Восстановление репродуктивного здоровья у пациенток с различными формами гиперандрогении

II этапом было проведение стимуляции овуляции с учетом факторов риска развития СГЯ. У инсулинорезистентных пациенток стимуляция овуляции проводилась на фоне Метформина (1500 мг/с), а у больных с ожирением после редукции массы тела.

Стимуляцию овуляции проводили с учетом выявленных факторов риска развития СГЯ.

Больным из группы риска развития СГЯ по всем выявленным факторам, назначали антигонадотропную терапию аГнРГ или Марвелоном в пролонгированном режиме для достижения ребаунд-эффекта. АГнРГ - Люкрин-депо 3,75 мг или Бусерелин-депо 3,75 мг назначали 60 пациенткам парентерально по 1 инъекции один раз в 28 дней 4-6 инъекций на курс. Марвелон получали 28 пациентки в пролонгированном режиме 6 блистеров подряд без 7 дневных перерывов на менструацию. Выбор подобной схемы терапии основан на более выраженном подавлении гонадотропной функции гипофиза, поскольку в 7-дневный перерыв усиливается синтез ЛГ.

В результате лечения беременность наступила у 24 (48,9%) и 14 (36%) пациенток, соответственно I и II группы. Отсутствие овуляции после подобной терапии косвенно указывает на резистентность к кломифену, поэтому, учитывая наличие факторов риска СГЯ, остальным 50 пациенткам проведена лапароскопия с каутеризацией стромы, после которой беременность наступила еще у 35 больных, что повысило частоту наступления беременности до 82,6% (85,7% и 79,5% соответственно I и II группы).

Остальным пациенткам 69 пациенткам с низким риском развития СГЯ проводилась стимуляция кломифеном и/или гонадотропинами (Пурегон). Инсулинорезистентным пациенткам стимуляцию овуляции проводили на фоне терапии Сиофором (1500 мг/сутки). Кломифен цитрат назначали 35 пациенткам с 5 по 9 день цикла по 50-100 мг под контролем УЗ мониторинга роста доминантного фолликула, тестов на овуляцию или базальной температуры. Дюфастон назначали по 20 мг/сутки с 18 по 27 день цикла. Беременность наступила у всех пациенток I группы и у 10 из 13 пациенток II группы на фоне стимуляции овуляции КЦ в дозе 100 мг. Дальнейшее увеличение дозы препарата не повышает частоту овуляции, но повышает риск развития СГЯ (Доброхотова Ю.Э., 2009; Fluker M., 2001).

Комбинированная терапия КЦ и гонадотропинами проводилась у 34 пациенток только с II типом ПКЯ. Кломифен-цитрат назначали по 100 мг с 3 по 7 день цикла далее ежедневно подкожно водили по 50 ЕД Пурегона (рФСГ) по протоколу «step up» под ультразвуковым контролем растущих фолликулов. При наличии доминантного фолликула диаметром более 18 мм назначали Прегнил 5000 ед (хориогонин) и Дюфастон 20 мг/сутки на II фазу цикла. Лечение проводили в течение 3-4 циклов. Беременность наступила у 22 пациенток (64,7%).

Доля больных, забеременевших в результате консервативной терапии (n=92) составила 58,6% или 37,4% от общего числа. При проведении консервативных методов лечения СГЯ легкой степени наблюдали только у 4 пациенток II группы (без факторов риска СГЯ) на фоне комбинированной стимуляции овуляции кломифеном и гонадотропинами, что свидетельствует о недостаточной изученности патогенеза развития СГЯ. Проведение консервативной терапии наиболее эффективно было у пациенток до 25 лет.

Хирургическое лечение проведено 154 больным с СПКЯ (65 пациенткам, у которых консервативные методы стимуляции овуляции оказались неэффективны, и 49 пациенткам, которым ранее проводилась стимуляция овуляции без эффекта). При лапароскопии использовали методику разрушения стромы монополярным электродом по типу демедуляции, поскольку механизм хирургической стимуляции овуляции основан на максимальном удалении андрогенпродуцирующей стромы ПКЯ. В результате снижается внегонадный синтез эстрона и нормализуется чувствительность гипофиза к гонадолиберину. В послеоперационном периоде проводили УЗ мониторинг фолликулогенеза, определение овуляции по мочевым тестам или базальной температуре, назначали Дюфастон по 20 мг/сутки с 18 по 27 день цикла. Следует отметить, что у этих пациенток наблюдалось большинство ранее выделенных факторов риска развития СГЯ. В анамнезе СГЯ тяжелой степени на фоне терапии гонадотропинами (рФСГ) наблюдался у 11 (10,7% в группе с высоким риском развития СГЯ) пациенток, а СГЯ легкой и средней степени тяжести при стимуляции овуляции кломифеном в сочетании с хориогонином - у 55 (51,6%) больных. В послеоперационном периоде инсулинорезистентные пациентки продолжали прием Сиофора по 1500 мг/сутки, что повышает частоту наступления беременности. В результате хирургического лечения беременность наступила у 69 пациенток из 89, что составило 77,5% или 28,0% от общего числа больных и у 45 из 65, составляя 69,2% или 18,3% от общего числа больных.

При планировании беременности всем пациенткам назначали Дюфастон на II фазу цикла и при наступлении беременности продолжали до 16-18 недель беременности. Патогенетическая обоснованность применения Дюфастона обусловлена не столько восполнением дефицита прогестерона, сколько его иммуномодулирующим (коррекция повышенного уровня выработки а-АТ) и антипростагландиновым эффектами, которые положительно влияют на предимплантационную подготовку эндометрия. Пациенткам с низким уровнем а-АТ (n=51) на фоне основной терапии назначали Амиксин по 250 мг в сутки - 2 дня, далее по 125 мг через день - 2- 4 недели внутрь; иммуномодуляторы: Полиоксидоний 12 мг интравагинально ежедневно 10 дней индивидуально повторным курсом, под контролем «ЭЛИ-П-ТЕСТ».

Суммарный эффект от проведенного лечения (хирургического и консервативного) с учетом факторов риска развития СГЯ и коррекции аутоиммунитета составил 83,7%.

Лечение бесплодия у пациенток с МС.

В результате комплексного обследования МС был диагностирован у 36,6% (90) больных. У большинства пациенток отмечен висцеральный тип ожирения, причем средний ИМТ был достоверно выше у больных с надпочечниковой гиперандрогенией по сравнению с ОНГА, 35,9+2,5 и 31,8+1,7, соответственно, при МС.

Поскольку ожирение играет важную роль в нарушении гормонального и метаболического гомеостаза, поэтому, в комплексном лечении больных с надпочечниковой гиперандрогенией и ожирением (МС) основным является редукция массы тела. Больным назначали низкокалорийную диету в сочетании с регулярными физическими нагрузками, то есть снижали потребление калорий и увеличивали расход энергии.

Поскольку патогенетические механизмы ожирения и нарушения функции надпочечников едины и заключаются в изменение функции нейропептидов ЦНС, обосновано использование регуляторов нейромедиаторного обмена (парлодела по 1,25 - 2,5 мг в сутки, дифенина по 1т 2х3 раза в день, меридиа 15 мг в сутки). Меридиа назначали по 15 мг/ сут на 3-6 месяцев. В зависимости от исходной массы тела и скорости ее снижения лечение проводилось от 3 до 6 месяцев. Из препаратов, способствующих снижению массы тела, пациенткам, допускающим погрешности в диете, а также больным с ИМТ > 35, рекомендовали Ксеникал (Орлистат). На период нормализации массы тела назначали дросперинон-содержащие ОК (Ярина, Джес) метаболически инертные с антиандрогенным действием.

Результаты исследования метаболических нарушений у большинства больных 86,6 % (n=78) выявили инсулинорезистентность. Нормальная чувствительность к инсулину отмечена только у 12 (13,4 %) пациенток, у которых ИМТ не превышал 30, т.е. соответствовал избыточной массе тела. У пациенток с гиперинсулинемией ИМТ соответствовал 30-45. Среди больных с ИМТ более 35 при проведении глюкозотолерантного теста была выявлена не только гиперинсулинемия, но и нарушение толерантности к глюкозе. Исходя из полученных результатов, всем пациенткам с ИМТ более 35 в комплексе с диетой, физическими нагрузками, регуляторами нейромедиаторного обмена и ингибиторами желудочно-кишечной липазы проводили медикаментозную терапию инсулинорезистентности. Применяли метформин (сиофор), повышающий чувствительность периферических тканей к инсулину.

Метформин (сиофор) назначали 78 пациенткам по 500 мг три раза в сутки в течение 6 месяцев. Плохая переносимость препарата (тошнота, рвота, головные боли, понос) отмечена у трех пациенток. Выраженность побочных явлений не потребовала отмены препарата. Эффективность диетотерапии повышалась на фоне приема сиофора. Положительным результатом считали снижение массы тела на 5 килограмм в месяц. На фоне комбинированного лечения с метформином этот показатель составил 8-9 кг. Однако следует отметить, что у этих больных исходная масса тела была значительно больше.

Анализ результатов комплексной терапии, в том числе с применением метформина, показал высокую ее эффективность в нормализации массы тела, показателей гормонального и метаболического гомеостаза.

Контрольные исследования базальных и стимулированных уровней инсулина, содержания 17-ОНП, тестостерона достоверно снизились по сравнению с исходными показателями. Снижение уровней тестостерона было более значительным у пациенток с МС, что указывает на первостепенную роль жировой ткани и надпочечников в продукции тестостерона. Тогда как у пациенток с СПКЯ, незначительное снижение уровней тестостерона (за счет внегонадной продукции) свидетельствует о первостепенной роли ПКЯ в синтезе тестостерона. Отмечена положительная динамика в изменении содержания базальных и стимулированных концентраций инсулина. Более того, отметили восстановление менструального цикла у 77 из 90 пациенток.

Анализ полученных данных показал, что в подгруппе исследуемых с МС восстановление регулярных менструаций и овуляции, в том числе с НЛФ, отмечено у 77 из 90 пациенток.

Таким образом, комплексная метаболическая терапия, направленная на нормализацию массы тела и повышение чувствительности к инсулину, включавшая обязательным этапом диету, физические нагрузки, регуляторы нейромедиаторного обмена, медикаментозное лечение инсулинорезистентности метформином, была эффективна в восстановлении овуляторных циклов у 85,7 % пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и ожирением (МС).

Результатом того, что функциональные изменения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, вследствие хронической ановуляции, перешли в анатомические (сформировался морфологический субстрат - поликистозные яичники) является отсутствие овуляции после нормализации метаболического гомеостаза (G.A. Brey, D.H. Ryan., 2006; Douglas CC, Gower BA, 2007). Только у 16 пациенток этой подгруппы (с МС) отсутствие овуляции свидетельствует о формировании вторичных ПКЯ. Длительность заболевания у них была больше, по сравнению с пациентками, у которых наступила беременность после коррекции метаболических нарушений: 3,51,2 и 6,71,6 лет, соответственно.

В зависимости от уровня отклонений и специфики в продукции эмбриотропных аутоантителпроводилась иммунокорригирующая терапия. Следующим этапом было планирование беременности, которая наступила без применения стимуляторов овуляции у 41 пациенток (45,5 %) с МС. Остальным 49 больным с МС и НЛФ или ановуляцией (вторичные ПКЯ) назначали 50-100 мг кломифен-цитрата с 5 по 9 день цикла под контролем базальной температуры и УЗ мониторингу фолликулогенеза, дюфастон (утрожестан) по 20 мг/сутки с 18 по 27 день цикла. Стимуляцию овуляции проводили в течение 3-4 циклов. В общем, по группе беременность после стимуляции овуляции кломифеном наступила еще у 18 (20,0%) пациенток. При неэффективности консервативной терапии, больным рекомендовано было хирургическое лечение - лапароскопия. После резекции ПКЯ и проведения соответственно выявленной сопутствующей патологии хирургических вмешательств, беременность наступила еще у 19 из 31 пациенток с МС. В результате суммарная эффективность лечения бесплодия повысилась до 82% (n=74).

Таким образом, комплексная поэтапная терапия, направленная на восстановление генеративной функции у больных с гиперандрогенией и ожирением с учетом иммунореактивности была эффективная у 82 % пациенток с МС.

Суммируя результаты лечения больных с различными формами гиперандрогении, можно заключить, что патогенетическая терапия нарушений функции репродуктивной системы с выявлением источника гиперперпродукции андрогенов повысила эффективность различных методов стимуляции овуляции, направленных на восстановление генеративной функции. Кроме того, эффективность комплексной терапии выше при НГА (ВДКН, МС) по сравнению с пациентками с овариально-надпочечниковой и овариальной гиперандрогенией (СПКЯ), что свидетельствует о более выраженных нарушениях репродуктивной функции у больных со смешанным генезом гиперандрогении.

Профилактика ранних потерь беременности, анализ течения беременностей и исходов родов

Эффективность комплексной патогенетически обоснованной терапии, направленной восстановление генеративной функции составила: 86,4% (n=38) у пациенток с НК-ВДКН, 83,7% (n=206) с СПКЯ и с МС - 82% (n=74). Таким образом, под наблюдением находились 318 беременных.

Диагностика врожденной ферментопатии у беременных представляет определенные трудности, обусловленные, прежде всего, изменениями метаболизма стероидов в связи с формированием фетоплацентарного комплекса и высокой активности стероидогенеза у плода, нормативные уровни 17ОНП и ДГЭА-С, разработанные и предложенные производителями тест-систем не учитывают особенности секреции гормонов возникающие во время беременности, что может послужить источником диагностических ошибок, и как следствие, неоправданному назначению глюкокортикоидов (ГК).

Тактика ведения беременности в I триместре была направлена на профилактику, раннее выявление и коррекцию осложнений - плацентарной недостаточности, гестоза, угрозы прерывания беременности.

Раннюю диагностику беременности проводили на основании исследования концентрации в-ХГ в плазме крови на 12-14-й день после овуляции. В дальнейшем исследование в-ХГ проводили в динамике 3-4 раза еженедельно. Помимо общепринятого обследования (ВИЧ, гепатит В и С, RW, анализ крови клинический, общий анализ мочи, микроскопия влагалищного мазка, группа крови и резус фактор, ИФА на инфекции TORCH-комплекса, консультация терапевта, окулиста и стоматолога) в ранних сроках беременности исследовали параметры развернутого гемостаза, биохимические параметры крови с определением печеночных ферментов. Гормональные исследования включали определение в сыворотке крови уровней 17ОНП, ДГЭА-С, общего тестостерона, ПССГ с расчетом индекса свободного тестостерона. Глюкокортикоиды получали только пациентки с НК-ВДКН до срока 14-16 недель гестации, так как после формирования плаценты защитную роль от ГА выполняет плацентарная ароматаза, превращающая андрогены в эстрогены, поэтому угроза прерывания беременности резко снижается. Осложнениям глюкокортикоидной терапии во время беременности было посвящено исследование Шустиковой Е.Ф. (2011), где было показано, что применение глюкокортикоидов во время беременности вызывает нарушения в системе гемостаза, подавляя фибринолиз. То есть такая терапия вызывает изменения, характкрные для ДВС - синдрома, и способствует развитию среднетяжелых и тяжелых форм гестоза. В исследовании Baisden В. (2007), показана роль глюкокортикоидной терапии в развитии плацентарной недостаточности. Таким образом, глюкокортикоидная терапия должна проводиться только у пациенток с НК-ВДКН до 14-16 недель беременности. Во II и III триместре применение глюкокортикоидов нецелесообразно, поскольку эндокринология беременности подразумевает гиперкортизолизм.

I триместр беременности продолжали с гормональной поддержкой дюфастоном, начатой в лютеиновую фазу по 10 мг 2 раза в день. По данным В.М.Сидельниковой (2009) терапия прогестероновыми препаратами может проводиться до 18 недель (после этого срока плацента синтезирует достаточный уровень прогестерона для поддержания беременности). Дидрогестерон во время беременности не обладает андрогенным и анаболическим эффектами, способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови, не оказывает неблагоприятного действия на углеводный обмен, артериальное давление, не влияет на гемостаз и не вызывает тромбофилических нарушений. Дидрогестерон оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру матки, что является благоприятным фактором в течение всей беременности. Снижение частоты потери беременности обусловлено и известным иммуномодулирующим действием дидрогестерона.

С целью профилактики плацентарной недостаточности назначались стимуляторы биосинтеза белка, средства защиты мембран и увеличения АТФ в клетке, индукторы апоптоза (сумма токоферолов - витамин Е 400 МЕ, актовегин, эссенциале, хофитол). Для улучшения реологических свойств крови назначали курантил.

При физиологически протекающей беременности происходит постепенное увеличение резистентности к инсулину, что выражается в снижении действия инсулина на 50% в конце III триместра. Наличие физиологической ИР и сохранность компенсаторных механизмов обеспечивает нормальное развитие беременности. У женщин с наследственной неполноценностью инсулярного аппарата или при существовании каких-либо сбоев механизмов компенсации увеличение степени ИР будет способствовать переходу физиологической ИР в патологическую, и приводить как к развитию осложнений беременности, так и к различным метаболическим нарушениям (Т.А.Колопкова с соавт., 2008). Особого внимания заслуживают пациентки с избыточной массой тела и выявленной ИР, беременность у которых наступила на фоне комплексной метаболической терапии. Группу беременных с ожирением составили 20,8 % (n= 66), средний ИМТ на момент наступления беременности был 27-28.

Комплекс гормональных, метаболических нарушений и клинических проявлений, развивающихся в результате снижения чувствительности периферических тканей к инсулину, является почвой для возникновения тяжелых осложнений беременности, родов, послеродового периода, прежде всего, гестоза. В настоящее время гестоз развивается практически у каждой четвертой-пятой беременной (в 17-24%), и не имеет тенденции к снижению. Материнская смертность от гестоза и его осложнений в 2005г. - 12,7%, в 2010г. - 14,3% (Росстат). Перинатальная смертность при гестозе в 3-4 раза превышает популяционную и составляет 18-30 ‰, перинатальная заболеваемость - 640-780 ‰ (Кулаков В.И.с соавт., 2006; Серов В.Н., Пырегов А.В., Заварзина О.О., 2008). Сочетанный гестоз, в частности, гестоз на фоне МС, соответственно будет протекаеть более тяжело, чем «чистая» форма и возникает в более раннем гестационном сроке.

У пациенток с избыточной массой тела показатели биохимического исследования крови свидетельствовали о нарушении у них функции печени, почек, а также об отклонении в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции.

Беременным с избыточной массой тела (n=66) рекомендовали диетотерапию. В питании беременных было ограничено потребление животных жиров, полисахаридов, исключены легкоусвояемые углеводы, отдавалось предпочтение растительным жирам, фруктам, овощам, цельнозерновым продуктам. Для обеспечения оптимального увеличения массы тела у беременных рассчитывались энергетические потребности организма. Рекомендована лечебная гимнастика, занятия в бассейне.

Метаболические нарушения контролировали по базальному уровню глюкозы крови натощак. В 10-12 недель гестации уровень гликемии натощак более 5,6 ммоль/л был выявлен у 22,4% пациенток с избыточной массой тела. На фоне профилактического лечения к 30-32 неделям гестации уровень глюкозы у данного контингента беременных снизился и составил 4,95±0,26 ммоль/л, однако к 32-33 неделям гестации было отмечено достоверное повышение (5,37±0,24ммоль/л), по сравнению с беременными без метаболических нарушений (3,9±0,24ммоль/л , p<0,05).

Заслуживают пристального внимания данные о динамике уровня триглицеридов сыворотки крови у беременных с ожирением. У всех (20,8%) пациенток, имеющих уровень триглицеридов сыворотки крови ?295 мг/дл в 10-12 недель гестации, вторая половина беременности осложнилась развитием гестоза. Отклонения в системе гемостаза при первичном обследовании не были выявлены, к 32 неделям гестации количество пациенток с нарушениями в системе гемостаза составило 18,6% (n=59) больных.

Течение I триместра осложнилось угрозой прерывания беременности у 29,5 % (n=93) забеременевших женщин, из них 63% (n=23) пациенток c НК-ВДКН, 27,2% (n=56) пациенток с СПКЯ и 18,9% (n=14) с МС.

38 пациенток находились в стационаре по поводу угрозы прерывания беременности, причем 18 из них были госпитализированы повторно с этим же диагнозом.

В амбулаторных условиях для лечения угрозы прерывания беременности индивидуально увеличивали дозу дюфастона до 60-80 мг/сут по показаниям с последующим снижением до исходных 20 мг/сут. Дозу метипреда у пациенток с НК-ВДКН контролировали на основании уровней в крови 17ОНП. 12 пациенткам с НК-ВДКН и уровнем 17ОНП>6нг/мл потребовалось увеличение дозы Метипреда до 4 мг. Применяли фитоседативные препараты (пустырник, валериана), спазмолитики (папаверина гидрохлорид в таблетках по 0,04 г 2-3 раза в сутки или в свечах по 0,02 г 3-4 раза в сутки). В качестве седативного и спазмолитического средства применялся магне-В6 по 2 таб. утром и вечером. Длительность приема определялась самочувствием пациентки, клинико-лабораторными данными.

У 24% (n=76) беременных была выявлена и произведена хирургическая коррекция истмико-цервикальной недостаточности (наложение циркулярного шелкого шва на шейку матки) в сроке 16-17 недель беременности. В III триместре довольно частым осложнением - в 32,5% (n=102) наблюдений, было развитие ОПГ- гестоза. Стационарное лечение потребовалось 51,3% (n=53) пациенткам в сроке 34-37 недель беременности, в основном, это была легкая и средняя степень тяжести гестоза. Тяжелый гестоз развился у 7,3% (n=23) больных. По данным УЗИ фето-плацентарная недостаточность была выявлена у 26 пациенток, СЗРП I степени у 2 пациенток по поводу чего проводилось стационарное лечение и проведение комплексной терапии, направленной на улучшение маточно-плацентарного кровотока.

Осложнения течения беременности у пациенток с ГА.

Беременности закончились срочными родами у 98,1% (n=312). При анализе методов родоразрешения у женщин с гиперандрогенией отмечается высокий процент операций кесарева сечения - 33,6% (n=107). Показаниями служили: упорная слабость родовой деятельности, неподдающаяся медикаментозной терапии (18,7%), анатомическое сужение таза, неправильное положение плода (4,7%), тяжелый гестоз (7,3%).

Остальным 68% (n=73) беременным оперативное родоразрешение проведено по сумме относительных показаний, с учетом длительности бесплодия в анамнезе. 2 беременным потребовалось досрочное родоразрешение: 1 - по поводу декомпенсации плацентарной недостаточности в сроке 34-35 недель беременности, и 1 - по поводу тяжелого гестоза, неподдающегося лечению в сроке 36-37 недель беременности.

Состояние новорожденных оценивалось по установленным параметрам. В обследованных группаx случаев перинатальной смертности выявлено не было. Дети рождались с оценкой по шкале Апгар 8-10 баллов, средней массой 3240±280 граммов. Пороков развития плодов выявлено не было.

У 4 пациенток беременности закончились самопроизвольными выкидышами на сроках 6-8 недель. У 2 (0,6%) пациенток было произведено прерывание беременности по медицинским показаниям (анэнцефалия, анэмбриония). Процент данной патологии был не выше, чем в популяции.

Таким образом, беременность, наступившая у пациенток с ГА после лечения бесплодия, а особенно после индукции овуляции, относится к группе высокого риска по невынашиванию и развитию осложнений течения бременности. Поэтому тактика ведения I триместра беременности этой группы пациенток должна быть направлена на профилактику, раннее выявление и лечение угрозы прерывания беременности, плацентарной недостаточности и гестоза. При неосложненном течение беременности проводится коррекция в амбулаторных условиях, по показаниям пациентки госпитализируются в стационар. Комплексный подход к ведению беременных высокой группы риска позволяет снизить частоту невынашивания. В таком случае успехом лечения можно считать не только достижение беременности, но и благополучное ее течение с последующим рождением здорового ребенка. Таким образом, рождение жизнеспособных детей составило 98,1%.

ВЫВОДЫ

1. Частота ожирения в популяции этих больных составила 60,3 %.У пациенток с нормальной массой тела основными причинами были - неклассическая форма врожденной дисфункциии коры надпочечников у 26,9 %, синдром поликистозных яичников у 73,1 %, у больных с ожирением - метаболический синдром у 36,6 % и синдром поликистозных яичников у 63,4 % пациенток.

2. Наиболее информативным методом диагностики надпочечниковой гиперандрогении является определение в крови уровня 17ОНП до и после проведения пробы с АКТГ. Превышение базальных концентрации 17ОНП более 2,5 нг/мл указывает на наличие НК-ВДКН.

3. Инсулинорезистентность выявлена у 31,9 % пациенток с нормальной массой тела (9,0 % при врожденной дисфункции коры надпочечников и 40,3 % при синдроме поликистозных яичников); и у 86,2 % больных с ожирением (86,7 % при метаболическом синдроме и 85,8 % при синдроме поликистозных яичников).

4. У больных с гиперандрогенией гиперреактивный тип реагирования иммунной системы выявлен у 51,8% больных, который чаще отмечался у пациенток с СПКЯ и в группе пациенток с метаболическим синдромом. Гипореактивный тип отмечался лишь у 17,6% пациенток с гиперандрогенией (в возрасте старше 35 лет и с высоким инфекционным индексом). Нарушения иммунореактивности положительно коррелировали со степенью выраженности гиперандрогении, инсулинорезистентностью, длительностью ановуляции. Нормальный уровень аутоантител обнаруживался у большинства больных (86%) с НК-ВДКН.

5. Анализ результатов комплексного клинико-лабораторного обследования больных с синдромом поликистозных яичников и с учетом показателей СЭФР позволил выделить факторы риска СГЯ и обосновать выбор метода стимуляции овуляции.

6. Эффективность комплексной поэтапной патогенетически обоснованной терапии бесплодия составила: 86,4% в группе пациенток с НК-ВДКН, 83,7% у пациенток с СПКЯ и с МС - 82%. Проведение иммунокоррегирующей терапии гипореактивности Амиксином с Полиоксидонием позволяет повысить эффективность лечения бесплодия на 7,6%. Суммарная эффективность в восстановлении генеративной функции у пациенток с ГА составила 83,7%.

7. Проведен анализ уровней 17ОНП в сыворотке крови беременных с НК-ВДКН. Уровень 17ОНП>6 нг/мл следует считать критичным и требует назначения глюкокортикоидов.

8. Течение беременности осложнилось угрозой прерывания в I триместре в 29,5 % наблюдений, истмико-цервикальной недостаточностью в 24%, ОПГ - гестозом - у 32,6% пациенток. Фето-плацентарная недостаточность была выявлена у 8,2% беременных. Процент кесарева сечения составил 33,6%. Рождение доношенных жизнеспособных детей составляет 98,1%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациенткам с нарушением генеративной функции и клиническими проявлениями гиперандрогении (ГА) необходимо комплексное обследование, включающее общеклинические, лабораторно-инструментальные методы обследования для выявления источника гиперандрогении и выбора метода лечения бесплодия.

2. Наиболее информативным в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции надпочечников (НК-ВДКН) для широкого клинического применения является двукратное определение базальных уровней 17ОНП (гидроксипрогестерона) в раннюю фолликулярную фазу. Значения 17ОНП>2,5 нг/мл указывает на наличие НК-ВДКН.

3. У пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела у 48,9% больных выявлена овариально-надпочечниковая ГА по повышенным концентрациям 17ОНП в сыворотке крови выше референтных значений, но ниже 2 нг/мл, что исключает НК-ВДКН и не требует назначения глюкокортикоидов, усугубляющих часто сопутствующую СПКЯ инсулинорезистентность.

4. У пациенток с висцеральным ожирением (в 41,5% - МС, в 58,5% - СПКЯ) обязательным этапом является метаболическая терапия, направленная на редукцию массы тела (редукционная диета, физические нагрузки, медикаментозная коррекция инсулинорезистентности Сиофором по 1500 мг в сутки. 3-6 мес. под контролем глюкозо - толерантного теста).

5. Терапия глюкокортикоидами показана только пациенткам с диагностированной НК-ВДКН. Планирование беременности нужно проводить на фоне терапии Метипредом, при наступлении беременности продолжать терапию до 14-16 недель под контролем уровней 17ОНП.

6. Стимуляцию овуляции у пациенток с СПКЯ проводить с учетом факторов риска СГЯ. Факторами риска являются: Высокие концентрации СЭФР (более 240 пг/мл); I тип ПКЯ (диффузное расположение фолликулов); Объем ПКЯ более 20 см3 независимо от типа ПКЯ; Количество фолликулов более 15; ПСС более 70 см/с; Уровни ЛГ более 15 МЕ/л; Инсулинорезистентность.

Таким больным проводить стимуляцию овуляции в щадящем режиме (аГнРГ или Регулоном в пролонгированном режиме).

7. Пациенткам с ГА необходимо определение значений ЭЛИ-П Комплекса.

При низком уровне эмбриотропных аутоантител проводить иммунокоррегирующую терапию Амиксином под контролем «ЭЛИ-П-ТЕСТ» в течение 3-6 месяцев по схеме 250 мг в сутки - 2 дня, далее по 125 мг через день - 2- 4 недели внутрь; иммуномодулятор: Полиоксидоний 12 мг интравагинально ежедневно 10 дней.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Манухина Е.И., Студеная Л.Б. Эффективность Золадекса и Бусерелина в лечении гиперплазии эндометрия у больных с синдромом поликистозных яичников. Материалы IX Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. М - 2003, с. 566-567.

2. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Манухина Е.И., Студеная Л.Б. Эффективность Дюфастона в лечении угрозы прерывания ранних сроков беременности. Проблемы репродукции, М-2004, № 6, с. 18-20.

3. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с надпочечниковой гиперандрогенией. Вопросы гинекологии, акушерства и перинаталогии, М-2004, № 8, с. 68-72.

4. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Результаты стимуляции овуляции у больных с различными типами поликистозных яичников. Материалы Российского конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе. М - 2004, с.20-21.

5. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Студеная Л.Б.. Бодимарин в комплексной терапии метаболического синдрома.Проблемы репродукции, 2006, № 6, с. 18-19.

6. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б..Синдром поликистозных яичников.Акушерство и гинекология, М-2007, № 5, с. 62-66.

7. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б. Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с Синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции, М-2007,№5,с.74-76.

8. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Дифференцированный подход к лечению гиперпластических процессов эндометрия у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции, М-2008, №5, с.35-49.

9. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Выбор метода индукции овуляции у пациенток с I типом ПКЯ. Российский вестник акушера-гинеколога, М-2008, №3, с. 44-45.

10. Манухина Е.И., Геворкян М.А.. Современные методы диагностики различных форм гиперандрогении. Материалы Х Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М -2009, с. 357-358.

11. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Результаты лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников.Материалы Х Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М- 2009, с.357-358.

12. Манухина Е.И., Геворкян М.А.. Репродуктивное здоровье у женщин с метаболиическим синдромом. Лечащий врач, М-2009, №11, с.12-21.

13. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Частота неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в структуре нарушений репродуктивной функции.Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. М - 2010, с. 254 - 255.

14. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Современный взгляд на механизмы нарушений репродуктивной функции у пациенток с гиперандрогенией. Проблемы репродукции, М-2010, № 6, с. 21- 33.

15. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Современные принципы патогенетической терапии пациенток с гиперандрогенными синдромами. Проблемы репродукции, М-2011, № 1, с. 43-56.

16. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Студеная Л.Б. Кузнецова Е.М. Результаты лечения гирсутизма у женщин с синдромом поликистозных яичников. Материалы Х Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М - 2011 - с.144-145.

17. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Контрацептивные и лечебные эффекты влагалищного гормонального кольца при использовании в различных режимах. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, М-2010, №6 (9), с.31-35.

18. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Студеная Л.Б. Кузнецова Е.М. Эффективность патогенетически обоснованной терапии бесплодия у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной масссой тела. Лечащий врач, М-2011, № 5, с. 18-24.

19. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Манухин И.Б., Кузнецова Е.М.Клиническое значение сосудистого эндотелиального фактора роста у больных с синдромом поликистозных яичников. Лечащий врач, М- 2011, №3, с. 36-41.

20. Кузнецова Е.М., Манухина Е.И., Геворкян М.А., Оценка качества жизни у пациенток с дерматопатиями. Материалы ХII Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М - 2011, с.337.

21. Кузнецова Е.М., Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецоа И.М.. Состояние гормонального и оксидантного статуса у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями «Проблемы репродукции» М-2011, №5 с. 46-49.

22. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Эффективность патогенетически обоснованной терапии бесплодия у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и избыточной массой тела. Лечащий врач,М- 2011, № 5, с. 18-24.

23. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Состяние аутоиммунитета у пациенток с гиперандрогенией. «Проблемы репродукции» М- 2011, №6 с. 26-29.

Размещено на Allbest.ru