЖ до 60 см³.

Для этого были использованы значения общего ПСА, ИФР I в сыворотке крови и показатель плотности ПСА.

Самостоятельное использование значений общего ПСА, плотности ПСА и ИФР I в разделении пациентов с ДГПЖ и РПЖ с уровнем ПСА от 4 до 30 нг/мл выявило следующие характеристики тестов:

диагностическая чувствительность на уровне 61,0 %; 70,0 %; 50,0 %, а

диагностическая специфичность - 87,0 %; 90,0 %; 47,0 % соответственно.

Для ПСА, плотности ПСА, ИФР I площадь под характеристической кривой (ROC) составляла соответственно: 0,69 (95 % ДИ (0,5-0,87); 0,73 (95 % ДИ 0,55-0,91); 0,5 (95 % ДИ 0,31-0,68), в тоже время площадь под ROC-кривой при использовании комбинации из трёх параметров была наибольшей по сравнению с отдельно взятыми параметрами и составляла 0,81 (95 % ДИ 0,65-0,96).

Предложенная модель статистически значима (ч²=37,9; р=0,0001), диагностическая чувствительность теста с одновременным определением в сыворотке крови общего ПСА и ИФР I,

показателя плотности ПСА составляла 75,0 %,

диагностическая специфичность - 92,7 %,

диагностическая точность теста - 83,8%;

прогностическая ценность положительного результата - 81,8 %;

прогностическая ценность отрицательного результата - 90,1 %.

Полученные характеристики теста с определением трёх параметров превосходят диагностические характеристики самостоятельного определения общего ПСА крови в дифференциальной диагностике новообразований ПЖ:

диагностическая чувствительность для ПСА составляла 61,0 %;

диагностическая специфичность - 87,0 %;

диагностическая точность теста - 74,0 %;

прогностическая ценность положительного результата - 57,4 %;

прогностическая ценность отрицательного результата - 68,2 %.



* -Коэффициент отношения ИФР I к БСИФР 3

Рисунок 1 - Алгоритм определения пациентов с неблагоприятным потенциалом клинического течения заболевания из числа пациентов с впервые установленным диагнозом ДГПЖ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основные научные результаты диссертации:

1. Развитие гипер- и диспластических изменений в ПЖ сопровождается статистически значимым повышением уровня ИФР I в сыворотке крови по сравнению со здоровыми мужчинами (88,5 [74,5; 113,9] нг/мл).

Максимально повышенные значения ИФР I наблюдаются при ДГПЖ в сочетании с ПИН (167,7 [113,8; 193,9] нг/мл).

У пациентов с ДГПЖ без ПИН значения уровня ИФР I крови статистически значимо выше (102,3 [87,5; 132,4] нг/мл, чем у здоровых мужчин (р=0,03) и статистически значимо ниже, чем у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН (р=0,0005).

Статистически значимых различий в сыворотке крови уровня содержания ТФР-в 1 у больных с ДГПЖ не установлено [1, 2, 7, 8].

2. Развитие доброкачественной гиперплазии ПЖ статистически значимо связано с возрастом мужчины (r=0,25; р=0,04) и сопровождается повышением уровня общего ПСА крови (r=0,51; р=0,00002).

У пациентов с гиперпластической трансформацией ПЖ установлена статистически значимая отрицательная корреляционная зависимость уровня содержания в сыворотке крови ИФР I и пролактина (r= -0,4; р=0,04); отрицательная корреляционная зависимость между ИФР I и свободным ПСА (r= -0,5; р=0,02); отрицательная корреляционная зависимость между объёмом ПЖ и уровнем содержания в сыворотке крови БСИФР 3 (r= -0,7; р=0,01), что свидетельствует об участии ИФР I и БСИФР 3 в развитии ДГПЖ [1, 2, 4, 5, 6, 8]. урология инсулиноподобный предстательный

3. У пациентов с ДГПЖ повышение уровня ИФР I крови выше 109,5 [95 % ДИ 101,7-117,4] нг/мл ассоциируется с неблагоприятным клиническим течением заболевания. В 89,6 % случаев у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН отмечалось прогрессирование заболевания по сравнению с 32,2 % случаев у пациентов с ДГПЖ без ПИН (ч²=6,81; р=0,008).

У больных ДГПЖ в сочетании с ПИН ИФР I выступал в качестве независимого прогностического критерия (р=0,01), оказывающего влияние на время наступления прогрессирования и исход заболевания [2, 8].

4. Предложен способ клинико-лабораторной дифференциальной диагностики ДГПЖ с уровнем ПСА от 4 до 30 нг/мл и объёмом ПЖ до 60 см³.

Диагностическая чувствительность теста с одновременным определением в сыворотке крови общего ПСА и ИФР I, показателя плотности ПСА составила 75,0 %, а диагностическая специфичность - 92,7 %; диагностическая точность теста - 83,8 %; прогностическая ценность положительного результата - 81,8 %; прогностическая ценность отрицательного результата - 90,1 %.

Полученные характеристики теста с определением трёх параметров превосходят диагностические характеристики самостоятельного определения общего ПСА крови в дифференциальной диагностике новообразований ПЖ:

диагностическая чувствительность для ПСА составляла 61,0 %;

диагностическая специфичность - 87,0 %;

диагностическая точность теста - 74,0 %;

прогностическая ценность положительного результата - 57,4 %; п

рогностическая ценность отрицательного результата - 68,2 % [3, 9, 11].

Рекомендации по практическому использованию результатов:

1. Рекомендуется определение уровня содержания ИФР I, БСИФР 3 в сыворотке крови, определение коэффициента их отношения у пациентов с ДГПЖ до начала проведения консервативного лечения, что позволит на начальном этапе выделить группу пациентов с неблагоприятным потенциалом клинического течения заболевания и, таким образом, оптимизировать их диспансерное наблюдение.

2. Определение уровня содержания ИФР I в сыворотке крови рекомендуется у пациентов с уровнем общего ПСА от 4 до 30 нг/мл и объёмом ПЖ до 60 см³, что позволит улучшить клинико-лабораторную дифференциальную диагностику ДГПЖ (справка на патент № а 20090903; заявка 19.07.2009 г.).

3. Обследование пациентов с ДГПЖ должно включать исследование половых и гипофизарных гормонов крови с целью определения гормонального статуса пациента.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ авторА

Статьи в научных журналах:

1. Повелица, Э.А. Инсулиноподобный фактор роста (IGF I), белок-переносчик инсулиноподобного фактора роста (IGBP 3) и трансформирующий фактор роста в1 (ТGF-в 1) у больных с местнораспространённым и метастатическим раком предстательной железы / Э.А. Повелица // Вопр. онкологии. - 2007. - Т. 53, № 5. - С. 544-548.

2. Повелица, Э.А. Инсулиноподобный фактор роста (IGF I ) и клиническое течение рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии и простатической интраэпителиальной неоплазии / Э.А. Повелица, Э.А. Надыров // Вопр. онкологии. - 2008. - Т. 54, № 5. - С. 596-601.

3. Диагностика доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии предстательной железы с позиций современных молекулярно-биологических маркёров / Э.А. Повелица, В.И. Вощула, Э.А. Надыров, Б.С. Нуруллоев // Новости хирургии. - 2009. - № 4. - С. 118- 127.

4. Повелица, Э.А. Клиническое течение местнораспространённого и метастатического рака предстательной железы в зависимости от уровня содержания в сыворотке крови инсулиноподобного (IGF I) и трансформирующего (ТGF-в 1) факторов роста / Э.А. Повелица // Молекуляр. медицина. - 2009. - № 2. - С. 28-33.

5. Повелица, Э.А. Оценка содержания инсулиноподобного фактора роста I (IGF I) и его связующего белка-переносчика (IGBP 3) в сыворотке крови больных местнораспространённым и метастатическим раком предстательной железы / Э.А. Повелица, Э.А. Надыров // Весцi НАН Беларусi. Cер. Мед. навук. - 2009. - №.1. - С. 93-97.

6. Повелица, Э.А. Сравнительное исследование содержания трансформирующего фактора роста (ТGF-в 1) в сыворотке крови больных местнораспространённым и метастатическим раком предстательной железы / Э.А. Повелица // Молекуляр. медицина. - 2009. - № 1. - С. 26-29.

Статьи в сборниках научных трудов и материалах конференций

7. Повелица, Э.А. Молекулярно-биологические маркёры рака предстательной железы / Повелица Э.А., Суконко О.Г., Ролевич А.И. // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии : рец. сб. науч. работ. - Минск, 2006. - С. 130-147.

Тезисы докладов:

8. Повелица, Э.А. Клиническое значение определения инсулиноподобного фактора роста I (IGFI) и его связующего белка-переносчика (IGFBP 3) в сыворотке крови у больных раком, доброкачественной гиперплазией и интраэпителиальной неоплазией предстательной железы / Э.А. Повелица, Э.А. Надыров, И.А. Новикова // Чернобыльские чтения : тез. 2-й науч.-практ. конф., Гомель, 24-25 апр. 2008г. - Гомель, 2008. - С. 211-214.

9. Диагностика доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии предстательной железы с позиций современных молекулярно-биологических маркёров / Э.А. Повелица, В.И. Вощула, Э.А. Надыров, Б.С. Нуруллоев // Проблемы здорового образа жизни: материалы 5-й Междунар. науч. конф. «Донозология - 2009», Санкт-Петербург, 17-18 дек. 2009 г. - СПб., 2009. - С. 418-420.

Патенты:

10. Способ профилактики осложнений после мультифокальной трепанбиопсии предстательной железы под контролем УЗИ : рац. предложение № 61 от 12.02.2008 / Э.А. Повелица, В.А. Доманцевич ; ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ». - Гомель, 2008. - 2с.

11. Способ дифференциальной диагностики новообразований предстательной железы: уведомление о положительном результате предварительной экспертизы. Респ. Беларусь МПК7 G 01N 33/48 / Э.А. Повелица, В.Н. Мартинков, В.И. Вощула; заявитель ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ». - № а 20090903 ; заяв. 19.07.2009 г.; // Нац. Цэнтр iнтэлектуал. уласнасцi. // Управление предварительной экспертизы.

РЭЗЮМЭ

Дабраякасная гіперплазія прастаты: клiнiка-патагенетычныя асаблiвасцi дыферэнцыяльнага дыягназу. Павяліца Эдуард Анатольевіч

Ключавыя словы: дабраякасная гіперплазія прастаты, прастатычная інтраэпітэліяльная неаплазія, прастатспецыфічны антыген, інсулінападобны фактар росту I, транфарміруючы фактар росту-бэта 1, бялок 3 сувязны інсулінападобны фактар росту, палавыя гармоны.

Мэта даследавання: знайсцi патагенетычныя асаблiвасцi клiнiчнага цячэння дабраякаснай гіперплазіi прастаты i палепшыць дыферэнцыяльную дыягностыку захворвання з нядобраякаснымi этварэннямi прастаты.

Метады даследавання: клінічныя, інструментальныя, марфалагічныя, імунаферментныя, радыёімунныя, статыстычныя.

Вынікі даследавання і іх навізна: былі вызначаны значэнні ІФР І, ТФР-в 1, БСІФР 3 у сывартцы крыві пры ДГП, прастатычнай інтраэпітэліяльнай неаплазіі (ПІН), раку прастаты (РП) і ў групе здаровых мужчын.

Выяўлена, што ў хворых з ДГП, ДГП з ПІН адзначалася павышэнне ўзроўню колькасці ў сываратцы крыві ІФР І (у параўнанні са здаровымі мужчынамі).

Найбольшыя значэнні ІФР І былі адзначаны ў хворых ДГП з ПІН. Былі выяўлены карэляцыйныя ўзаемасувязі вывучаемых фактараў росту з клінічнымі параметрамі, гармонамі пры ДГП, ДГП з ПІН.

Выяўлена, што ў хворых ДГП з ПІН ІФР І з'яўляўся незалежным прагнастычным фактарам, які рабіў уплыў на час надыходу прагрэсіравання і зыход захворвання на працягу двух гадоў назірання.

Выяўлена, што ў пацыентаў ДГП з ПІН адзначаўся больш агрэсіўны клінічны ход захворвання у параўнанні з ДГП без ПIН. Не выяўлена клінічнай значнасці ТФР-в 1 у хворых з ДГП, ДГП з ПІН.

Рэкамендацыі па выкарыстанні: прапанаваны спосаб сералагічнай дыферэнцыяльнай дыягностыкі ДГП з вызначэннем ІРФ І, прастатспецыфічнага антыгена (ПСА), шчыльнасці ПСА.

Рэкамендавана вызначэнне ІРФ І, БСІФР 3 крыві ў пацыентаў з ДПГ, ДГП з ПІН у якасці дадатковых крытэрыеў адзнакі клінічнага ходу захворвання.

Галіна прымянення: уралогія, анкалогія.

РЕЗЮМЕ

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: клинико-патогенетические особенности дифференциального диагноза. Повелица Эдуард Анатольевич

Ключевые слова: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, простатическая интраэпителиальная неоплазия, простатспецифический антиген, инсулиноподобный фактор роста I, трансформирующий фактор роста-бета 1, белок 3 связующий инсулиноподобный фактор роста, половые гормоны.

Цель исследования: установить патогенетические особенности клинического течения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и улучшить дифференциальную диагностику заболевания со злокачественными опухолями простаты.

Методы исследования: клинические, инструментальные, морфологические, иммуноферментные, радиоиммуные, статистические.

Результаты исследования и их новизна: были определены значения ИФР I, ТФР-в 1, БСИФР 3 в сыворотке крови при ДГПЖ, простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН), раке предстательной железы (РПЖ) и группе здоровых мужчин.

Установлено, что у больных с ДГПЖ, ДГПЖ с ПИН отмечалось повышение уровня содержания в сыворотке крови ИФР I по сравнению со здоровыми мужчинами.

Наибольшие значения ИФР I были отмечены у больных ДГПЖ с ПИН. Были установлены корреляционные взаимосвязи изучаемых факторов роста с клиническими параметрами, гормонами при ДГПЖ, ДГПЖ с ПИН.

Установлено, что у больных ДГПЖ с ПИН ИФР I являлся независимым прогностическим фактором, оказывающим влияние на время наступления прогрессирования и исход заболевания на протяжении первых двух лет наблюдения.

Установлено, что у пациентов ДГПЖ с ПИН отмечалось более агрессивное клиническое течение заболевания по сравнению с пациентами с ДГПЖ без ПИН. Не установлено клинического значения ТФР-в 1 у больных с ДГПЖ, ДГПЖ с ПИН.

Рекомендации по использованию: предложен способ серологической дифференциальной диагностики ДГПЖ с определением ИФР I, простатспецифического антигена (ПСА), плотности ПСА. Рекомендовано определение ИФР I, БСИФР 3 крови у пациентов с ДГПЖ, ДГПЖ с ПИН в качестве дополнительных критериев оценки клинического течения заболевания.

Область применения: урология, онкология.

RESUME

Benign hyperplasia of prostate: clinical and pathogenetic features of differential diagnosis. Povelitsa Edward Anatolievich

Key words: benign hyperplasia of prostate, prostate intraepithelial neoplasia, prostate specific antigen, insulin-like growth factor I, transforming growth factor-в 1, insulin-like growth factor protein binding 3, sexual hormones.

The aim of investigation: the goal pathogenetic features is to evaluate the clinical course of benign prostate gland hyperplasia and to improve the differential diagnosis of this disease with malignant tumors of the prostate gland.

The methods of research work: clinical, instrumental, morphological, immunefermental, radio immune, statistical.

Acquired results of research and their novelty: the values of IFG I, TFG-в 1, IGFBP 3 in blood serum were defined in case of BHP, prostate intraepithelial neoplasia (PIN), prostate cancer (PC) and in the group of healthy men.

It has been stated, that patients with BHP, PIN had an increased level of IFG I in blood serum in comparison with healthy men.

The greatest values of IFG I had the patients with PIN.

Correlative interrelations of investigated growth factors with clinical parameters, hormones in case of BHP, PIN have been stated.

It has been stated that in case of the patients with PIN IFG I was an independent prognostic factor influencing the progress and outcome of the disease during the first two years of observation.

It has been stated that the patients with PIN had a more aggressive clinical current of the disease in comparison with the patients having BHP. Clinical importance of TFG-в 1 in case of the patients with BHP, PIN has not been stated.

Degree of use: the way of serum differential diagnostics of ВРН with defined IFG I, prostate specific antigen (PSA), density of PSA has been offered.

Definition of IFG I, IGFBP 3 of blood in the case of the patients with BHP, PIN has been recommended as an additional criterion for estimation of the clinical current of the disease.

Application area: urology, oncology.

Размещено на Allbest.ru

...