Длительная профилактика тромбоэмболических осложнений варфарином в комплексной терапии фибрилляции предсердий

Размещено на http://www.allbest.ru/

Длительная профилактика тромбоэмболических осложнений варфарином в комплексной терапии фибрилляции предсердий

14.00.06 кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

СЕДОВ АЛЕКСАНДР НИКОЛАЕВИЧ

Москва-2009



Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Аркадьева Галина Владимировна

Официальные оппоненты: Лауреат Государственной премии РФ, доктор медицинских наук, профессор Люсов Виктор Алексеевич (ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»)

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Кириченко Людмила Леонидовна (ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»)

Ведущая организация: ФГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» МЗ Московской области.

Защита состоится 17 февраля 2009г. В 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава по адресу: 127473 Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а).

Автореферат разослан 29 декабря 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.Н. Ющук



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Фибрилляция предсердий (ФП) остается одной из важнейших проблем современной кардиологии. За последние 20 лет частота госпитализаций по поводу ФП возросла на 66% в результате старения населения, увеличения распространенности хронических заболеваний сердца [Tsang T.M., 2003, Wittigney W.A., 2003]. Распространенность ФП в общей популяции составляет 0,4-1%, увеличивается до 8% у людей в возрасте старше 80 лет [Go A., 2001]. ФП неблагоприятно влияет на гемодинамику, качество жизни и отдаленный прогноз.

Фибрилляция предсердий ассоциируется с увеличением риска развития инсульта, сердечной недостаточности (СН) и общей смертности. У больных с СН частота развития ФП в течение 3-х лет достигает 10% [Crijns H.J. et al, 2000]. Наиболее значимыми осложнениями ФП являются тромбоэмболии (ТЭ). Ишемический инсульт (ИИ) в структуре всех тромбоэмболий составляет 91%. Частота ИИ у больных с ФП составляет в среднем 5% в год и в 2-7 раз превышает таковую у пациентов без ФП. У пациентов с ФП 2/3 инсультов носят кардиоэмболический характер.

Причиной ТЭ у двух третей пациентов с ФП являются внутрисердечные тромбы, которые выявляются у 3-18% больных [Manning V.G., 1995; Godtfredsen J., 2003]. Источником ТЭ в большинстве случаев служит тромбоз ушка левого предсердия. Частота тромбоза левого предсердия у больных с ФП колеблется от 8 до 24%, причем более 90% тромбов локализованы в ушке левого предсердия [Сумин А.М. с соавт., Каymaz C. et al., 2003].

Для длительного снижения свертываемости крови в клинической практике применяются антикоагулянты непрямого действия оральные антикоагулянты (ОАК) варфарин (Nycomed), которые являются препаратами выбора для профилактики ИИ и системных эмболий при ФП. При мета-анализе шести исследований выявлено снижение относительного риска инсульта на 62% в случае использования варфарина [Carlsson J., 2003]. При выборе тактики антитромботической терапии при ФП с целью профилактики ТЭО необходимо определять степень риска ТЭО, частота которых связана с наличием сердечно-сосудистых заболеваний.

Несмотря на убедительную эффективность варфарина в отношении профилактики ИИ и системных эмболий у больных с ФП, в реальной жизни менее половины больных получают от врача данное назначение. Частота назначения ОАК в Европейских странах составляет от 15,5 до 78,8%, лишь 51% госпитализированных пациентов получают эту терапию [Nieuwlaat R., 2005]. Среди причин - боязнь геморрагических осложнений, невозможность адекватного лабораторного контроля, а также часто встречающийся пожилой возраст больных, относящий их в группу высокого риска терапии ОАК. Поэтому проблема антикоагулянтной терапии с учетом оценки критериев риска, необходимости их коррекции, остается актуальной. Дальнейшее изучение клинической эффективности и безопасности варфарина у больных с ФП позволит определить оптимальные режимы длительной, а при необходимости и пожизненной терапии ОАК, обеспечив профилактику ТЭ, не вызывая при этом геморрагических осложнений. Значительное снижение продолжительности и качества жизни у больных с ФП связано с развитием ТЭО [Панченко Е.П., 2002; Bonati L. еt al, 2004], поэтому представляется важным оценить качество жизни пациентов с ФП на фоне длительной терапии варфарином.

Цель исследования:

Оценка клинической эффективности и безопасности варфарина у больных с фибрилляцией предсердий с учетом базовой терапии основного заболевания и ведущих факторов риска геморрагических осложнений.

Задачи исследования:

1.Оценить клиническую эффективность и безопасность длительного применения варфарина у больных с фибрилляцией предсердий: его влияние на клинические исходы, частоту возникновения побочных действий.

2. Изучить показатели МНО с целью оптимизации терапии ОАК, подбора оптимального соотношения между риском развития тромбоэмболий и кровотечения.

3. Определить необходимые дозы варфарина в зависимости от дозы кордарона с целью коррекции антикоагулянтной терапии для поддержания терапевтического уровня гипокоагуляции.

4. Выявить факторы, влияющие на колебания антикоагулянтного эффекта и разработать алгоритм ведения пациентов с ФП, принимающих варфарин как при монотерапии, так и в сочетании с антиагрегантами с учетом базовой терапии основного заболевания.

5. Разработать прогностические критерии эффективности терапии ОАК у пациентов с фибрилляцией предсердий.

6. Оценить качество жизни пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне длительной терапии варфарином.

Научная новизна исследования

Проведена комплексная оценка клинической эффективности варфарина с учетом базовой терапии основного заболевания и ведущих факторов риска геморрагических осложнений, что позволило разработать дифференцированный подход к терапии ОАК у больных с ФП с целью профилактики ТЭО. Разработан алгоритм ведения пациентов с ФП, принимающих варфарин как при монотерапии, так и в сочетании с антиагрегантами, кордароном. По значениям МНО оптимизирована терапия ОАК, показана взаимосвязь степени гипокоагуляции и частоты побочных действий. Впервые показано, что длительная терапия варфарином у больных с ФП имеет свои особенности: до достижения терапевтического уровня гипокоагуляции требуется длительный начальный период терапии (до 14 дней), у трети пациентов МНО не достигает терапевтического диапазона, что не влияет на течение заболевания и его прогноз.

Практическая значимость

Доказана высокая терапевтическая эффективность варфарина при условии тщательного контроля МНО и своевременной коррекции дозы препарата. 3-х летнее проспективное наблюдение за больными с ФП, получавшими варфарин, позволило выявить предикторы геморрагических осложнений. Профилактическое лечение варфарином в адекватной терапевтической дозе благоприятно влияет на качество жизни пациентов с фибрилляцией предсердий.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При назначении варфарина для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции необходим индивидуальный подбор дозы препарата с учетом возраста и факторов риска развития геморрагий.

2. Варфарин в составе базовой терапии основного заболевания снижает риск тромбоэмболических осложнений.

3. При комбинации варфарина с антиагрегантами (аспирин) повышается риск развития кровотечений.

4. При назначении кордарона необходимо коррегировать дозу варфарина по значениям МНО в связи с повышением антикоагулянтной активности.

5. Длительная терапия варфарином благотворно влияет на качество жизни пациентов с ФП.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику в кардиологических и терапевтических отделениях ГКБ №52, в консультативно-диагностическом центре №52 МО РФ, а также используются в научном и педагогичном процессах на кафедре терапии №1 ФПДО МГМСУ. фибрилляция предсердие варфарин антикоагулянтный

Личное участие. Автором самостоятельно проводился отбор больных и их распределение по группам (всего 87 пациентов), контролировался ход лечения, уровни МНО, выполнялось ЭХОКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, проведен статистический анализ полученных результатов и их обобщение.

Апробация диссертации проведена на совместной конференции кафедры терапии №1 ФПДО и кафедры госпитальной терапии № 2 МГМСУ, врачей ГКБ №52 г.Москвы 29 октября 2008 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 1 в рецензируемом журнале. Основные положения работы доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» 16-18 октября 2008г.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих описание материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстративный материал представлен в виде 30 таблиц и 4 рисунков. Библиография содержит 182 источника, из них 43 отечественных и 139 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика обследованных больных. В исследование было включено 87 больных с пароксизмальной или постоянной формой ФП, имеющих не менее одного фактора риска тромбоэмболий, находящихся на лечении в ГКБ №52 или ФГУ КДЦ №52 Минобороны России в 2005-2008г. Средний возраст больных составил 62,43,7года, из них 55(63,2%) мужчин и 32(36,8%) женщины. Длительность исследования составила 3 года. Пароксизмальную форму ФП имели 23 пациента, постоянную - 64. Длительность ФП составила 4,61,8 лет. Из сопутствующих заболеваний наиболее часто отмечалась АГ у 49,4% пациентов, в сочетании с ИБС у 32 (36,7%). Инсульт или ТИА в анамнезе имелись у 16,1% больных. Сердечная недостаточность I и II ФК была у 53,7% пациентов. Причинами ХСН были АГ, ИБС и ДКМП. Сахарный диабет имели 26,4% пациентов. Венозные тромбозы имели место у 5 пациентов, ТЭЛА у 4-х пациентов. Сочетание трех и более факторов риска ТЭО имели 44,8% больных. Среди пациентов высокого риска инсульт и ТИА в анамнезе достоверно чаще отмечались при постоянной форме ФП, чем при пароксизмальной (17% и 5,8% больных соответственно, р<0,05).

Были использованы препараты варфарин (начальная доза составляла 2,5-5 мг/сут) и кардиомагнил (75 мг/сут) фирмы «Nycomed». Варфарин назначали в виде монотерапии и в комбинации с кардиомагнилом. Коррекция дозы проводилась с учетом показателей МНО. При достижении терапевтического уровня гипокоагуляции контроль МНО осуществлялся ежемесячно. В период наблюдения учитывалась динамика клинических показателей, доза препарата, значения МНО, дополнительные лекарственные препараты, а также характер исходов. Основными конечными точками были системные тромбоэмболии, большие кровотечения, сердечно-сосудистая смерть.

Комплексная терапия основного заболевания и ФП включала -блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты, мочегонные и гиполипидемические препараты. В качестве традиционной терапии больных с ФП использовались антиаритмические препараты - кордарон и -блокаторы. Подобранная в стационаре эффективная терапия продолжалась амбулаторно.

При назначении варфарина учитывались факторы риска кровотечений: возраст старше 75 лет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК), АГ (диастолическое давление выше 110 мм.рт.ст.), анемия, цереброваскулярные заболевания, почечная и печеночная недостаточность, тромбоцитопения, врожденные дефекты системы гемостаза, злокачественные опухоли, хроническая алкогольная интоксикация, совместно принимаемые медикаменты (аспирин более 300 мг/сут., гепарин, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов, НПВС, амиодарон, антибиотики, L-тироксин, дигоксин и др.), использование женщинами гормональной контрацепции и заместительной терапии.

К угрожающим жизни кровотечениям относили внутричерепное кровоизлияние, также кровотечения, сопровождающиеся большой кровопотерей (Ht менее 30%). Серьезными кровотечениями считали ЖКК, выраженную гематурию, кровохарканье.

К малым кровотечениям относили носовые, геморроидальные кровотечения, кровоточивость десен, микрогематурию, подкожные гематомы, симптоматическую анемию, хронические кровопотери. Риск для больных с язвенной болезнью вне обострения оценивали индивидуально.



Контрольное обследование проводилось через 6 месяцев, затем ежегодно. Оценивали данные ЭХОКГ, коагулограммы, переносимость и побочные действия препарата, развитие ТЭ и геморрагических осложнений, при необходимости (ТЭО, обострение ИБС, прогрессирование недостаточности кровообращения, выраженная гематурия, обострение язвенной болезни и др.) больные госпитализировались.

Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методов: клинический анализ крови, общий анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко, биохимический анализ крови, коагулограмма с определением протромбинового времени, % по Квику и расчету МНО, анализ кала на скрытую кровь. Проводились следующие методы исследования: ЭКГ, СМ-ЭКГ, ЭХОКГ, ЧП ЭХОКГ, УЗДГ МАГ и триплексная ДГ нижних конечностей, УЗИ печени и почек. Больным, имеющим в анамнезе язвенную болезнь проводилась эзофагогастродуоденоскопия.

Биохимическое исследование крови проводили на анализаторе Labsystems FP-901. Определение липидов в сыворотке крови осуществлялось ферментативным колориметрическим методом на спектрофотометрическом анализаторе LIVIA. Содержание ХС ЛПНП определялось по формуле Фридвальда.

Методика лабораторного контроля за терапией ОАК проводилась по значениям МНО, которое представляет собой математическую коррекцию стандартизирующую ПВ отдельных тромбопластинов, имеющих различную чувствительность МИЧ. При подборе дозы варфарина МНО определялось каждые два дня до достижения терапевтических значений (МНО=2,0-3,0), далее ежемесячно.

Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру проводилось при помощи программного обеспечения «Астрокард» фирмы МЕДИТЕК (Россия).

ДОППЛЕР-ЭХОКГ выполнялась на аппаратах фирм «General Electric Voluson 730 Expert» (США) с датчиком 2-5 МГц с использованием режимов двухи одномерной эхокардиографии по стандартной методике.

ЧП ЭХОКГ выполнялась на ультразвуковой системе «ALOKA SSD 630», оснащенной мультиплановым чреспищеводным датчиком с частотой 5 МГц. Уделялось внимание состоянию ЛП и ушка ЛП на предмет наличия спонтанного ЭХО-контрастирования и тромбов.

Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий, сосудов нижних конечностей проводили на аппарате HDI 5000 ATL (США) датчиками 2 МГц 12МГц с цветным и энергетическим допплеровским картированием. Ультразвуковые исследования проводили на системах Philips Pie Medical, Acuson xp/10 и НДI 5000 TI, (США) по стандартным методикам секторальными и конвексными датчиками 3,5-7,5 МГц. Выполняли дуплексное и триплексное исследование с использованием цветовой двухмерно пространственной картограммы распределения потока в сосудах органов. Оценивали состояние крупных сосудов, органов брюшной полости, почек.

Для оценки качества жизни больных с ФП использовали опросник - Medical Outcomes Studi Short Form (SF-36), который заполнялся пациентом в начале исследования и ежегодно в течение всего периода наблюдения.

Для оценки клинических особенностей течения ФП в зависимости от выраженности тревожных и депрессивных расстройств проводилось исследование эмоциональной сферы перед началом лечения, далее каждые 6 месяцев. Выраженность депрессии оценивали по шкале CES-D, уровень реактивной тревоги по шкале Спилбергера. Критерием эффективности являлась редукция среднего балла по шкалам самооценки депрессии и тревоги.

Статистический анализ. Математическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ статистической обработки данных «Statistica 6.1» (StatSoft USA). Количественные показатели представлены средними арифметическими значениями (для абсолютных величин) и их стандартными ошибками (М ± m). На основании этих показателей из числа наблюдений в группе (n) высчитывали коэффициент Стьюдента - t, достоверность различий между средними показателями сравниваемых вариационных рядов - р. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Mann - Whitney и параметрическими методами с использованием t критерия для относительных величин. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Характер и тесноту связи различных показателей определяли с помощью вычисления коэффициента корреляции r для простых вариационных рядов. Относительный риск развития первичной конечной точки оценивали в каждой подгруппе больных по результатам однофакторного регрессионного анализа по Коксу.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

За три года наблюдения у больных с ФП терапия варфарином была прекращена у 2-х больных после успешно проведенной кардиоверсии и удержании синусового ритма в течение месяца, у 1 больного в связи с обострением язвенной болезни желудка через 11 месяцев терапии варфарином и у 1 больного на втором году терапии в связи с желудочно-кишечным кровотечением. За время наблюдения умерло 2 пациента: фатальный ИИ, прогрессирующая сердечная недостаточность. Первый год терапии закончило 63 пациента, второй - 61, третий - 61.

Средняя доза варфарина при монотерапии составила 4,41,2мг (МНО 2,2-2,3), при комбинации с кардиомагнилом - 3,750,62мг (МНО 1,9-2,1) (рис.1). У 19(28,3%) пациентов терапевтический уровень МНО был достигнут к 7 дню терапии, у 48(71,6%) к 14 дню, причем у большинства пациентов старше 65 лет к 21 дню - МНО 1,99±0,42. В течение 3-х первых дней МНО было менее 1,6 у всех больных.



Рис.1

У 7 (10,4%) пациентов наблюдался высокий уровень гипокоагуляции (при опросе пациентов выяснилось, что среди причин было самостоятельное увеличение дозы варфарина, прием НПВС и антибиотиков). Средние дозы варфарина на протяжении всего наблюдения были выше у больных с пароксизмальной формой ФП (средняя недельная доза варфарина составила соответственно 33,11мг и 30,59мг), что следует учитывать при подборе антикоагулянтной терапии у пациентов, сохраняющих синусовый ритм при пароксизмальной ФП и в тех случаях, когда используется стратегия контроля ЧСС.

Через три месяца терапии средний уровень МНО у 28% пациентов составил 1,73±0,58. Высокий уровень гипокоагуляции сохранялся у 4 (5,9%) пациентов. Доля больных с терапевтическим уровнем МНО увеличилась к шестому месяцу терапии и составила 65,7%. В группе варфарина МНО в субтерапевтическом диапазоне сохранялось у 17(37%) пациентов 1,83±0,46, в группе комбинированной терапии - у 6 (27%) - МНО 1,67±0,58. В группе варфарина у 5 (7,4%) пациентов МНО было более 3,0, им была снижена доза варфарина. К 12 месяцу наблюдения МНО в терапевтическом диапазоне сохранилось у 62,7% пациентов. К концу 3-х летнего наблюдения в обеих группах у 61% больных сохранялся терапевтический уровень гипокоагуляции. Показатели МНО были соответственно 2,340,08 и 2,010,33. Коррекции дозы варфарина не требовалось у 77,6% больных. Количество больных с уровнем МНО более 3,0 существенно снизилось до 2,9% к 18-20 месяцу наблюдения.

Исследование показало, что у 68% больных терапевтический уровень гипокоагуляции удается достичь только к 12-14 дню терапии варфарином, причем у 10,4% больных к концу первого месяца остается высокий уровень гипокоагуляции - МНО более 3,0. Приблизительно у трети больных значения МНО оставались субтерапевтическими, т.е. можно предположить резистентность к приему варфарина, что требует уточнения. Лишь у 5,9% больных это было связано с самостоятельным снижением дозы препарата. Таким образом, средний терапевтический уровень гипокоагуляции в группе варфарина составил - МНО 2,2-2.3, в группе варфарин+кардиомагнил - МНО 1,9-2,1.

Характеризуя безопасность применения варфарина, можно отметить, что частота эпизодов с различной степенью интенсивности геморрагических осложнений в течение 1 года составила около 16,4% (рис.2).

Наибольшая частота геморрагий отмечалась в течение первого месяца терапии 2,98%, что связано с титрованием дозы варфарина. 2/3 эпизодов малых кровотечений отмечались в первые 6 месяцев терапии, что требовало коррекции дозы варфарина. Доля больших (жизнеугрожающих и серьезных) кровотечений не превышала 1,5% от числа зарегистрированных эпизодов геморрагий. Эпизоды кровотечений отмечались как на фоне повышения уровня МНО>4,0, так и на фоне адекватной гипокоагуляции - МНО не более 3,0. Частота развития геморрагий за первый год наблюдения составила 16,4 %, за второй год - 7.9% (из них 1(1,5%) - ЖКК), за третий год - 3,3%. Частота геморрагий за 3 года наблюдения составила 26,8%, ежегодная частота всех кровотечений 8,9%, из них больших 1,49% в год. Максимальная частота геморрагических осложнений зарегистрирована была в 1-й месяц терапии, причем за первые полгода произошли 3/4 всех геморрагий, зафиксированных в течение года, что связано, скорее всего, с передозировкой варфарина в начале терапии при подборе индивидуальной дозы препарата.

Рис.2

В течение трех лет частота геморрагических осложнений снизилась до 7,9%. на 2-ом году и до 3,3% на 3-ем году лечения варфарином. Полученные результаты подтверждают наблюдения других специалистов, что частота всех кровотечений на фоне ОАК может составлять от 9% до 26.5% в год, а частота больших геморрагий - от 0,3 до 4,4% в год [Hyers T.M. et al.,2001; Tarim A., Yildirim S. еt al., 2003].

В группе больных (n=22), получавших комбинированную терапию (варфарин+кардиомагнил 75мг/сут), число лиц с различной степенью интенсивности геморрагических осложнений в течение 3-х лет составила 5(22,7%). Больших кровотечений не наблюдалось. Среди малых геморрагий на первом году терапии отмечалась кровоточивость десен -1, подкожные гематомы -1, гемартроз -1; на втором году - подкожные гематомы - 1; на третьем - носовое кровотечение - 1. Ежегодная частота всех кровотечений составила 7,5%.

За три года терапии варфарином внутричерепные кровоизлияния не наблюдались, отмечено два эпизода ТЭ (0,9% в год). Фатальный ИИ произошел на первом году терапии у больного 64 лет с длительной АГ при среднеинтенсивном уровне гипокоагуляции (колебания индивидуального МНО=2,5-2,6). Частота ИИ на фоне варфарина в течение года составила 1,49%. На 2 году терапии одна смерть наступила вследствие декомпенсации кровообращения на фоне длительно существующей ИБС на фоне АГ. Средняя частота случаев смерти, не связанной с ТЭ составила 0,49% в год.

Для выяснения возможных причин геморрагий больные были разделены на 2 группы: 1-я 49 (73,1%) пациентов без эпизодов кровотечений, 2-я - 18 (26,8%) больных, у которых на протяжении 3-х лет наблюдения возникли геморрагии (табл.1).

Таблица 1. Характеристика больных с ФП в зависимости от наличия геморрагических осложнений в период терапии варфарином.

Показатели	Геморрагические осложнения
	(-) n=49	(+) n=18	Р
Мужчины/женщины,% Возраст, лет,% АГ,% ИБС+АГ,% НК,% СД,% Язвенная болезнь желудка или 12-п.кишки,% Возраст > 65 лет,% Одновременный прием более трех лекарств,% МНО до начала терапии варфарином Среднее значение МНО на протяжении 3-х лет наблюдения Максимальное значение МНО Среднее значение для показателя МНО Эпизоды бессимптомного повышения МНО>4,0,% Среднее МНО>2,6 на протяжении 3-х лет терапии,% Среднее значение для МНО>1,0,% больных	63,3/36,7 62,41,27 48,9 28,5 42,8 26,5 14,3 38,7 34,7 1,130,03 2,320,08 3,960,12 0,730,05 14,2 20,4 22,4	83,3/16,9 61,82,26 61,1 38,9 33,3 22,2 27,7 44,5 66,8 1,150,04 2,730,11 4,840,22 1,140,8 44,4 83,4 72,3	нд нд 0,03 нд нд нд нд нд 0,041 нд 0,0005 0,000016 0,000004 0,025 0,0007 0,024

Примечание. учитывались все имевшие место геморрагические осложнения; -среднее квадратическое отклонение показателя МНО.

Сформированные группы не различались по возрасту, полу, частоте ФР ТЭ и заболеваний потенциальных источников кровотечений. Тем не менее, за 3 года терапии варфарином у больных с геморрагическими осложнениями средние значения МНО были выше, чем у больных без кровотечений (МНО 2,730,11 и 2,320,08 соответственно). У 7 (14,2%) пациентов с ФП 1-ой группы и у 8 (44,4%) пациентов 2-ой группы на фоне оттитрованной антикоагулянтной терапии отмечалось бессимптомное повышение МНО>4,0, потребовавшее коррекции терапии. Малые кровотечения возникали как на фоне терапевтических значений МНО, так и повышенных МНО>3,0. Развитие геморрагий на фоне адекватного уровня гипокоагуляции наблюдалось у 11 (61%) пациентов. В группе больных с геморрагическими осложнениями (всего 18 человек) отмечен более высокий разброс индивидуальных значений МНО. Результаты опроса пациентов показали, что из всех эпизодов геморрагий лишь 6 ассоциировались с очевидной причиной кровотечения (обострение геморроя, хронического пиелонефрита, почечная колика), с несогласованным с лечащим врачом приемом НПВС, антибиотиков, увеличением дозы варфарина и изменением пищевого режима).

Таким образом, за время наблюдения выявлено 1 серьезное кровотечение - ЖКК, потребовавшее отмены препарата. Из всех больных с эпизодами малых геморрагий у 2,9% кровотечения разной или одинаковой локализации повторялись на протяжении 3-х лет. У 4,5% больных малые кровотечения возникли в течение 1-го года наблюдения и в дальнейшем не рецидивировали. Анализ значений МНО у 67 пациентов, получавших варфарин, показал, что повышение МНО>4,0 возникало на протяжении лечения у 15 (22,4%) пациентов, у 8 (11,9%) из них в последующем возникали кровотечения. Среди 18 больных с геморрагиями у 14 (77,8%) пациентов средние значения МНО на фоне терапии превышали 2,5, среди 49 пациентов без кровотечений частота таких эпизодов составила 7 (14,3%). В ходе исследования было установлено, что на фоне антикоагулянтной терапии геморрагические осложнения достоверно коррелировали как с повышением МНО более 4,0 (r=+0,4, р< 0,001), так и со средними значениями МНО более 2,5 (r=+0,5, р<0,001). Достоверно подтвержденным фактором, способствующим развитию кровотечений, был прием пациентом более трех препаратов одновременно, что, вероятнее всего, обусловлено невозможностью прогнозировать взаимодействие нескольких групп лекарственных средств.

Таким образом, антикоагулянтная терапия сопряжена с повышенным риском геморрагических осложнений, но с учетом возраста, контроля интенсивности антикоагуляции, сопутствующей терапии, наличия в анамнезе ИИ, АГ, повышающих этот риск, их можно избежать. Первые месяцы лечения сопряжены с более высоким риском кровотечений (до 3%) вследствие неустойчивого уровня антикоагуляции при подборе оптимальной дозы препарата. Предикторами развития кровотечений при длительной терапии варфарином у больных с ФП является: одновременный прием больным трех и более лекарств, бессимптомное повышение МНО более 4,0 и широкий разброс его значений. Необходимо сокращать дозу варфарина у бессимптомных пациентов, имеющих МНО>3,3; при умеренно увеличенном МНО - избегать уменьшения дозы варфарина больше, чем на 20%. Комбинированная терапия (варфарин+кардиомагнил) имела преимущество у больных с ФП с высоким риском развития ТЭ без статистически достоверного увеличения риска геморрагий (МНО=2,0-2,5).

Проведено исследование коагуляционного гемостаза, липидного спектра, показателей центральной гемодинамики на фоне варфарина в составе комплексной терапии. У наблюдаемых нами больных тромбогенный потенциал крови увеличивался за счет коагуляционного звена гемостаза. При оценке коагуляционного гемостаза выявлен сдвиг показателей в сторону гиперкоагуляции: достоверное укорочение АЧТВ и ТВ, незначительное увеличение уровня фибриногена (ФГ). Признаки тромбинемии отмечены у 49(73%) больных (повышение фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК>4,0мг/%). На фоне терапии варфарином наблюдалась нормализация коагулогических показателей крови - АЧТВ, ТВ, уменьшение признаков тромбинемии РФМК на 26%, снижение ФГ на 11%.

Рис.3



Анализ липидного спектра показал, что на фоне длительного приема варфарина в составе комплексной терапии ФП не наблюдалось достоверно значимых изменений. Отмечена тенденция к снижению общего ХС, ТГ и ЛПНП и повышению ЛПВП через 12 мес.

Коррекция дозы варфарина в зависимости от дозы кордарона. Лечение амиодароном начиналось с насыщения препаратом в дозе 600-800мг/сут в течение 3-5 дней, далее продолжалось в поддерживающей дозе 200мг/сут.

При совместном назначении варфарина и амиодарона (кордарона) доза антикоагулянта должна быть снижена, так как кордарон также метаболизируется системой цитохрома P 450, что повышает риск кровотечений и диктует необходимость более частого контроля уровня МНО и коррекции доз варфарина в период лечения амиодароном и после отмены препарата (рис.3). Средняя доза варфарина при комбинации с кордароном составила 1,25-3,75 мг/сут, уровень антикоагуляции МНО 1,6-1,8. Результаты длительной комбинированной профилактической терапии частых пароксизмов ФП показали клиническую эффективность и безопасность в половинных дозах кордарона и варфарина - снижение частоты и тяжести побочных реакций.

Оценка риска ТЭ и развития ТИА у больных с ФП. Оценка риска ТЭ и ТИА у пациентов с ФП неклапанной этиологии по показателям ЧП ЭХОКГ проводилась у 29 пациентов, которые относились к высокому риску в соответствии с классификациями стратификации риска инсульта (рис.4).

ИИ и ТИА в анамнезе имели 55% больных, причем инсульт достоверно чаще отмечался при постоянной форме ФП, чем при пароксизмальной. В анамнезе у них чаще встречались АГ и инфаркт миокарда. Большинство пациентов имели 3 и более ФР ТЭО. Тромбы в ЛП или ушке ЛП были выявлены у 9 (31%) больных.



Рис.4

Длительность ИБС оказалась больше у больных без тромба (10,2±1,81 по сравнению с 5,7± 1,79 лет, р=0,048). При пароксизмальной форме ФП внутрисердечные тромбы были выявлены в трех случаях (10,3%), при постоянной в шести (20,7%) случаях. У 7 пациентов выявлен эффект спонтанного эхоконтрастирования без признаков внутрисердечного тромбоза. У больных с тромбом в УЛП достоверно больше были размеры и объемы ЛЖ, ЛП, чаще отмечалось снижение ФВ ниже 50%, больший диаметр нижней полой вены (2,3±0,08см по сравнению с группой без тромбоза - 2,0±0,07см, р=0,015). Существенно ниже также была максимальная скорость изгнания крови из УЛП (21,1±1,62см/с и 38,1±1,48 см/с, р=0,0001).

Эхокардиографические параметры, ассоциированные с наличием тромба в УЛП. По результатам однофакторного анализа с тромбом в УЛП были связаны: снижение ФВ ЛЖ менее 50% (OР=3,3 [1,18-9,82], р=0,021, объем ЛП (ОР=3,2 [1,41-7,45], р=0,004) и размер нижней полой вены (ОР=5,5 [1,39-22,19], снижение максимальной скорости изгнания крови из УЛП менее 20см/с (ОР=7,2 [2,78-18,21], р<0,0001).

Через 4 недели терапии варфарином у 7 (24%) пациентов с выявленным СЭК при повторной ЧП ЭХОКГ наблюдалось исчезновение эффекта СЭК. У 6 пациентов выявлен лизис тромба в ЛП, из них у 2-х тромб в ЛП сохранялся в течение 6 месяцев. Средний срок лизирования тромба составил 6,1 месяца. МНО у этих пациентов на протяжении всего наблюдения поддерживалось в терапевтическом диапазоне.

Исследование показало, что у пациентов с ФП тромбы в ушке ЛП были выявлены в 31% случаев, эффект СЭК - в 24% случаев. Можно отметить, что с тромбом в УЛП было связано не только снижение ФВ ЛЖ, но и имелась тенденция связи клинических предикторов ТЭО - возраст>65 лет, АГ, ТЭО в анамнезе, СН, СД, хотя она и не была достоверной, что объясняется малой выборкой. Исчезновение эффекта СЭК на фоне терапии варфарином происходит в течение 4 недель. Лизис тромба ЛП или ЛЖ наблюдается в 67% случаев. Необходимый уровень значений МНО для лизирования тромба составил 2,18-2,2 (недельная доза варфарина - 33,12-36,87мг).

Таким образом, основной причиной развития ТЭО при ФП является образование тромба в полости ЛП. Длительность ФП является существенным фактором, оказывающим влияние на риск тромбоза. Частота тромбоза ЛП у больных с ФП составила 10,3%, что согласуется с данными других исследований, по которым частота тромбоза ЛП колеблется от 8 до 24%, причем более 90% тромбов локализованы в УЛП [Сумин А.Н. с соавт., 1999, Kaymaz C. et al., 2003, Stollberger G.et al., 2003].

Определение факторов риска тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий в зависимости от возраста. При сравнительной характеристике пациентов с тромбозами (21 человек) и без тромбозов (37 человек) (рис.5), в обеих группах выявлялась тенденция к увеличению факторов риска у больных старше 65 лет: снижение фракции выброса, увеличение систолического артериального давления; тенденция к увеличению левого предсердия, выраженности митральной регургитации; тенденция к увеличению фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК).

У пациентов старше 65 лет частота тромбоза УЛП и ТИА зависела от частоты рецидива ФП; чаще развивались у больных, перенесших ТЭО. У больных моложе 65 лет частота тромбоза не была связана с длительностью ФП, частотой рецидива; у них чаще в анамнезе был инфаркт миокарда. Наличие двух и более ФР увеличивало риск ТЭ в 3,5 раза (ОР=3,4; ДИ 95% 1,48-7,86, р=0,002). У всех больных наблюдались признаки тромбинемии повышенное содержание РФМК. Уровень ФГ не превышал нормальных значений или был незначительно повышен.

Рис.5



Оценка качества жизни. Оценка качества жизни проведена с помощью опросника SF-36 у 83 пациентов: 63 пациента с пароксизмальной (n=22) и постоянной (n=41) формой ФП в возрасте от 39 до 72 лет (из них 34 пациента до 65 лет и 29 старше 65 лет), принимающих варфарин и 20 пациентов без приема варфарина.

Анализ качества жизни показал, что у пациентов на фоне длительного приема варфарина в составе комплексной терапии наблюдается достоверное увеличение таких показателей как - ролевое и социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Пациенты с ФП, имеющие высокий риск ТЭО могут длительно принимать ОАК в составе комплексной терапии, так как качество жизни при этом не ухудшается.

Рис.6

При исследовании эмоционального состояния пациента установлено, что расстройства депрессивного спектра имели место у 46% пациентов, при этом выраженная депрессия (больше 25 баллов по шкале CTS-D) была у 11%. Отмечалось достоверное преобладание депрессии у больных с пароксизмальной ФП. Частота встречаемости личностной тревоги у пациентов с ФП составляла 77,8%, причем она достоверно преобладала у пациентов с постоянной формой ФП. Реактивная (ситуативная) тревожность достоверно выше была у пациентов с пароксизмальной формой ФП.

На фоне комплексной терапии наблюдалось достоверное снижение выраженности депрессии (p<0,05) у пациентов с пароксизмальной формой ФП, улучшение эмоционального фактора - снижение тревожности (рис.6). Не было отмечено достоверного роста тревожности и депрессивной симптоматики в зависимости от выраженности ФК стенокардии и ХСН. Выявлена статистически значимая (r=0,32; p<0,05) прямая корреляционная связь между уровнем реактивной и личностной тревоги, уровнем депрессии и тревоги, как личностной, так и реактивной (r=0,391; p<0,05).

Таким образом, ФП является фактором, усугубляющим эмоциональное состояние пациента выраженность тревожных и депрессивных расстройств. Антикоагулянтная профилактика ТЭО у больных с ФП является эффективной и безопасной при ежемесячном контроле уровня гипокоагуляции, увеличивает продолжительность жизни и улучшает ее качество.

Заключение

Таким образом, ФП самая распространенная аритмия, на долю которой приходится более 1/3 всех госпитализаций. Длительная терапия ОАК снижает риск развития ТЭ и ТИА, нормализует показатели гемокоагуляции, улучшает качество жизни больного. Для безопасности терапии варфарином необходимо обеспечение регулярного контроля МНО (ежемесячно). Начало терапии сопряжено с повышенным риском геморрагий (до 3%) вследствие неустойчивого уровня гипокоагуляции при подборе дозы препарата. Риск геморрагических осложнений зависит от возраста, длительности терапии, от количества принимаемых групп препаратов, взаимодействие которых трудно прогнозировать. Предиктором геморрагических осложнений является бессимптомное повышение МНО>4,0. Разброс последовательных значений МНО отражает нестабильность антикоагуляции и может приводить к геморрагиям. У 19,4% больных МНО не достигало терапевтического уровня гипокоагуляции, даже при увеличении дозы препарата, что требует дальнейшего уточнения. У 9% наблюдаемых больных для нормализации коагулогических показателей крови и достижения терапевтических значений МНО требовались большие дозы варфарина (8,75-10 мг/сут). В настоящее время имеется повышенный интерес к проблеме резистентности. Полученные результаты, сопоставленные с данными Matefzky S. et al (2004), нуждаются в дальнейшем более детальном изучении.



ВЫВОДЫ

1.Варфарин является эффективным препаратом для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий, требует при достижении терапевтического уровня гипокоагуляции (МНО 2,0-3,0) контроля МНО 1 раз в месяц, что обеспечивает достаточную эффективную гипокоагуляцию при минимальной опасности геморрагических осложнений.

2.При терапии ОАК (варфарином) наблюдается длительный период индукции - достижение терапевтического уровня гипокоагуляции к 14 дню терапии. 22% больных имеют значения МНО в субтерапевтическом диапазоне даже при увеличении дозы варфарина. У больных с высоким риском развития тромбоэмболий эффективная антикоагуляция достигается при уровне МНО не менее 2,0.

3.Выявлена тенденция (p<0,05) увеличения малых геморрагий у больных старше 65 лет. На первом году лечения варфарином развитие малых геморрагий составило 16,4%, на втором 7,9% и на третьем году 3,3%. Предиктором геморрагических осложнений является бессимптомное повышение МНО>4,0, что требует отмены или немедленной коррекции дозы варфарина.

4.Выявлены гемодинамические параметры, связанные с образованием тромба в ушке левого предсердия: увеличение систолического и диастолического размеров и объемов ЛЖ, снижение ФВ ЛЖ менее 50%, увеличение размера и объема ЛП, снижение максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия (менее 20см/с), расширение нижней полой вены. На фоне терапии варфарином исчезновение спонтанного эхоконтрастирования происходит в течение 4-х недель. Средний срок лизирования тромба составил 6 месяцев, необходимый уровень МНО 2,18-2,2.

5.Сочетание варфарина с амиодароном приводит к замедленному метаболизму и появлению его высокой концентрации в крови при приеме в обычных дозах, что повышает риск развития геморрагических осложнений. При дозе кордарона 400мг/сут - необходимо уменьшение дозы варфарина на 40%, 300мг/сут - на 35%, 200мг/сут - на 30%, 100мг/сут - на 20%.

6.Длительный прием варфарина у больных с фибрилляцией предсердий достоверно снижает выраженность депрессии (p<0,05), улучшает эмоциональный фактор - снижение тревожности, улучшает показатели качества жизни.

Практические рекомендации.

1. При назначении варфарина важно определить наличие и состояние потенциальных источников кровотечений, применяя при необходимости дополнительные методы диагностики, а также факторы, повышающие риск кровотечений: возраст > 65 лет, интенсивность антикоагуляции, перенесенный ИИ, АГ, одновременный прием нескольких групп препаратов.

2. При титровании дозы варфарина (7-14дней) необходим ежедневный контроль уровня МНО. При бессимптомном увеличении МНО более 3,3 рекомендовано проведение контроля МНО чаще, чем один раз в месяц. Длительная терапия является безопасной с минимальным риском развития геморрагий при регулярном контроле МНО (ежемесячно).

3. Вследствие неустойчивости уровня гипокоагуляции при подборе дозы препарата первые месяцы терапии варфарином сопряжены с более высоким риском кровотечений (до 3%). Высокий риск развития повторных кровотечений связан с нестабильностью реакции организма на варфарин, взаимодействием с другими лекарственными препаратами, которые могут усиливать или ослаблять антикоагулянтный эффект.

4. Средние дозы варфарина и значения МНО у больных с ФП при монотерапии составляют 4.4мг/сут (МНО 2,2-2,3), при комбинированной терапии (варфарин+кардиомагнил) - 3,75мг/сут (МНО 1,9-2,1). 20% больных могут быть резистентны и им для достижения терапевтического уровня МНО требуются большие дозы препарата.

5. При наличии тромба в ушке левого предсердия показан длительный прием варфарина, так как лизис внутрисердечного тромба происходит в сроки от 3 до 12 месяцев. Необходимый уровень гипокоагуляции для лизирования тромба составляет МНО= 2,18-2,2 (недельная доза варфарина - 33,12-36,87мг).

6. Больным с ФП, имеющим высокий риск ТЭО показан постоянный прием ОАК. У больных с ФП, имеющих ТИА в анамнезе, следует придерживаться среднеинтенсивного уровня гипокоагуляции (МНО=1,8-2,2) при небольших дозах варфарина 3,75-4,1 мг/сут.



СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э., Седов А.Н. Профилактика и лечение тромбозов и тромбоэмболий антикоагулянтами при сердечно-сосудистой патологии// Российский кардиологический журнал. 2007. №3(65). С.86-96.

2.Аркадьева Г.В., Седов А.Н., Несветов В.Н., Радзевич А.Э., Шведюк В.М. Оптимизация антикоагулянтной терапии варфарином у больных с тромбоэмболией легочной артерии». // Материалы XIY Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 16-20.04.2007. Москва, 2007. С.49-50.

3.Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э., Чиликина Н.В.. Длительная терапия варфарином у больных с фибрилляцией предсердий. // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 14-18.04.2008. Москва, 2008. -С.81-82.

4.Чиликина Н.В., Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Эффективность и безопасность длительного применения варфарина у больных с механическими клапанами сердца. // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 14-18.04.2008. Москва, 2008.-С. 88-89.

5.Чиликина Н.В., Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Исследование системы гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца. // Российский национальный конгресс кардиологов, 07-09.10.2008. - Москва,2008. - С. 403.

6.Чиликина Н.В., Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Оценка клинической эффективности аортального протезирования у больных в различных возрастных группах// Российский национальный конгресс кардиологов, 07-09.10.2008. - Москва,2008. - С. 402.

7.Чиликина Н.В., Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Эффективность и безопасность длительного применения варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца. //Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбоз, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». - Москва,16-18 октября 2008г. Приложение №6. - С.7.

8.Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Чиликина Н.В., Радзевич А.Э. Оптимизация терапии оральными антикоагулянтами у больных с тромбоэмболией легочной артерии. //Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбоз, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». - Москва,16-18 октября 2008г. Приложение №6 C.8.

9.Чиликина Н.В., Седов А.Н., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Оценка клинической эффективности терапии варфарином у больных с механическими искусственными клапанами сердца// Материалы ежегодной XV научно-практической конференции с международным участием, 29-31.10.2008. - Тюмень, 2008.-С.6.

Размещено на Allbest.ru

...