Размещено на http://www.allbest.ru/

10

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

Послеродовой период - клинико-иммунологические критерии и профилактика инфекционных осложнений у родильниц

14.01.01 - «Акушерство и гинекология»

кандидата медицинских наук

Басиладзе Екатерине Нодариевна

Москва, 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Орджоникидзе Нана Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Ванько Людмила Викторовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Новикова Светлана Викторовна

доктор медицинских наук, профессор Ляшко Елена Сергеевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «___»________________2011 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу: по адресу: 127437, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «_____»_________________2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинский наук, профессор М.М. Умаханова



Общая характеристика работы

Актуальность темы. Послеродовые инфекционно-воспалительные заболевания представляют важную медико-социальную проблему, так как остаются одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности [Кулаков В.И. и соавт., 2004; Nicole M.D. et al., 2010; DillenV.J. et al., 2010]. Несмотря на успехи, достигнутые в их диагностике, профилактике и лечении, частота послеродовых инфекций в популяции составляет 3-8%, при патологических родах 10-20%, у женщин с высоким инфекционным риском колеблется от 13,3 до 54,3% [Орджоникидзе Н.В. и соавт., 2001;Yokoe et al., 2001; Faro S. 2005]. Высокая частота послеродовых инфекций связана с увеличением числа женщин с тяжелой экстрагенитальной патологией, хронической генитальной инфекцией, индуцированной беременностью, гормональной и хирургической коррекцией невынашивания, значительным ростом случаев абдоминального родоразрешения, широким и не всегда рациональным использованием антибиотиков с возникновением высокоустойчивых штаммов возбудителей инфекций, применением инвазивных методов исследования в акушерской практике [Краснопольский В.И. и соавт., 2007].

Благоприятным фоном для развития инфекционно-воспалительных осложнений у родильниц является рост аллергических заболеваний и иммунодефицитных состояний. При этом важное значение приобретают особенности иммунного и интерферонового статусов, отвечающих за сохранность компенсаторно-приспособительных механизмов и защитных резервов человеческого организма [Сухих Г.Т. и соавт., 2003].

Повышенная продукция провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления приводит к активации функции эндотелия, изменениям в системе гемостаза с последующим нарушением микроциркуляции и трофики тканей. На этом фоне более выраженными становятся локальные и системные признаки воспаления [Бахрек Е.В., 2009].

Одним из ключевых моментов в развитии воспалительного процесса является активация фагоцитов, проявляющаяся в мобилизации полиморфноядерных нейтрофилов, цитотоксический потенциал которых в значительной степени обеспечивается активными формами кислорода [Szekeres-Bartho J., 2008].

Перспективным в профилактике послеродовых инфекционных осложнений представляется использование иммуномодулирующих препаратов. Наше внимание привлек препарат кипферон, широко используемый в акушерско-гинекологической и хирургической практике [Воропаева Е.А. и соавт., 2006; Кондрашин Ю.И., 2006]. Суппозитории кипферон содержат иммуноглобулины основных 3-х классов (G, А, М) и рекомбинантный человеческий интерферон б-2. Кипферон обладает антибактериальным, противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Одним из значимых его воздействий считают стимуляцию механизмов местного и общего иммунитета [Савченко Т.Н. и соавт., 2010]. Все вышеизложенное позволило определить цель настоящего исследования.

Цель исследования - совершенствование мер профилактики осложнений у родильниц с инфекционным риском с учетом их клинико-иммунологических особенностей.

Задачи исследования:

1. Определить частоту и факторы риска развития инфекционно воспалительных осложнений у родильниц, наличие их значимых связей с особенностями соматического, акушерского и гинекологического анамнезов, течения беременности и родов.

2. Исследовать параметры интерферонового статуса у родильниц с инфекционным риском после самопроизвольных родов и кесарева сечения в динамике.

3. Определить уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-1в, ИЛ-6

и ФНО-б в сыворотке крови и лохиях у родильниц на фоне использования иммуномодулирующего препарата.

4. Провести сравнительный анализ функционального состояния нейтрофилов лохий у родильниц на фоне и без иммуномодулирующего препарата.

5. Изучить динамику микробной колонизации лохий у родильниц при профилактике инфекционных осложнений.

6. Оценить эффективность комплексной профилактики осложнений у родильниц с инфекционным риском.

Научная новизна. На основании комплексного исследования особенностей течения беременностей, родов и послеродового периода с определением роли иммунных механизмов выявлены значимые факторы в развитии инфекционно-воспалительных осложнений у родильниц.

Исследованы в динамике сывороточные уровни интерферона и интерферон-продуцирующая способность лейкоцитов крови, уровни провоспалительных цитокинов и продукции активных форм кислорода у родильниц с инфекционным риском. Впервые изучены на локальном уровне особенности содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6 и ФНО-б) и продукции активных форм кислорода в лохиях у родильниц.

Показано достоверное снижение интерферон-продуцирующей реакции лейкоцитов у пациенток с послеродовой инфекцией по сравнению с родильницами без осложнений. Выявлены достоверно более высокие значения провоспалительных цитокинов в крови и лохиях, спонтанной и индуцированной опсонизированным зимозаном (ОЗ) продукции АФК в лохиях при манифестации послеродовой инфекции. Установлена выраженная нормализация этих показателей при включении в комплексную профилактику инфекционных осложнений у родильниц иммуномодулирующего препарата, доказана целесообразность его применения.

Практическая значимость. Знания о значимых связях послеродовых инфекционных осложнений с особенностями соматического, инфекционного и акушерского анамнеза, возрастом пациенток, течением и исходами беременностей позволяют своевременно сформировать когорту родильниц с высоким риском развития воспалительных осложнений, назначить им профилактические меры. Обоснована целесообразность применения в комплексной профилактике послеродовых инфекций иммуномодулирующего препарата (кипферон). Показано, что его использование позволяет снизить (в 1,6 раза) частоту инфекционно-воспалительных осложнений у родильниц и достоверно сократить сроки их пребывания в акушерском стационаре.

Основные положения, выносимые на защиту:

I. Комплексное обследование родильниц с инфекционным риском выявило их клинико-иммунологические особенности. Преобладание в анамнезе инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовых и ЛОР-органов, более высокая частота оппортунистических инфекций, осложнений в родах и послеродовом периоде коррелируют с достоверным снижением интерферон-продуцирующей реакции лейкоцитов, более высокими уровнями провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и лохиях, увеличением продукции активных форм кислорода в лохиях у родильниц.

II. Включение иммуномодулирующего препарата (кипферон) в комплексную профилактику инфекционно-воспалительных осложнений у родильниц приводит к нормализации иммунных реакций, участвующих в противоинфекционной защите организма.

III. Ранняя (с I-го дня после родов) комплексная профилактика послеродовой инфекции с использованием иммуномодулирующего препарата сопровождается достоверным снижением частоты послеродовых инфекционных осложнений, длительности пребывания пациенток в акушерском стационаре.

Внедрение результатов исследования в практику: результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, применяются в акушерском обсервационном отделении ФГУ «НЦАГ и П им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ, при профилактике и лечении инфекционно-воспалительных осложнений у родильниц.

Личный вклад автора: автором лично обследованы 188 пациенток и проведено их клинико-лабораторное обследование. Осуществлен анализ историй родов и историй развития новорожденных, проведена интерпретация результатов исследований, оценка исходов родов. Статистическая обработка полученных результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Апробация работы состоялась на заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО врачей ГОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова» от 27 января 2011г.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав (обзор литературы, материал и методы, клиническая характеристика I и II групп, результаты собственных исследований, обсуждение полученных данных), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 158 страницах компьютерного текста, содержит 32 таблицы, иллюстрирована 18 рисунками. Библиография включает 204 литературных источников, из них 82 отечественных и 122 зарубежных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. В соответствии с поставленной целью работа проводилась в 2 этапа и всего в исследование было включено 188 пациенток. На I этапе работы

(I группа - 68 пациенток) определяли частоту и факторы риска развития воспалительных осложнений у родильниц, их клинико-иммунологические особенности при реализации послеродовой инфекции. При этом IА подгруппу составили 23 родильницы с инфекционно-воспалительными осложнениями и IБ - 45 пациенток с инфекционным риском, без осложнений.

На II этапе исследований (II основная группа - 100 пациенток), с 1 дня послеродового периода для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений всем родильницам назначали ректальные свечи кипферон по 1 суппозитории (500 000 МЕ) 2 раза в день, в течение 5-7 дней. При анализе полученных результатов пациентки основной группы были разделены на 2 подгруппы: IIА - 21 родильница с осложнениями (субинволюция матки, послеродовой эндометрит - ПЭ, раневая инфекция) и IIБ - 79 пациенток без осложнений.

Критериями отбора родильниц с инфекционным риском являлись: отягощенный соматический, гинекологический и акушерский анамнезы, наличие осложнений в период данной беременности и родов. Контрольную группу составили 20 условно здоровых родильниц.

Всем родильницам в динамике (на 1-2 и 5-6 сутки после родов) проводили клинико-лабораторное обследование.

Общеклинические методы исследования включали анализ данных соматического и акушерско-гинекологического анамнезов. При этом учитывали особенности течения и исходы предыдущих беременностей, родов и послеродового периода, наличие в прошлом медицинских абортов и их осложнений, самопроизвольных выкидышей, оперативных вмешательств и др. Особое внимание уделяли перенесенным инфекционно-воспалительным заболеваниям, особенностям течения настоящей беременности и родов, учитывали длительность пребывания в стационаре при лечении в период беременности. У всех родильниц проводили оценку общего состояния, показателей пульса, артериального давления и температуры тела (4 раза в день). Наблюдали за состоянием молочных желез, процессом инволюции матки, учитывали состояние раны на брюшной стенке или промежности, количество и характер выделений из половых путей.

Проводился общий анализ периферической крови и исследование системы гемостаза.

Микробиологическое исследование лохий из полости матки проводили с помощью набора стандартных питательных сред для исследования аэробов, факультативных анаэробов, дрожжеподобных грибов.

Из специальных методов исследования применялись молекулярно-биологические и иммунологические.

Оценка интерферонового статуса (определение уровней сывороточного интерферона и индуцированной продукции ИФН- и ИФН- лейкоцитами периферической крови in vitro) проводилась биологическим методом (Ершов Ф.И. и соавт., 1996).

Концентрацию цитокинов определяли методом ИФА по протоколам, указанным в инструкции по применению наборов. В работе использовались наборы фирмы «ООО Цитокин» г. Санкт-Петербург. Регистрацию результатов проводили на фотометре Biorad M.550, при длине волны 450 нм.

Анализ продукции АФК в лохиях проводили с помощью люминол-зависимой хемилюминесценции, используя ХЕМИЛЮМ-2001.

Диагностику вируса простого герпеса, цитомегаловируса, хламидий, уреа- и микоплазм проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Ультразвуковое исследование матки родильниц осуществляли на 5-е сутки после родов при помощи приборов «Aloka SSD-650» и «Toshiba-38A».

После кесарева сечения всем пациенткам проводили антибиотикопрофилактику препаратами группы пенициллинов или цефалоспоринов трехкратно, внутривенно, при наличии швов на передней брюшной стенке или промежности - их сухую обработку 5% раствором перманганата калия, а также санацию мягких родовых путей раствором октенисепта. При наличии инфекционно-воспалительных осложнений (эндометрит, раневая инфекция и др.) начинали стандартную комплексную терапию с использованием антибактериальных и дезинтоксикационных средств, по показаниям проводили вакуум-аспирацию содержимого матки, местное лечение водорастворимыми мазями (левомеколь, др.).

Во II (основной) группе в комплекс профилактических мер инфекционно-воспалительных осложнений входил иммуномодулирующий препарат кипферон в виде ректальных свечей (по 500 000 МЕ) 2 раза в день, в течение 5-7 дней.

Оценку эффективности лечения проводили на основе: клинических данных (первичные показатели эффективности); специальных методов исследования, отражающих динамику показателей в процессе лечения родильниц сравниваемых групп (вторичные показатели эффективности).

Все анамнестические, клинические и лабораторные данные были подвергнуты статистическому анализу. Использовали статистический пакет EXCEL 2003 и STATISTICA 6.0. Проводилось сравнение организованных групп данных с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия хи-квадрат, а также критерия Стьюдента (t-критерия) для нормально распределенных переменных. Вычислялись также коэффициенты корреляции по Спирмену.

Клиническая часть работы выполнена в акушерском обсервационном отделении (руководитель - профессор Н.В. Орджоникидзе) Центра. Лабораторные методы исследования осуществлялись в следующих подразделениях Центра: лабораториях клинической иммунологии (руководитель - академик РАМН, профессор Г.Т. Сухих); микробиологии (руководитель - профессор А.С. Анкирская) и функциональной диагностики (руководитель - профессор В.Н. Демидов).

Результаты исследований и их обсуждение. Возраст пациенток в I, II и контрольной группах колебался от 17 до 44 лет (в среднем в IА подгруппе 29,7±5,2 лет; в IБ - 30,1±6,3лет; во IIА - 29,5±5,0 лет; во IIБ - 30,8±5,3 лет, в контрольной группе - 28,6±4,9 лет). При сравнении частоты и структуры соматической заболеваемости в анамнезе у родильниц с манифестацией послеродовой инфекции (IА и IIА подгруппы) с аналогичными показателями в IБ и IIБ подгруппах (без инфекционных осложнений) выявлено преобладание заболеваний мочевыводящих и ЛОР-органов (p<0,05).

Анализ менструальной функции показал, что возраст менархе у обследованных родильниц в среднем составлял в I группе 12,5±0,9 лет, во II - 13,2±0,2 лет и в контрольной - 12,4±0,3 лет, (р>0,05).

При сравнении частоты гинекологических заболеваний у пациенток I и II групп с контрольной, было выявлено достоверное преобладание эктопии шейки матки, острого и хронического сальпингоофорита, кандидозного вагинита (р<0,05). Из перенесенных генитальных инфекций в обеих группах преобладали уреа- микоплазменная и хламидийная, из хронических вирусных инфекций - герпесвирусная. У пациенток контрольной группы генитальные инфекции отсутствовали. Данные анализа репродуктивной функции не выявили достоверных различий в I и II группах.

Преобладали повторнобеременные пациентки. Частота осложненного медицинского аборта и внематочной беременности у пациенток IА подгруппы была выше, чем в IБ, во IIА- также выше, чем во IIБ, (р>0,05). При этом у повторнобеременных I и II групп показатель медицинских абортов и самопроизвольных выкидышей был достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05).

У пациенток IА и IIА подгрупп (с реализацией послеродовой инфекции), по сравнению с IБ и IIБ, в несколько раз чаще встречались хроническая плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия плода и преэклампсия, а также осложнения в предыдущих родах - несвоевременное излитие околоплодных вод и патология последа (p>0,05). Анализ течения настоящей беременности показал, что в IА и IIА подгруппах, по сравнению с IБ и IIБ, достоверно (р<0,05) более высокой была частота раннего токсикоза, угрозы прерывания беременности с неоднократным пребыванием в условиях стационара (более 2 недель) и анемии беременных. У родильниц I и II групп в период настоящей беременности наблюдались острые или рецидивы хронических бактериальных и/или вирусных инфекций. При этом у пациенток IА и IIА подгрупп, в отличие от IБ и IIБ, достоверно (р<0,05) чаще встречалась вагинальная инфекция.

При анализе сроков родоразрешения в I, II и контрольной группах достоверных различий не выявлено. Самопроизвольные роды были в IА и IБ подгруппах в 30,5% и 64,4%, во IIА и IIБ - в 42,9% и 44,3%, оперативные роды путем кесарева сечения - в 69,5% и 35,6%; в 57,1% и 55,7% соответственно, (р>0,05). Из осложнений самопроизвольных родов частичное плотное прикрепление плаценты отмечалось лишь у пациенток IА и IIА подгрупп в 2 (8,7%) и 1 (4,8%) случаях соответственно. Среди показаний к операции кесарева сечения у родильниц IА и IIА подгрупп, по сравнению с IБ и IIБ, было выявлено достоверное (p<0,05) преобладание частоты преждевременного излития околоплодных вод и рубца на матке. В I и II группах длительность кесарева сечения не превышала 60 минут, а объем кровопотери - 800 мл.

Послеродовые инфекционно-воспалительные осложнения были в I (IA) группе у 23 (33,8%) родильниц, во II (IIА) группе - у 21 (21,0%), из них у 7 (30,4%) и 9 (42,9%) - после самопроизвольных родов, у 16 (69,6%) и 12 (57,1%) - после операции кесарева сечения. К осложнениям относились: субинволюция матки - у 15 (22,1%) и 13 (13,0%), эндометрит - у 5 (7,4%) и 5 (5,0%) и раневая инфекция - у 3 (4,4%) и 3 (3,0%). При этом в IА подгруппе у 5 (7,4%) родильниц после оперативных родоразрешений ПЭ был средне-тяжелой степени, во IIА - у 4 (4,0%) женщин после кесарева сечения и только у 1 (1,0%) после самопроизвольных родов был ПЭ легкой степени. У 3 (4,4%) родильниц в IА и 3 (3,0%) - во IIА подгруппах отмечалась раневая инфекция и у всех - после кесарева сечения.

Интерес представляло выявление значимых связей послеродовых осложнений с перенесенными соматическими и гинекологическими заболеваниями, исходами предыдущих беременностей и течением настоящей. Были выявлены значимые связи субинволюции матки с возрастом родильницы ?30 лет (коэффициент ранговой корреляции Спирмена - r=0,31); обострением хронического пиелонефрита (r=0,45); хроническим аднекситом (r=0,30); ОРВИ (r=0,44); рецидивом генитального герпеса и ЦМВ - инфекцией (r=0,40); преждевременным излитием околоплодных вод (r=0,42); разрывом промежности (r=0,30); дефектом последа с последующей ручной ревизией стенок матки (r=0,48). Установлены значимые связи послеродового эндометрита с рецидивом хронического пиелонефрита (r=0.43); кандидозным вагинитом (r=0,30); хроническим аднекситом (r=0,42), наличием 2 и более медицинских абортов (r=0,45), бесплодием в анамнезе (r=0.33); угрозой прерывания беременности в I триместре (r=0,25); патологией околоплодной среды (многоводие - r=0,56 и маловодие - r=0,43); ИЦН с хирургической коррекцией (r=0,66); ОРВИ (r=0,35) и экстренным кесаревым сечением (r=0,47). Подтверждена значимая связь раневой инфекции с экстренным кесаревым сечением (r=0,26); безводным промежутком >12 часов (r=0,26).

Известно, что профилактическое назначение антибиотиков уменьшает риск развития эндометрита и раневой инфекции, как при плановом, так и при экстренном кесаревом сечении [Costantine M.M. et al., 2008]. Поэтому пациенткам после кесарева сечения проводилась антибиотикопрофилактика в виде трехкратного назначения цефазолина по 1,0г - сразу после кожного разреза, через 12 и 24 часов (у 69,6% - в IА и 57,1% - во IIА; у 35,6% - в IБ и 55,7% - во IIБ). Длительное применение антибиотиков группы пенициллинов (аугментин по 1,2г x 2 раза в сутки в\в) было отмечено в IА подгруппе у 5 (7,4%) родильниц с ПЭ средне-тяжелой степени в течение 5-7 дней, во IIА - у 5 (5,0%) женщин с ПЭ легкой степени, в течение 3-5 дней. У 39 (57,4%) в I и 65 (65,0%) - во II группах антибиотики сочетались с введением метрогила (по 500 мг x 2 раза в сутки, внутривенно капельно, в течение 3 дней). В IА подгруппе после операции кесарева сечения у 5 (7,4%) родильниц с ПЭ средне-тяжелой степени были жалобы на общую слабость и чувство недомогания, повышение температуры тела (от 37,5єС до 37,9єС) с ознобом. На фоне проводимого комплексного лечения температура тела снизилась до нормальных величин на 3-4 сутки. У женщин со средне-тяжелой степенью ПЭ лохии были гноевидными и с ихорозным запахом. Нормализация характера лохий наступала на 5-7 сутки. Продолжительность заболевания составляла в среднем 8-9 дней.

Во IIА подгруппе у 5 (5,0%) родильниц с ПЭ легкой степени повышенная температура тела (от 37,5єС до 37,7єС) становилась нормальной уже на 2-3 сутки от начала терапии. Нормализация характера лохий наступала через 3-4 дня от начала лечения. Продолжительность заболевания ПЭ легкой степени составляла в среднем 5 дней. При раневой инфекции после операции кесарева сечения отмечалось повышение температуры тела, озноб, отек и гиперемия подлежащих тканей, болезненность в области раны, серозно-гнойное отделяемое. У 2 (3,0%) родильниц в IА и у 1 (1,0%) - во IIА подгруппах было полное расхождение послеоперационной раны, у 1 (1,5%) - в IА и у 2 (2,0%) - во IIА подгруппах - частичное расхождение раны. Вторичное наложение швов было произведено в IА подгруппе 2 (3,0%), во IIА - 1 (1,0%) родильнице.

Включение иммуномодулирующего препарат кипферон в комплекс лечебных мероприятий у родильниц способствовало снижению частоты инфекционных осложнений, более благоприятному клиническому течению заболевания. Проведенные микробиологические исследования лохий из полости матки выявили рост микроорганизмов в I группе у 15 (50,0%) родильниц, во II группе - у 9 (23,6%, р<0,05). У остальных пациенток было обнаружено отсутствие роста микроорганизмов в аэробных и анаэробных условиях. Всего было выделено 118 штаммов. Установлено преобладание роста энтерококка в I (19,3%) и во II (27,9%) группах, эпидермального стафилококка (10,5% и 9,8%), кишечной палочки (8,8% и 16,4%); золотистый стафилококк, клебсиелла и протей были выявлены в 3 или 5,4% случаев только в I группе сравнения. Синегнойная палочка была обнаружена в I (5,3%) и во II (1,6%) группах, но без достоверных различий. У 15 (22,1%) родильниц с инфекционно-воспалительными осложнениями было выделено 12 штаммов условно-патогенных микроорганизмов (УПМ).

Наиболее частыми из них были в I группе - энтерококк (6,6%) в количестве 10⁴ КОЕ/мл и эпидермальный стафилококк (13,3%) в количестве 10³ КОЕ/мл. На основании приведенных данных можно заключить, что ведущая роль в этиологии эндометрита у родильниц принадлежит УПМ. Во II (основной) группе, на фоне применения кипферона, были выделены только энтерококк - у 2 (5,3%) в количестве 10³ КОЕ/мл и эпидермальный стафилококк - у 1 (2,6%) в количестве 10³ КОЕ/мл.

Развитие и течение инфекционного процесса у родильниц определяется состоянием их иммунной системы. Механизмом, чутко реагирующим на внедрение инфекционного агента в организм, является система интерферонов (ИФН). Оценка интерферонового статуса проводилась у 129 родильниц. В I группе было обследовано 68 пациенток: 23 родильницы с осложненным (IА) и 45 с нормальным (IБ) течением послеродового периода. Представлялось важным оценить эффективность иммуномодулирующего препарата кипферон. Обследована 61 родильница (II группа), из них 21 с осложненным (IIА) и 40 с нормальным (IIБ) течением послеродового периода. Контролем служили 20 практически-здоровых родильниц, у которых послеродовой период протекал физиологически.

Уровни сывороточного интерферона у родильниц I и II групп в 2 раза превышали значения данного показателя в контрольной группе (р>0,05). Повышение уровня ИФН в сыворотке крови свидетельствует об остроте воспалительного процесса [Ершов Ф.И. и соавт., 1996]. Спонтанная продукция интерферонов во всех исследуемых подгруппах не превышала 4Е/мл. Показатели ИФН-б у пациенток в I (IА и IБ) группе на 2 сутки были в 4,7 и 2,4 раза ниже, чем в контрольной группе (р<0,05). К моменту выписки родильниц в IА подгруппе (с осложненным течением послеродового периода) ИФН-б оставался в 2,4 раза ниже, в IБ - в 1,6 раза ниже, чем в контрольной группе. Уровни ИФН-б у родильниц II (IIА и IIБ) группы на 2 сутки были в 2,2 и 2,3 раза ниже значений контрольной группы (р<0,05). На 5-6 сутки данный показатель во IIБ подгруппе был достоверно ниже, чем во IIА и контрольной группе (р<0,05). Уровни продукции ИФН-г у родильниц в I (IА и IБ) группе на 2 сутки определялись в 3,3 и 2,6 раза ниже, на 5-6 сутки - в 2,3 и 1,3 раза ниже значений контрольной группы (р<0,05). Во II (IIА и IIБ) группе уровни ИФН-г на 2 сутки были в 2,8 и 3,0 раза ниже контрольной группы (р<0,05), на 5-6 сутки данный показатель во IIБ подгруппе был достоверно ниже, чем в контрольной группе (р<0,05).

Таким образом, в группе сравнения в периферической крови родильниц выявлено значительное снижение ИФН-б, что свидетельствует об ослаблении неспецифической противоинфекционной защиты организма пациенток. После комплексного лечения с применением антибиотиков, утеротонической, инфузионной терапии и вакуум-аспирации содержимого матки, но без иммуномодулирующего препарата данные показатели при выписке были достоверно ниже контрольной группы (р<0,05). В основной группе, в которой для профилактики послеродовых осложнений применяли кипферон, данный показатель в крови у родильниц при выписке был сопоставим с контрольной группой (р>0,05). Полученные результаты согласуются с данными Т.Н. Савченко и соавт. (2010), которые использовали кипферон в комплексной терапии у женщин с воспалительными заболеваниями половых органов, ассоциированными с хламидийной инфекцией, что позволило авторам получить хороший терапевтический эффект. инфекционный осложнение родильница иммуномодулирующий

Центральную роль в регуляции воспалительного ответа организма играют медиаторы межклеточных взаимодействий - цитокины [Белокриницкая Т.Е. и соавт.,1999; Ковальчук Л.В. и соавт., 2000]. В очагах воспаления происходит рост концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6 и ФНО-б) При интенсивных и длительных воспалительных процессах они накапливаются в крови [Сухих Г.Т. и соавт., 2005].

При исследовании провоспалительных цитокинов у всех родильниц

на 2 сутки отмечались их повышенные значения в сыворотке крови и лохиях по сравнению с контрольной группой. При этом, чем выше был риск развития инфекционных осложнений, тем выше был уровень данных цитокинов. Наиболее показательными явились ИЛ-1 и ФНО-. Содержание ИЛ-1 в сыворотке крови у родильниц IА подгруппы, по сравнению с контрольной группой, на 2 и 5-6 сутки было в 1,8 и 8,5 раза выше (р<0,05), а в IБ подгруппе- в 1,6 и 1,8 раза соответственно, (р<0,05). Значения данного цитокина во IIА подгруппе были в 1,8 и 2,3 раза выше, чем в контрольной группе (р<0,05), а во IIБ параметры ИЛ-1 не отличались от контрольной группы (р>0,05). Уровень ФНО-, продуцируемого макрофагами и моноцитами, увеличивается раньше других цитокинов в ответ на инфекционный процесс. В I (IА и IБ) группе уровни ФНО- на 2 сутки были в 2,6 и 1,6 раза выше, на 5-6 сутки - в 10,4и 1,4 раз выше показателей контрольной группы (р<0,05). Во IIА подгруппе параметры данного цитокина у родильниц на 2 и 5-6 сутки были в 1,6 и 1,3 раза выше по сравнению с контрольной группой (р<0,05), во IIБ данный показатель был достоверно (р<0,05) ниже, чем во IIА и приближался к норме (таблица 1).

Таблица 1. Концентрация провоспалительных цитокинов в крови у родильниц II (n=61) и контрольной (n=20) групп (M±SD)

Показатели Пг/мл	IIА (n=21)	IIБ (n=40)	Контроль
	2 сутки	5-6 сутки	2 сутки	5-6сутки	2сутки	5-6сутки
ИЛ-1	102,716,8*	58,54,0*	75,37,7#	22,55,3#	79,18,7	25,36,7
ИЛ-6	30,14,6*	18,85,8*	19,15,1#	11,73,1#	18,76,1	12,83,4
ФНО-	65,34,3*	23,74,2*	44,18,5#	17,52,5#	40,19,3	18,33,5

* - р<0,05 различий между IIА и контрольной группами

# - p<0,05 различий между IIА и IБ подгруппами

Таким образом, в группе родильниц, получавших в комплексе профилактических мероприятий дополнительно кипферон, уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке крови были ниже (р<0,05) и к 5-6-м суткам не отличались от показателей в контрольной группе.

Анализ содержания провоспалительных цитокинов в лохиях родильниц групп сравнения и основной обнаружил достоверное увеличение концентрации ИЛ-1в и ФНО-б по сравнению с контрольной (таблица 2). В IА подгруппе отмечался достоверный (р<0,05) рост содержания ИЛ-6, а в IБ подгруппе его концентрация достоверно не изменялась (р>0,05). Во IIА подгруппе на 2 и 5-6 сутки концентрация ИЛ-6 была достоверно (р<0,05) выше по сравнению с контрольной группой, во IIБ подгруппе - на 2 и 5-6 сутки не отличалась от контрольной группы (р>0,05).

Таблица 2. Уровни провоспалительных цитокинов в лохиях у родильниц II (n=61) и контрольной (n=20) групп (M±SD)

Показатели Пг/мл	IIА (n=21)	IIБ (n=40)	Контроль
	2 сутки	5-6сутки	2 сутки	5-6 сутки	2 сутки	5-6 сутки
ИЛ-1	184,339,8*	97,511,7*	135,112,1#	70,513,5#	137,117,2	77,416,2
ИЛ-6	151,821,5*	101,66,0*	128,224,8#	112,418,2#	132,239,8	110,419,8
ФНО-	68,12,3*	32,85,9*	36,25,7#	24,76,4#	39,28,9	23,84,7

* - p<0,05 различий между IIА и контрольной группами

# - p<0,05 различий между IIА и IIБ подгруппами

Содержание ИЛ-1в в лохиях в I (IА и IБ) группе на 2 и 5-6 сутки было выше по сравнению с контрольной (р<0,05). Во II (IIА и IIБ) группе данный показатель на 2 сутки было также незначительно выше (р<0,05) контрольной группы, на 5-6 сутки - близким к норме (р<0,05).

Уровни ФНО-б в лохиях в I (IА и IБ) группе родильниц были выше на 2 сутки в 1,9 и 1,4 раза, на 5-6 сутки - в 4,1 и 1,2 раза (р<0,05), во IIА подгруппе на 2 и 5-6 сутки были в 1,7 и 1,4 раза выше показателя контрольной группы, а во IIБ - были близки к норме. Анализ полученных данных показал, что рост концентрации провоспалительных цитокинов на 2 сутки и снижение к 5-6 суткам после родов были более выражены на фоне применения иммуномодулирующего препарата.

Таким образом, у родильниц с реализацией послеродовых инфекционных осложнений (IА и IIА), в отличие от родильниц контрольной группы, на 2 и 5-6 сутки отмечалось достоверное повышение уровней провоспалительных цитокинов в лохиях. Включение в комплексную профилактику и терапию осложнений у родильниц кипферона приводило к более быстрой нормализации уровней провоспалительных цитокинов.

Полученные данные свидетельствуют о возможности использования анализа концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и лохиях для ранней диагностики инфекционно-воспалительных осложнений у родильниц, а также о целесообразности применения иммунокоррегирующих препаратов для нормализации вышеотмеченных показателей.

Активация фагоцитов является одним из важных моментов в развитии воспалительного процесса [Burdon C., 2007]. Наиболее быстро при воспалительном ответе мобилизуются полиморфно-ядерные нейтрофильные гранулоциты, цитотоксический потенциал которых в значительной степени обеспечивается активными формами кислорода [Martindale J.L. et al., 2002].

Нами проведена оценка продукции активных форм кислорода у родильниц в лохиях на 2 и 5-6 сутки после родов. Впервые в нашей работе были выявлены изменения в генерации клетками активных форм кислорода в лохиях у пациенток с послеродовыми инфекционно-воспалительными осложнениями.

Показатели продукции АФК клетками лохий (высокий спонтанный и индуцированный уровни при низком индексе активации) позволили установить, что фагоциты - основные источники АФК в лохиях - могут вносить повреждающий вклад при инфекционно-воспалительных послеродовых осложнениях в виде избыточной продукции АФК (таблица 3).



Таблица 3. Показатели продукции АФК в лохиях у родильниц II (n=100) и контрольной (n=20) групп (M±SD)

Показатели (усл. ед.)	IIА (n=21)	IIБ (n=40)	Контроль
	2 сутки	5-6 сутки	2 сутки	5-6 сутки	2 сутки	5-6 сутки
Спонтанная АФК	7,63±1,30*	4,38±2,12*	6,00±0,5? #	2,77±0,77#	3,73±1,89	2,62±0,92
Индуцированная (ОЗ)	26,44±1,90*	11,2±0,50	22,0±1,50?#	5,84±3,55?#	15,3±6,34	13,38±5,11
Индекс активации	7,14±1,05*	4,22±0,96*	5,17±1,83? #	4,10±0,95?	9,55±4,82	5,50±2,01

* - р<0,05 различий между IIА и контрольной группами

? - р<0,05 различий между IIБ и контрольной группами

# - р<0,05 различий между IIА и IIБ подгруппами

Послеродовой период является состоянием более низкого оксидативного стресса. При его осложнении ПЭ наблюдается выраженная активация лейкоцитов и увеличение продукции АФК в 3 раза [Ванько Л.В. и соавт., 2010]. Ранее было показано, что ПЭ сопровождается усилением продукции АФК клетками периферической крови, как при активации специфическим агентом, так и в отсутствии активации. Усиление продукции АФК клетка крови у родильниц с ПЭ характеризует острый воспалительный процесс [Сафронова В.Г. и соавт., 2003].

Применение кипферона у родильниц в комплексной профилактике инфекционно-воспалительных осложнений сопровождалось достоверным снижением показателей спонтанной и индуцированной продукции АФК в лохиях, что свидетельствует о нормализации окислительного процесса.

Включение иммуномодулирующего препарата в комплекс мер для профилактики инфекционных осложнений у родильниц снижало их частоту в 1,6 раза. При этом у родильниц IIА подгруппы число койко-дней составило в среднем 8,6±0,1 дней, что достоверно (р<0,05) ниже, чем в IА подгруппе родильниц, не получавших данный препарат (11,3±0,4 дней).

Полученные данные свидетельствуют о том, что эффективность проводимого комплексного лечения зависит не только от правильного подбора антибактериальных препаратов, но и от восстановления иммунологической реактивности организма. Назначение кипферона в комплексной профилактике и терапии инфекционных осложнений у родильниц с признаками иммунодефицита оказывает положительный эффект.



Выводы

1. Статистический анализ особенностей соматического, акушерского и гинекологического анамнеза, течения беременности и родов выявил следующие значимые связи: субинволюции матки с возрастом родильницы ?30 лет (r=0,31); обострением хронического пиелонефрита (r=0,45); хроническим аднекситом (r=0,30); ОРВИ (r=0,44); рецидивом генитального герпеса и ЦМВ - инфекцией (r=0,40); преждевременным излитием околоплодных вод (r=0,42); разрывом промежности (r=0,30); дефектом последа с последующей ручной ревизией стенок матки (r=0,48). Установлены значимые связи послеродового эндометрита с рецидивом хронического пиелонефрита (r=0.43); кандидозным вагинитом (r=0,30); хроническим аднекситом (r=0,42), наличием 2 и более медицинских абортов (r=0,45), бесплодием в анамнезе (r=0.33); угрозой прерывания беременности в I триместре (r=0,25); патологией околоплодной среды (многоводие - r=0,56 и маловодие - r=0,43); ИЦН с хирургической коррекцией (r=0,66); ОРВИ (r=0,35) и экстренным кесаревым сечением (r=0,47). Подтверждена значимая связь раневой инфекции с экстренным кесаревым сечением (r=0,26); безводным промежутком >12 часов (r=0,26).

2. При манифестации послеродовой инфекции в сыворотке крови родильниц выявлены достоверное уменьшение показателей интерферон-продуцирующей реакции лейкоцитов и рост уровней провоспалительных цитокинов, что свидетельствует о снижении противоинфекционной защиты организма.

3. У родильниц с наличием инфекционных осложнений отмечено достоверное повышение показателей спонтанной и индуцированной продукции активных форм кислорода клетками лохий и уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6 и ФНО-б) в лохиях, что отражает локальные нарушения иммунитета.

4. Применение иммуномодулирующего препарата в комплексной профилактике послеродовых инфекционных осложнений сопровождается достоверным ростом интерферон-продуцирующей активности лейкоцитов крови, нормализацией уровней провоспалительных цитокинов и окислительных процессов в клетках на местном уровне, со снижением роста условно-патогенных микроорганизмов.

5. Включение иммуномодулирующего препарата в комплекс мер для профилактики инфекционных осложнений у родильниц снижает их частоту в 1,6 раза, достоверно сокращает сроки пребывания родильниц в стационаре, что свидетельствует об эффективности данного вида профилактики.



Практические рекомендации

1. Значимыми в развитии послеродовых инфекционных осложнений являются отягощенный соматический, акушерский и гинекологический анамнез (обострение хронического пиелонефрита, хронический аднексит), возраст беременных >30 лет, осложненное течение беременности и родов, экстренность оперативного родоразрешения, травматическое повреждение мягких родовых путей.

2. Необходимо своевременное (с I дня после родов) формирование когорты родильниц с риском возникновения послеродовой инфекции на основании значимых факторов риска.

3. Для эффективной профилактики воспалительных осложнений у пациенток с инфекционным риском с I дня после родов целесообразно применение иммуномодулирующего препарата (кипферон в суточной дозе 500 000 МЕ, 2 раза в день, в течение 5-7 дней).

4. Комплексная профилактика инфекционных осложнений у родильниц с использованием кипферона позволяет снизить их частоту в 1,6 раза, а также длительность пребывания в акушерском стационаре.



Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Басиладзе Е.Н. Анализ инфекционно-воспалительных осложнений у родильниц // Материалы 7-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». -М., 2005. -С. 27.

2. Орджоникидзе Н.В., Касабулатов Н.М., Басиладзе Е.Н. Профилактика послеродового эндометрита у родильниц с высоким инфекционным риском с применением препарата кипферон // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». -М., 2006.- С. 187.

3. Сухих Г.Т., Орджоникидзе Н.В., Матвеева Н.К., Басиладзе Е.Н. Особенности продукции активных форм кислорода в лохиях у родильниц с высоким инфекционным риском при осложненном течении послеродового периода // Материалы 1-го международного семинара «Инфекция в акушерстве и перинатологии». -М., 2007. -С.145-146.

4. Матвеева Н.К., Сафронова В.Г., Ванько Л.В., Касабулатов Н.С., Басиладзе Е.Н., Мальцева В.Н., Орджоникидзе Н.В., Сухих Г.Т. Оценка функциональной активности лейкоцитов на системном и локальном уровнях при инфекционно-воспалительных заболеваниях у родильниц // Материалы 1-го международного семинара «Инфекция в акушерстве и перинатологии». -М., 2007. -С.99-100.

5. Басиладзе Е.Н., Орджоникидзе Н.В., Логинова Н.С., Королева Т.Е. Состояние интерферонового статуса и оценка профилактической эффективности кипферона у родильниц с высоким риском послеродовых инфекций // Материалы 10-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». -М., 2008. -С. 20-21.

6. Басиладзе Е.Н., Орджоникидзе Н.В., Матвеева Н.К., Коралева Т.Е. Оценка эффективности кипферон для профилактики послеродового периода у родильниц с высоким риском послеродовых инфекций // Материалы 2-го Международного конгресса по репродуктивной медицине. -М., 2008. -С. 52-54.

7. Орджоникидзе Н.В., Басиладзе Е.Н. Современные направления в диагностике, профилактике и лечении послеродовой инфекции // Ж. Российского общества акушеров-гинекологов. -М., -№4, 2005. -С.18-20.

8. Касабулатов Н.М., Басиладзе Е.Н., Орджоникидзе Н.В., Ванько Л.В., Королева Т.Е., Логинова Н.С., Матвеева Н.К., Калмыков А.А. Профилактика послеродовой инфекции с использованием комплексного иммуноглобулинового препарата // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology. -М., -№3 (7), 2008. - С. 35-39.

9. Басиладзе Е.Н. Послеродовые инфекции: патогенез, диагностика, лечение (обзор литературы) // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology. -М.,- №5 (7), 2008. - С. 68-72.

10. Басиладзе Е.Н., Орджоникидзе Н.В., Ванько Л.В. Клинико-иммунологические критерии пуэрперия у родильниц с инфекционным риском // Проблемы репродукции. -М., -№2, 2011. -С. 96-99.

Размещено на Allbest.ru

...