Рак молочной железы. От молекулярной биологии к персонифицированной терапии

В тканях с нормальными клетками или клетками, расположенными в непосредственной близости к фиброаденомам, экспрессия Ki-67 очень низкая - около 3%. Ki-67 практически отсутствует в ER-позитивных здоровых клетках, однако это свойство теряется при раке [38]. Многие исследования свидетельствуют, что Ki-67 имеет самостоятельное независимое прогностическое значение при РМЖ [38]. Несмотря на повсеместное использование Ki-67 с целью прогнозирования клинического течения опухоли, стандартных градаций разделения по этому маркеру на новообразования с высокой и низкой пролиферативной активностью до сих пор нет. Одни исследователи принимают за точку отсчета наличие 14% Ki-67-положительных клеток, другие - 20%, третьи - 30%; для прогнозирования клинического течения заболевания принято также разделение на группы 20; 40 и > 40% Ki-67 экспрессирующих клеток. Высокий риск развития рецидива заболевания имеют пациентки, с экспрессией Ki-67 более чем в 50% клеток.

Индекс митотической активности

О прогностическом значении скорости опухолевой пролиферации (обычно она оценивалась с помощью моноклональных антител Ki-67 или подсчета количества опухолевых клеток в S- фазе) давно известно онкологам [38]. Для этого определяют абсолютное количество митозов в 10 полях зрения по периферии образцов тканей опухолей молочной железы.

Доказано, что при отсутствии метастазов в подмышечных лимфоузлах (No), размер опухоли (категория Т) и митотический индекс являются независимыми прогностическими факторами, влияющими на отдаленный прогноз [30]. Исследователи из Голландии Van Diest, Baak JPA и коллеги подсчитали абсолютное количество митозов в 10 полях зрения по периферии 2500 образцов опухолей молочной железы и подсчитали прогностическое значение индекса митотической активности (MAI) у 586 оперированных больных раком молочной железы с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах (No), не получавших системной терапии. Оказалось, MAI, как и размер опухоли является независимым прогностическим фактором, характеризующим продолжительность жизни больных. Среди больных с индексом митотической активности MAI < 10, умерли от рака молочной железы за период наблюдения 6,1%, в то время как в группе больных с MAI і 10 умерло 28,3%, что почти в 5 раз выше.

р53

Основными биологическими эффектами активированного р53 являются задержка клеточного цикла в конце фазы G1, что в зависимости от силы раздражителя приводит к репарации ДНК или к инициации апоптоза. В 1989 г. было обнаружено, что ген, кодирующий синтез белка р53 (ТР53), в клетках различных злокачественных опухолей человека инактивируется. Мутации ТР53, приводящие к инактивации р53, наблюдаются в 30% случаев карцином грудной железы [39].

Описано около 1400 мутаций ТР53 при РМЖ. Большинство этих мутаций полностью или частично инактивируют р53. Накапливаемый в ядре мутантный белок р53 (мр53) определяется иммуногистохимическим методом.

Метилирование гена ТР53 при РМЖ может выступать в качестве альтернативного механизма инактивации белка р53, и ассоциировано с инва- зивностью опухолевого процесса [39].

Гиперэкспрессия белка р53 чаще всего ассоциируется с неблагоприятными факторами прогноза течения РМЖ, а именно: ЕР- и ПР- отрицательным статусом опухолей, гиперэспрес- сией Her2/neu, высоким митотическим индексом, низкой степенью дифференцировки, что клинически выражается низкой общей и безрецидив- ной выживаемостью.

Мутации р53 неравномерно распределены между различными молекулярными подтипами: в 10-20% случаев эта аномалия встречается при люминальном A, в 13-31% - при люминальном Б, в 22-71% - при Her2 и в 36-82% - при трижды негативном подтипе РМЖ. При базальноподобном варианте трижды негативного РМЖ мутации р53 выявляются в 90-95%. Результаты более 25 исследований с участием свыше 6000 пациентов указывают на неблагоприятный прогноз течения РМЖ у больных с мутациями ТР53 [40].

Пациенты с люминальным фенотипом и высокой митотической активностью клеток (Кі- 67 >14%) опухоли, согласно рекомендациям Сент-Галленского конгресса по лечению РМЖ (2011), относят к т. н. люминальному В, Her2/neu- негативному молекулярному подтипу РМЖ [32].

В целом, прогностические биомаркеры связаны с такими процессами, как опухолевая клеточная пролиферация, дифференцировка, ангиогенез, инвазия и метастазирование. Эти биомаркеры позволяют предсказывать характер течения болезни и выживаемость, но не могут предсказать эффективность противоопухолевой терапии.

Предиктивные биомаркеры позволяют предсказывать клинический эффект, длительность безрецидивного периода и общую выживаемость в зависимости от проводимой терапии. Некоторые биомаркеры могут предсказывать токсичность различных видов планируемого лекарственного лечения [31].

Заключение

РМЖ демонстрирует внутриопухолевую гетерогенность (различная клональная иерархия опухолевых клеток) и межопухолевую гетерогенность (многочисленные молекулярногенетические субтипы опухоли у различных пациентов).

Достижения молекулярной онкологии привели к изменению общепринятой парадигмы противоопухолевой терапии в пользу проведения персонифицированной терапии рака. Данная парадигма основана на проведении молекулярного профилирования опухоли, выявлении предиктивных онкомаркеров, изученных в тканях индивидуальной первичной опухоли и ее наиболее значимых клинических метастазах.

Повысить эффективность терапии РМЖ можно, используя дифференцированный и персонифицированный подход, основанный на новой молекулярно-генетической классификации РМЖ (профилирование генов) или на ее аналоге - экспрессионной классификации РМЖ, в основу которой положен принцип иммуногистохимиче- ского разнообразия опухолевой ткани. Персонификация противоопухолевого лечения предполагает проведение терапии, основанной на изучении индивидуальных особенностей тканей не только первичной опухоли, но и ее метастазов.

Литература

1. Quinn M, Wood H, Cooper N, authors. Cancer Atlas of the United Kingdom and Ireland 19912000. London: ONS; 2005. 68 p.

2. Jemal A, Siegel R, Ward E. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2008;58(2): 71-96.

3. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406:747-52.

4. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:10869-74.

5. Mishra A, Verma M. Cancer Biomarkers: Are We Ready for the Prime Time? Cancers. 2010;2 (1):190-208.

6. Chekhun VF, Buchinska LG, Glushenko LG. [Features of functional onkogene as the foundation of modern diagnosis and treatment of patients with malignant tumors]. Oncologya. 2009; 11 (1): 55-8. Ukrainian.

7. McPherson K, Steel CM, Dixon JM ABC of breast diseases. Breast cancer-epidemiology, risk factors, and genetics. BMJ. 2010; 321: 624-8.

8. Dunning, AM, Healey CS, Pharoah PD, Teare MD, Ponder BA, Easton DF. A systematic review of genetic polymorphisms and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999;8: 843-54.

9. Chekhun VF, Zhylchuk VE, Lukyanova NY. Expression of drug resistance proteins in triplereceptor-negative tumors as the basis of individualized therapy of the breast cancer patients. Exp Oncol. 2009; 31 (2):123-4.

10. Letyagin VP, Visotska VP, Legkov AA, Pogodina EM, authors. [Treatment of malignant and non-malignant diseases of breast]. Moscow: Rondo; 1997. 287 p. Russian.

11. Fritz AG, editor. 3rd. Geneva: World Health Organization. International Classification of Diseases for Oncology: ICD-O; 2010. 48 p.

12. Eheman CR, Shaw KM, Ryerson AB, Miller JW. The changing incidence of in situ and invasive ductal and lobular breast carcinomas: United States, 1999-2004. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005;18 (6): 1763-9.

13. Lakhani S, Ellis I, Schnitt S, authors. WHO Classification of Tumours of the Breast 4th. Lyon: IARC Press; 2012. 52 p.

14. Tavassoli FA, Devilee P, editors. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2003. 53 p.

15. Elston CW, Ellis IO. Pathologic prognostic factors in breast cancer. The value of histological grades in breast cancer. Experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology. 1991;19:403-10.

16. Sandro S, Ankita T, Ayse E, Bin W, Terri W, Rong Hu, Chuck H, McNamara G, Schwede M.

17. Taxonomy of breast cancer based on normal cell phenotype predicts outcome. J Clin Invest. 2014;124(2):859-70.

18. Rayson D, Adjei AA, Suman VJ, Wold LE, Ingle JN. Metaplastic breast cancer: prognosis and response to systemic therapy. Annals of Oncology. 1999; 10(4):413-9.

19. Galea MH, Blamey RW, Elston CE. The Nottingham Prognostic Index in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 1992; 22:207-19.

20. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, Hastie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:10869-74.

21. Eroles P, Bosch A, Perez-Fidalgo JA, Lluch A. Molecular biology in breast cancer: intrinsic subtypes and signaling pathways. Cancer Treat Rev. 2012; 38:698-707.

22. Curtis, C. et al. The genomic and transcrip- tomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups. Nature. 2012; 486: 346-52.

23. Cheang MCU, Chia SK, Voduc D. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2009; 101:736-50.

24. Geyer FC, Reis-Filho JS. Microarray-based gene expression profiling as clinical tool for breast cancer management: are we there yet? Int J Surg Pathol. 2009; 17:285-302.

25. Parker JS, Mullins M, Cheang MC. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. J Clin Oncol. 2009; 27:1160-7.

26. Makretsov NA, Huntsman DG, Nielsen TO. Hierarchical clustering analysis of tissue microarray immunostaining data identifies prognostically significant groups of breast carcinoma. Clin Cancer Res. 2004;10:6143-51.

27. Zardavas D, Pugliano L, Piccart M. Personalized therapy for breast cancer: a dream or a reality? Future Oncol. 2013;9:1105-19.

28. Hu Z, Fan C, Oh DS, Marron JS, He X, Qa- qish BF, Livasy C, Carey LA, Reynolds E, Dressler L. The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms. BMC Genomics. 2006; 7:96.

29. Sun J, Wei W. Associations and indications of Ki67 expression with clinicopathological parameters and molecular subtypes in invasive breast cancer: A population-based study. Oncol Lett. 2015;10(3):1741-8.

30. Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, Korn EL, Long PM, Jazaeri A, Martiat P, Fox SB, Harris AL, Liu ET. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:10393-8.

31. Alymani NA, Smith MD, Williams DJ, Petty RD. Predictive biomarkers for personalised anticancer drug use: Discovery to clinical implementation. Eur J Cancer. 2010;46:869-79.

32. Bernardo V, Lourengo SQ, Cruz R, Montei- ro-Leal LH, Silva LE, Camisasca DR, Farina M, Lins U. Reproducibility of immunostaining quantification and description of a new digital image processing procedure for quantitative evaluation of immunohistochemistry in pathology. Microsc Mi- croanal. 2009;15:353-65.

33. Fisher B, Redmond C, Fisher ER, Caplan R. Relative worth of estrogen or progesterone receptor and pathologic characteristics of differentiation as indicators of prognosis in node-negative breast cancer patients: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-06. J Clin Oncol. 1988;6(7):1076-87.

34. Clark GM, McGuire WL. Steroid receptors and other prognostic factors in primary breast cancer. Semin Oncol. 1988;15(2):20-5.

35. Baselga J, Swain SM. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nat Rev Cancer. 2009;9 (7):463-75.

36. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987; 235(4785):177-82.

37. Urruticoechea A, Smith IE, Dowsett M. Proliferation marker Ki-67 in early breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23:7212-20.

38. Vogelstein B, Lane D, Levine AJ: Surfing the p53 network. Nature. 2001;408:307-10.

39. Done SJ, Eskandarian S, Bull S, Redston M, Andrulis IL. P53 mis- sense mutations in micro- dissected high-grade ductal carci- noma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst. 2001;93:700-4.

Анотація

Бондаренко І.М., Ельхажж М.Х., Прохач А.В., Завізіон В.Ф., Чебанов К.О. Рак молочної залози. Від молекулярної біології до персонифікованої терапії.

Досягнення молекулярної біології принципово змінили підходи до системного лікування раку молочної залози. Клінічні рішення щодо вибору оптимальних схем лікування приймаються на основі імуногістохімічної та молекулярно-генетичних класифікацій. Це призвело до переходу від емпіричного до індивідуалізованого і персоніфікованого лікування. Основою для таких підходів є знання про особливості молекулярної епідеміології, гетерогенності, експресійних молекулярних підтипів, прогностичних і предиктивних біомаркерів раку молочної залози, що обговорюються в даному огляді.

Ключові слова: рак молочної залози, молекулярна біологія, молекулярні підтипи, гетерогенність, персоніфіковане лікування.

Аннотация

Достижения молекулярной биологии принципиально изменили подходы к системному лечению рака молочной железы. Клинические решения по выбору оптимальных схем лечения принимаются на основе иммуногистохимической и молекулярно-генетических классификаций. Это привело к переходу от эмпирического к индивидуализированному и персонифицированному лечению. Основой для таких подходов являются знания об особенностях молекулярной эпидемиологии, гетерогенности, экспрессионных молекулярных подтипах, прогностических и предиктивных биомаркерах рака молочной железы, обсуждаемых в данном обзоре.

Ключевые слова: рак молочной железы, молекулярная биология, молекулярные подтипы, гетерогенность, персонифицированное лечение

Annotation

Advances in molecular biology had changed approaches to systemic treatment of breast cancer. Clinical decisions on the choice of optimal treatment regimens are performing on the basis of immunohistochemical and molecular genetic classifications. Their increasing uses have contributed changes of paradigm for cancer treatment - from the empirical to the individualized and personalized. The basis for such approaches is knowledge of molecular epidemiology, heterogeneity of expression of molecular subtypes, prognostic and predictive biomarkers of breast cancer. Breast cancer is a widely heterogeneous disease with 20 histological types, 8, molecular-genetic, 6 genomic subtypes, which are characterized by specific molecular and biochemical properties, different clinical course and different outcomes. Molecular genetic classification, created not on the basis of clinical, anatomical and morphological heterogeneity of tumor cells, and on the basis of their molecular- genetic heterogeneity is widely used in clinical practice. This allowed to separate the patients with breast cancer to molecular 4 subtypes - luminal A, luminal B, HER / 2 positive and triple-negative. The significant role of immunohistochemical tissue tumor markers, estrogen and progesterone receptors, HER / 2-neu, Ki-67, p53 for selection the optimal treatment strategy is analyzing in this review. To increase the effectiveness of breast cancer treatment is possible, using a differentiated and personalized approach based on new molecular genetic classification of breast cancer (gene profiling) or to its analogue - expression classification of breast cancer, based on the principle of diversity of immunohistochemical tumor tissue. Personification of cancer treatment involves a therapy based on the study of individual characteristics of tissue is not only the primary tumor but also its metastases.

Key words: breast cancer, molecular biology, molecular subtypes, heterogeneity, personalized treatment.

Размещено на Allbest.ru