Предлежание плаценты и тромбофилии

Размещено на http://www.allbest.ru

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ПРЕДЛЕЖАНИЕ ПЛАЦЕНТЫ И ТРОМБОФИЛИИ

14.01.01 - Акушерство и гинекология (мед. науки)

Бадалова Ольга Ашхановна

Москва 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПМГУ Минздрава России).

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Макацария Александр Давидович

Официальные оппоненты:

Торчинов Амирхан Михайлович - заслуженный врач России и Республики Северная Осетия-Алания, доктор медицинских наук, профессор (Государственного бюджетного образовательного учреждения Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова Минздрава России, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии стоматологического факультета)

Сичинава Лали Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор (Государственного бюджетного образовательного учреждения Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета)

Ведущее учреждение:

ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Юлия Николаевна Пономарева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем современного акушерства является профилактика осложненного течения беременности и репродуктивных потерь. Исследования проблемы генетической и приобретенной тромбофилии в разных странах мира независимо друг от друга установили ведущую роль антифосфолипидных антител, мутаций и полиморфизмов генов, предрасполагающих к развитию тромбофилии, в патогенезе предлежания плаценты, внутриутробной задержки развития плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, а также в патогенезе синдрома потери плода и других осложнений беременности (Баймурадова С.М., 2006; Бицадзе В.О., 2004 г.; Макацария А.Д. соавт., 2011). Кроме того, изучение проблемы тромбофилии позволило глубже понять патологию механизмов имплантации, инвазии трофобласта, плацентации и формирования осложнений в системе «мать-плацента-плод». При доношенной беременности аномальное предлежание плаценты отмечается лишь в 1% случаев. Несмотря на это предлежание плаценты рассматривают как фактор высокого риска отягощенного течения, невынашивания беременности и массивных кровотечений, представляющих опасность для жизни женщины и плода. Материнская и перинатальная летальность при предлежании плаценты составляет 0,9% и 26% соответственно. Основными причинами являются геморрагическое кровотечение и шок (Presley A., 1931; Morrison P., 2005). В развитии предлежания плаценты предполагается дефектная имплантация как следствие оперативного родоразрешения в анамнезе, внутриматочных вмешательств. Среди возможных факторов риска указывается возраст старше 30-35 лет, курение и употребление наркотических средств, нарушение васкуляризации децидуальной оболочки, многоплодная беременность. Ранее акушерские осложнения рассматривались как симптомокомплекс, и их лечение носило в основном симптоматический характер. На данном этапе развития современного акушерства изучаются этиопатогенетические аспекты развития акушерских осложнений, ведется профилактика исходя из патогенетической обоснованности. Все это обусловлено широким внедрением последних достижений в области клинической иммунологии, гемостазиологии в акушерстве (Баркаган З.С.,2003; Насонов Е.Л.,2003., Манухин И.Б., 2005 г. и др.).

В последние годы активно ведется исследование роли тромбофилии в развитии акушерских осложнений. Доказана связь тромбофилии с невынашиванием беременности, гестозом, преждевременной отслойкой плаценты, задержкой развития плода. Обсуждается корреляция тромбофилии с ранними преэмбрионическими потерями, бесплодием и неудачами ЭКО. На сегодняшний день очевидно, что к невынашиванию или отягощенному течению беременности приводит поломка на этапе имплантации, нидации плодного яйца в стенку матки с последующей дефектной инвазией трофобласта и формированием сосудистого русла.

Предполагается, что дефекты имплантации плодного яйца, имеющие место при циркуляции антифосфолипидных антител и/или антифосфолипидном синдроме, генетически опосредованном гипофибринолизе (вследствие полиморфизмов «675 4G/5G» в генах ингибитора активатора плазминогена 1 типа РАI-1, полиморфизма «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена, мутации в генах MTHFR C677T, полиморфизма «1298 А/С» метилентетрагидрофолат редуктазы (МТАС), полиморфизма «1958 G/A» метилентетрагидрофолат дегидрогеназы, полиморфизма «2756» метионин синтазы (МТS), полиморфизма F Hag «46 С/Т») могут быть также причиной формирования предлежания плаценты (Баймурадова С.М., 2008 г.).

Однако многие проблемы между предлежанием плаценты и тромбофилией требуют дальнейшего уточнения; это и обуславливает актуальность планируемого исследования главной целью, которого является усовершенствование алгоритма ведения пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией. аномалия плацента предлежание тромбофилия беременный

Цель исследования: Усовершенствовать алгоритм ведения пациенток с аномалиями прикрепления плаценты в анамнезе, изучить патогенез формирования предлежания плаценты.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту аномалий прикрепления плаценты у женщин с предлежанием плаценты и тромбофилией, изучить частоту предлежания плаценты в 3 триместре у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом без тромбофилии, изучить частоту предлежания плаценты в 3 триместре у первобеременных и повторнобеременных.

2. Исследовать особенности течения беременности (наличие синдрома потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки развития плода, тромбозы) у пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией.

3. Оценить частоту спектра генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с предлежанием плаценты.

4. Оценить клиническую значимость выявления маркеров скрытой (приобретенной и генетической) и реальной тромбофилии у пациенток с предлежанием плаценты как в анамнезе, так и при данной беременности.

5. Усовершенствовать алгоритм ведения пациенток с тромбофилией и аномалиями прикрепления плаценты в анамнезе и при данной беременности.

Научная новизна. Изучена частота предлежания плаценты (в III триместре беременности) у первобеременных и повторнобеременных женщин с отягощенным акушерским и гинекологическим анамнезом, проведен анализ частоты предлежания у беременных в зависимости от наличия и отсутствия тромбофилии.

Изучена частота и спектр генетической и приобретенной тромбофилии (спектр кофакторов антифосфолипидных антител) у женщин с предлежанием плаценты.

Оценена клиническая значимость выявления маркеров скрытой (приобретенной и генетической) и реальной тромбофилии у пациенток с предлежанием плаценты в анамнезе.

Усовершенствован алгоритм ведения пациенток с тромбофилией и аномалиями прикрепления плаценты.

Практическая значимость. Проведенное исследование дало возможность проанализировать роль генетической и приобретенной тромбофилии в развитии такого осложнения беременности, как предлежание плаценты, усовершенствовать принципы ведения пациенток с тромбофилией и предлежанием плаценты в анамнезе и в настоящую беременность, это позволяет снизить частоту отягощенного течения беременности и родов (аномального прикрепления плаценты, тромбогеморрагических осложнений). Данное исследование позволяет сделать вывод о значении выявления тромбофилии для выработки тактики ведения беременности у пациенток с предлежанием плаценты.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Во всех случаях у пациенток с предлежанием плаценты выявляются генетические и приобретенные тромбофилии, оказывающие влияние на течение и исход беременности.

2. Мультигенные и сочетанные формы тромбофилии присутствуют во всех случаях синдрома потери плода у пациенток с предлежанием плаценты.

3. Применение низкомолекулярного гепарина, витаминов группы В, фолиевой кислоты, микронизированного прогестерона высокоэффективны в профилактике повторных репродуктивных потерь у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и предлежанием плаценты.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты проведенного исследования внедрены в практику Медицинского женского Центра г.Москвы, родильного дома №4 г. Москвы.

Личный вклад автора. Бадалова О.А. в результате своей научно-практической деятельности самостоятельно собрала материал, сформулировала полученные результаты, дала им оценку и анализ с учетом современных представлений о проблеме предлежания плаценты и тромбофилии. Личный вклад Бадаловой О.А. в работу заключается в определении цели и задач исследования, анализе и обобщении результатов, а также в непосредственном участии в их получении. Все клинические обследования пациенток, их наблюдение в стационаре и в амбулаторных условиях, определение тактики ведения беременности, родов и послеродового периода, назначение и коррекция исследуемой терапии осуществлялись при непосредственном участии автора. Бадаловой О.А. изучены отечественные и иностранные литературные источники по теме исследования. Автор непосредственно участвовал в подготовке научных статей, тезисов, постерных презентаций и устных докладов, которые были представлены на российских и международных конференциях. Обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, анализ и оценка научной информации проведены лично Бадаловой О.А.

Апробация диссертационного материала. Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского Медицинского Университета имени И.М. Сеченова, Всероссийском форуме « Мать и дитя» (Москва, октябрь 2007).

Апробация работы состоялась 12.09.2012 г. на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками и 7 таблицами. Библиографический указатель включает список литературы, состоящий из 98 работ на русском языке и 113 на иностранных языках.

Публикации. По представленной работе опубликовано 5 научных работ, в том числе в 3 журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Общая клиническая характеристика обследованных больных. Для решения поставленных задач нами всего было обследовано 136 пациенток. Из них 66: 1 n=15 (предлежание плаценты при данной беременности), 2 n=30 (предлежание плаценты в анамнезе), 3 n=21 (предлежание плаценты и синдром потери плода (СПП) в анамнезе).

Контрольная группа - 70 человек - соматически здоровые женщины. Средний возраст пациенток с физиологическим течением беременности составил 20-40 лет.

Клиническими критериями отбора пациенток послужили:

1. Анамнез:

- Соматический (Экстрагенитальные заболевания: пороки сердца и артериальная гипертензия, варикозная болезнь, заболевание почек и хронический пиелонефрит, сахарный диабет (I и II типы), анемия, миопия высокой степени, грипп и ОРВИ, мигрень).

- Гинекологический (миомэктомия, СПКЯ, эктопия шейки матки, аменорея, воспаления сальпингоофорит, ИППП) пациентки обращались с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и до 20 недель гестации. Жалобы на тянущие боли внизу живота и пояснице у всех женщин, кровянистые выделения из половых путей у большинства пациенток на ранних сроках

2. Акушерские осложнения у беременных были следующие: ВЗРП, гипотрофия плода, самопроизвольные выкидыши и внутриутробная гибель плода. Так, у пациенток с синдромом потери плода был отягощен семейный, акушерский, гинекологический и тромбогеморрагический анамнез.

Диагноз синдром потери плода включает:

-1 или более самопроизвольных выкидышей при сроке беременности 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность);

-мертворождения;

-ранняя неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности;

-3 или более самопроизвольных выкидышей на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания.

Методы исследования. Клинико-лабораторное обследование наших пациенток включало лабораторные и инструментальные методы. В качестве лабораторных методов проводился клинический и биохимический анализ крови, исследование мочи, системы гемостаза. Инструментальные методы включали УЗИ, цветной допплер, кардиотокографию в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ.

Исследование системы гемостаза

Забор крови производился сухой стерильной иглой из локтевой вены в пластиковую пробирку в соотношении с антикоагулянтом 9:1. В качестве антикоагулянта использовали 3,8% раствор трехзамещенного цитрата натрия. Необходимая обработка и выполнение срочных тестов проводились в течение 2 часов после взятия крови. Последовательное центрифугирование крови и плазмы позволяло получить богатую тромбоцитами плазму. Для получения богатой тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали при 1000 об./мин. в течение 5 минут. Для приготовления бестромбоцитарной плазмы кровь центрифугировали при 3000 об./мин. в течение 10 минут. У пациенток было проведено исследование системы гемостаза, включая определение АЧТВ, протромбинового индекса (ПИ), тромбинового времени, уровня фибриногена, уровня АТ 3, тромбоэластографии («Hellige», Германия), определение агрегации тромбоцитов (Payton, США), уровней D-димера (латекс-тест Dimertest, Agen, Австрия), растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ), определение глобальной функции протеина С (прибор «START4», Stago, Франция), определение генетических форм тромбофилии методом ПЦР (мутации MTHFR C677T, FV Leiden, протромбина G20210A, полиморфизмов генов, регулирующих систему фибринолиза). Диагностика АФС включала определение АФА, их кофакторов (антитела к бета-2 гликопротеину 1, антитела к протромбину, антитела к анексину 5) (ELISA; Stago, Asserachrom APA), волчаночного антикоагулянта (ВА) в 3 этапа (с использованием разведенного яда гадюки Рассела, Stago, Франция).

1. Метод оценки внутрисосудистого тромбообразования - определение растворимых комплексов фибрин-мономеров (Stago La Roch, Франция) - латекс-тест, основанный на взаимодействии высокоспецифичных антител к фибрин-мономерам, фиксированных на латексных частицах. Выявление положительного теста на наличие растворимых комплексов фибрин-мономеров свидетельствует об активации внутрисосудистого свертывания крови и тромбинемии.

2. Метод оценки внутрисосудистого тромбообразования - определение D-димера с помощью латекс-теста Dimertest (Agen, Australia), который основан на взаимодействии высокоспецифичных антител к D-димеру, фиксированных на латексных частицах. D-димер характеризует перекрестную полимеризацию фибрина в процессе внутрисосудистого свертывания крови; является одним из наиболее специфических тестов диагностики ДВС-синдрома, тромбофилии и тромбоза.

3. Исследование плазменного звена системы гемостаза.

А) Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), характеризующего суммарную активность факторов внутреннего пути свертывания (кроме FVII и FVIII) в условиях стандартной активации факторов контакта (FXII и FXI) каолином и стандартного содержания фосфолипидов (частичный тромбопластин) с использованием коммерческих наборов APTT, Stago, Франция.

Б) Определение протромбинового индекса (ПИ), характеризующего активность внешнего пути свертывания крови и функциональную активность VII фактора, проводилось с использованием коммерческих наборов Thromboplastin, Stago.

В) Оценка показателей гемостаза на приборе тромбоэластограф «Hellige» (Germany): “r+k” (хронометрический показатель), “ma” (максимальная амплитуда), «ИТП» (индекс тромбодинамического потенциала) с целью оценки хронометрических и структурных параметров коагуляции.

4. Определение количества тромбоцитов.

Контроль количества тромбоцитов в периферической крови проводился на автоматическом счетчике «Тhrombocounter».

5. Исследование функциональной активности тромбоцитов.

Исследование агрегации тромбоцитов проводили на агрегометре Рауtоn (США) по методу Вогn (106), с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их со стимуляторами агрегации в кювете агрегометра.

6. Определение антител к тромбоцитам.

Определяли методом иммунофлюоресценции тромбоцитов, суть которого состоит в обнаружении антитромбоцитарных антител с помощью меченых люминесцентным красителем иммунных сывороток против глобулинов человека.

7. Определение антифосфолипидных антител. Основные принципы их выявления.

Выявление антифосфолипидных антител (АФА) основывалось на рекомендациях Международного Общества по тромбозу и гемостазу, опубликованных в материалах XVI Всемирного конгресса по тромбозу и гемостазу (Флоренция, Италия; июль 1997 г.) и XV Международного конгресса по тромбозу (Анталия, Турция; октябрь 1998 г.).

Определение волчаночного антикоагулянта (ВА) включало 3 этапа:

скрининг-тесты;

коррекционная проба;

3) подтверждающая проба с фосфолипидами.

Одновременно определение антикардиолипиновых антител (АФА) осуществлялось ELISA-методом и включало выявления изотипа и титра антител.

Генетические обусловленные формы тромбофилии выявляли с помощью молекулярных анализов. Молекулярный анализ генетических дефектов гемостаза F V Leiden 1691G-A,определение мутации гена фолатзависимого фермента метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T, а также мутации в гене Pt G20210А и полиморфизмов генов «4G /5G» PAI-1, «I|D» TPA, фибриногена, FHag « 46 С/Т» - рецепторов тромбоцитов выполнялись методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Для статистической обработки данных использовались стандартные методы с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки (m), коэффициента достоверности (Р). Достоверность различий между данными рассчитывалась с помощью t-теста Стьюдента для параметрических величин. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Неправильное предлежание плаценты и тромбофилии

Обследовано 66 женщин, которые составили следующие группы:

1. предлежание плаценты при данной беременности n=15;

2. предлежание плаценты в анамнезе n=30;

3. предлежание плаценты и СПП в анамнезе n=21.

Достижения лабораторной диагностики молекулярной гемостазиологии и внедрение науки в практическое акушерство позволили нам определить важнейшую роль тромбофилии в развитии осложнений беременности. Благоприятное течение беременности во многом зависит от адекватной имплантации, трансформации спиральных артерий (в результате инвазии трофобласта) и плацентации с установлением полноценного кровотока в системе «мать-плацента-плод». В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РА-1), тканевого фактора (ТФ) и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагий при инвазии трофобласта. Со своей стороны эмбрион синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типа (Т-РА и и РА) и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. В условиях эндогенного гипофибринолиза, циркуляции антифосфолипидных антител (со стороны матери и/или плода) могут меняться качественные характеристики плодного яйца, эндометрия, вызывая десинхронизацию процессов фибринолиза и фибринообразования, распада экстрацеллюлярного матрикса и регуляции сосудистого тонуса. Проведенное нами клиническое обследование включало в себя изучение данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований. Всем беременным для оценки внутриутробного развития плода проводилось УЗИ, допплерометрическое исследование, КТГ-мониторинг, также при наличии показаний проводилось обследование системы гемостаза, гормонального профиля, гистеросальпингография, лечебно-диагностическая лапароскопия. Наиболее частыми экстрагенитальными заболеваниями у пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода, указанными в таблице 1, были пороки сердца и артериальная гипертензия 6,7%, хронический пиелонефрит 13,7% и варикозная болезнь 13,7%, в части нарушения углеводного обмена включающего сахарный диабет 1,5%.

Таблица 1. Экстрагенитальные заболевания у пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода

Заболевания абс. (%)	Предлежание плаценты при данной беременности n=15	Предлежание плаценты в анамнезе n=30	Предлежание плаценты и СПП в анамнезе n=21	Все обследованные n=66, кроме контрольной группы	Контрольная группа n=70
Пороки сердца и АГ	1 (6,7%)	2 (6,7%)	1 (4,8%)	4 (6,7%)	2 (2,8%)
Варикозная болезнь	4 (26,7%)	3(10%)	2(9,6%)	9(13,7%)	2 (2,8%)
Заболевание почек и хр. пиелонефрит	4 (26,7%)	3 (10%)	2 (9,6%)	9(13,7%)	5 (7,1%)
Сахарный диабет	0	1 (3,3%)	0	1 (1,5%)	2 (2,8%)
Анемия	2 (13,3%)	1 (3,3%)	3 (14,2%)	6 (9,1 %)	5 (7,1%)
Миопия высокой степени	0	1 (3,3%)	1 (4,8%)	2 (3,03%)	4 (5,7%)
Грипп и ОРВИ	1 (6,7%)	1 (3,3%)	1 (4,8%)	3 (4,6%)	3 (4,3%)
Мигрень	2 (13,3%)	0	1 (4,8%)	3 (4,6%)	2 (2,8%)

Вирусные заболевания во время беременности могут приводить к анэмбрионии, неразвивающейся беременности, самопроизвольным выкидышам, антенатальной гибели плода. В настоящее время установлено, что вирусы могут передаваться плоду несколькими путями, но наибольшее значение имеет трансплацентарный путь передачи инфекции. Плацента представляет собой физиологический барьер, препятствующий проникновению вируса к плоду. Однако на ранних этапах беременности быстро делящиеся клетки формирующегося трофобласта, имеющие высокий уровень обменных процессов, являются прекрасной средой для репликации вируса. Помимо вирусной инфекции в прерывании беременности играет существенную роль бактериально-вирусная ассоциация, она является одним из факторов привычного невынашивания беременности. Частота морфологически верифицированного, бессимптомно протекающего воспалительного процесса в эндометрии у пациенток с привычным невынашиванием составляет 64% вне зависимости от клинической картины прерывания беременности (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Актуальные вопросы невынашивания беременности, 2009). Хориоамнионит обычно является результатом восходящей инфекции, что более характерно для 2 триместра беременности. Учитывая все вышесказанное, нами проводилось обследование инфекционного профиля, которое включало определение титров антител (иммуноглобулинов G, М) к вирусу простого герпеса первых и вторых типов, цитомегаловирусу, а также возбудителей микоплазменной, уреаплазменной и хламидиной инфекции из цервикального канала методом ПЦР. Проводилось также бактериологическое исследование отделяемого из влагалища и цервикального канала для диагностики кандидозного вульвовагинита. Пациентки 1 группы (предлежание плаценты при данной беременности n=15) пролечены с 20 недели беременности, второй группы (предлежание плаценты в анамнезе n=30) и третьей группы (предлежание плаценты и СПП в анамнезе) - до наступления запланированной беременности.

Исследования инфекционного профиля включали: микроскопию мазка из цервикального канала на микрофлору, а также ПЦР-диагностику (на уреаплазму, кандидозный кольпит, гарденерелез, микоплазму, хламидию, токсоплазму, краснуху, цитомегаловирус, герпес).

По результатам обследования, указанным в таблице 2, наиболее часто встречается уреаплазмоз, цитомегаловирус, микоплазма, герпес (I и II типа), а также кандидоз, гарденерелез.

Таблица 2. Инфекционный профиль у пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода

Возбудитель абс. (%)	Предлежание плаценты при данной беременности n=15	Предлежание плаценты в анамнезе n=30	Предлежание плаценты и СПП в анамнезе n=21	Все обследованные n=66, кроме контрольной группы	Контрольная группа n=70
Candida albcans	4 (27%)	3 (10%)	3 (14%)	10 (15%)	4 (5,7%)
Herpes simples 1	4 (27%)	3 (10%)	2 (10%)	9 (14%)	2 (2,8%)
Herpes simples2	5 (33%)	4 (13%)	2 (10%)	11 (16%)	2 (2,8%)
Cutomegalovirus	3 (20%)	7 (23%)	3 (14%)	13 (19%)	2 (2,8%)
Gardnerela vaginalis	1 (7%)	5 (16%)	4 (20%)	10 (15%)	3 (4,3%)
Trehomanada vaginalis	1 (7%)	0	0	1 (1,5%)	0
Mucoplasma	3 (20%)	4 (13%)	5 (24%)	12 (18%)	2 (2,8%)
Chlamidiya trachomatis	1 (7%)	1 (3%)	2 (10%)	4 (6%)	0
Ureaplasma	3 (20%)	7 (23%)	5 (24%)	15 (23%)	2 (2,8%)

У всех обследованных пациенток, указанных в таблице 3, был отягощен семейный акушерско-гинекологический анамнез: миома матки 10%, аденомиоз 10%, Эктопия шейки матки 18%, СПКЯ 21%, бесплодие 29%, рубец на матке 6%, аборты 14%. В динамике наблюдения выявлено, что эктопия цилиндрического эпителия обследованных групп выявлена у 12 пациенток (18%).

Таблица 3. Отягощенный гинекологический анамнез у пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода

Заболевания абс. (%)	Предлежание плаценты при данной беременности n=15	Предлежание плаценты в анамнезе n=30	Предлежание плаценты и СПП в анамнезе n=21	Все обследованные n=66, кроме контрольной группы	Контрольная группа n=70
Миома матки	3 (20%)	4 (13%)	0	7 (10%)	2 (2,8%)
Аденомиоз	2 (13%)	3 (10%)	2 (10%)	7 (10%)	2 (2,8%)
Эктопия шейки матки	3 (20%)	5 (16%)	4 (20%)	12 (18%)	4 (5,7%)
СПКЯ	4 (27%)	7 (23%	3 (14%)	14 (21%)	2 (2,8%)
Бесплодие	4 (27%)	10 (33)	5 (24%)	19 (29%)	2 (2,8%)
Рубец на матке	1 (7%)	1 (3%)	2 (10%)	4 (6%)	0
Аборты	5 (33%)	2 (6%)	2 (10%)	9 (14%)	3 (4,3%)

Полученные нами данные из таблицы 4 спектр тромбофилии у пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода показали, что генетическая тромбофилия присутствует у 48 пациенток (72,7%), мультигенная тромбофилия выявлена у 23 пациенток (34,8%), сочетанная тромбофилия выявлена у 21 пациенток, что составляет 31,8%. Полиморфизмы, влияющие на метаболизм фолатов, осложненные течения беременности, дефекты нервной трубки у плода, полиморфизмы «1958G/A» метилентетрагидрофолат дегидрогеназы выявлены всего у 1 пациентки, что составляет 1,5%. Полиморфизмы «1298 А/С» метилентетрагидрофолат редуктазы выявлены у 4 пациенток - гомозиготная форма, что составляет 6%; гетерозиготная форма составляет 2 пациентки - 3%. Полиморфизмы «2756» метионин синтазы выявлены у 1 пациентки, - гомозиготная форма, что составляет 1,5%; гетерозиготная форма составляет 5 пациенток - 7,6%. Полиморфизмы F Hag «46 С/Т» выявлены у 1 пациентки, - гомозиготная форма, что составляет 1,5%; гетерозиготная форма составляет 3 пациентки - 4,5%. Полиморфизмы 675 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена 1 типа РА1-1 выявлены у 5 пациенток - гомозиготная форма, что составляет 7,6%; гетерозиготная форма составляет 4 пациентки - 6%. Полиморфизм «1/D» в гене активатора плазминогена выявлен у 3 пациенток - гомозиготная форма, что составляет 4,5%; гетерозиготная форма составляет 2 пациентки - 3%. АФС выявлен у 16 пациенток, что составляет 24,2%. Мутация FV Leiden выявлена у 5 пациенток, что составляет 7,5%.

Таблица 4. Спектр тромбофилии у пациенток с аномальным расположением плаценты и синдромом потери плода

Спектр тромбофилии абс. (%)	Предлежание плаценты при данной беременности n=15	Предлежание плаценты в анамнезе n=30	Предлежание плаценты и СПП в анамнезе n=21	Все обследованные n=66
Генетическая тромбофилия	13 (86,7%)	20 (66,7%)	15 (71,4%)	48 (72,7%)
Мультигенная тромбофилия	13 (86,7%)	6 (20%)	4 (19%)	23 (34,8%)
Сочетанная тромбофилия	10 (66,7%)	8 (26,7%)	3 (14,2%)	21 (31,8%)
АФС	2 (13,3%)	10 (33,3%)	4 (19%)	16 (24,2%)
FV Leiden	2 (13,3%) +/+ +/-	1 (3%) +/+ +/-	2 (9,5%)	5 (7,5%)
MTHFR C 677T	+/+2 (13,3%) +/-3 (20%)	+/+3 (10%) +/-5 (16,7%)	+/+ 1 (4,7%) +/-4 (19%)	6 (9%) 12 (18,1%)
MTHFD 1958 G/A	+/+ (-) +/- (-)1 (6,6%)	+/+ (-) +/- (-)	+/+ (-) +/- (-)	1 (1,5%)
MTHFR 1298 A/C	+/+ (-) 1 (6,6%) +/- (-)	+/+2 (6,7%) +/-1 (3%)	+/+ 1 (4,7%) +/-1 (4,7%)	4 (6%) 2 (3%)
2756 метионин синтазы (МТS)	+/+(-) +/-(-)	+/+(-) +/-4 (13,3%)	+/+1 (4,7%) +/-1 (4,7%)	1 (1,5%) 5 (7,6%)
46 A/G редуктазы метионинсинтетазы (MTRR)	+/+ (-) +/- (-)	+/+ (-) 1(3%) +/- (-)	+/+ (-) +/- (-)1 (4,7%)	1 (1,5%) 1 (1,5%)
675 4 G/5G РА1-1	+/+ (-) 2 (13,3%) +/- (-)	+/+ 3 (10%) +/- 2 (6,7%)	+/+ (-) +/- (-) 2 (9,5%)	5 (7,6%) 4 (6%)
L/D тканевого активатора плазминогена ТРА	+/+ (-) +/- 1 (6,6%)	+/+ 2 (6,7%) +/- 1 (3%)	+/+ 1 (4,7%) +/- (-)	3 (4,5%) 2 (3%)
Фибриноген	+/+ (-) +/- (-)	+/+ 1 (3%) +/- (-)	+/+ (-) +/- 1 (4,7%)	1 (1,5%) 1 (1,5%)
F Hag 46 C/T	+/+ 1 (6,6%) +/+ (-)	+/+ (-) +/- 2 (6,7%)	+/+ (-) +/- 1 (4,7%)	1 (1,5%) 3 (4,5%)

Примечание: Нет мутации -/-; гетерозиготная форма мутации +/-; гомозиготная форма +/+.

Учитывая высокую частоту тромбофилии у пациенток с аномальным расположение плаценты по клиническим группам (рисунок 1), предлежание плаценты при данной беременности n=15 выявлен высокий процент генетической тромбофилии - 86,7%; предлежание плаценты в анамнезе n=30 генетическая тромбофилия составила - 66,7%; предлежание плаценты и СПП в анамнезе n=21 генетическая тромбофилия составила- 71,4%.Это позволило нам выдвенуть суждение о ранней профилактике осложнений во время беременности, коррекции дозы НМГ в зависимости от срока беременности, и данных системы гемостаза, а также в послеродовом периоде.



Рисунок 1. Частота и спектр генетической и приобретенной тромбофилии

Данные, указанные в таблице 5, позволили нам предположить наличие причинно-следственных связей между тромбофилией и аномалиями прикрепления плаценты, прогнозировать отягощенное течение беременности, СПП, предлежание плаценты, возникновение тромбогеморрагических осложнений у таких пациенток и дали возможность предупредить и минимизировать в дальнейшем эти осложнения.

Таблица 5. Спектр тромбофилии у пациенток с СПП в анамнезе

Мутации (полиморфизмы) абс. (%)	Предлежание плаценты при данной беременности n=15	Предлежание плаценты в анамнезе n=30	Предлежание плаценты и СПП в анамнезе n=21	Все обследованные n=66
MTHERC 677T	+/+ 1(6,7%) +/-2(13,3%)	+/+2(6,7%) +/-4(13,3%)	+/+1 (4,8%) +/-3(14,2%)	13(14,6%)
FV Leiden	+/+2(13,3%) +/-(-)	+/+(-) +/-1(3,3%)	+/+(-) +/-2(9,5%)	5(7,6%)
PtG20210A	+/+(-);+/-1(6,7%)	+/+(-);+/-(-)	+/+(-);+/-(-)	1(1,5%)
Полиморфизмы 6754 G/5 G в гене ингибитора активатора плазминогена 1 типа РА1-1	+/+1(6,7%) +/-(-)	+/+2(6,7%) +/-1(3,3%)	+/+(-) +/-1(4,8%)	5(7,6%)

Примечание: Нет мутации -/-; гетерозиготная форма мутации +/-; гомозиготная форма +/+.

Из рисунка 2, мы считаем целесообразным пациенток с предлежанием плаценты в анамнезе, равно как при данной беременности, обследовать с целью выявления генетического гипофибринолиза и циркуляции АФА. Это позволит предотвратить как дефекты имплантации и плацентации, так и частоту акушерских кровотечений, а соответственно - снизить материнскую смертность и улучшить перинатальные исходы.

Рисунок 2. Структура тромбофилии у пациенток с аномальным расположением плаценты

Рисунок 2. Структура тромбофилии у пациенток с аномальным расположением плаценты

У всех обследованных пациенток с предлежанием плаценты выявляются генетические и приобретенные тромбофилии, оказывающие влияние на течение и исход беременности. В связи с этим мы предлагаем проводить скрининг на наличие генетической тромбофилии у пациенток с аномальным расположением плаценты.

ВЫВОДЫ

1. Пациенткам как с синдромом потери плода и предлежанием плаценты в анамнезе, так и с предлежанием плаценты при данной беременности необходимо обследование на приобретенную и генетическую тромбофилию.

2. Пациентки с предлежанием плаценты, ранними преэмбрионическими потерями, СПКЯ являются группой риска по невынашиванию беременности и формированию предлежания плаценты, а также по формированию тромбогеморрагических осложнений в родах.

3. У пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода в 72,7% случаев выявлена генетическая тромбофилия. При этом мутации FV Leiden - 7,5%.

Полиморфизмы 675 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена 1 типа РА1-1 выявлены у 5 пациенток - гомозиготная форма, что составляет 7,6%; гетерозиготная форма составляет 4 пациентки - 6%.

Полиморфизм «1/D» в гене активатора плазминогена выявлен у 3 пациенток - гомозиготная форма, что составляет 4,5%; гетерозиготная форма составляет 2 пациентки - 3%.

Полиморфизмы F Hag «46 С/Т» выявлены у 1 пациентки, - гомозиготная форма, что составляет 1,5%; гетерозиготная форма составляет 3 пациентки - 4,5%.

У 24,2% пациенток определяется АФС-синдром.

4. Применение низкомолекулярного гепарина, антиоксидантов, витаминов группы В, натурального прогестерона начинается с фертильного цикла и в течение всей беременности, что позволяет предотвратить повторные потери плода у женщин с сочетанными формами тромбофилии, предлежанием плаценты и СПП в анамнезе.

5. Индивидуализация ведения пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией, с динамическим контролем маркерами тромбофилии, циркуляции АФС-антител позволила снизить риск отягощенного течения беременности.

6. У пациенток с предлежанием плаценты в анамнезе и тромбофилией последующая беременность должна планироваться с учетом патогенетических механизмов скрытых генетических дефектов гемостаза.

Практические рекомендации

1. Всем пациенткам с предлежанием плаценты в анамнезе и при данной беременности необходимо исследование на наличие исходных дефектов системы гемостаза, в первую очередь выявление циркуляции АФС, антигенов и антител к кофакторам фосфолипидов, полиморфизма 6754 G/5G , РАI -1, 1/D, тканевого активатора плазминогена 1, F Hag 46 C/T.

2. Генетически обусловленный гипофибринолиз, а также его сочетание с АФС-синдромом и другими формами тромбофилии у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями, СПКЯ является показанием для назначения НМГ (низкомолекулярных гепаринов: фраксипарин, клексан), антиоксидантной и витаминотерапии в предгравидарном периоде.

3. У пациенток с тромбофилией и placenta pravia в анамнезе необходимо проводить профилактическую терапию в фертильном цикле и во время беременности, обязательно при динамическом контроле за уровнем маркеров ДВС-синдрома, общеоценочных гемостазиологических тестов. К ним относятся:

1) АЧТВ, ПИ, тромбоэластограмма, функциональная активность тромбоцитов, факторов свертывания крови;

2) время акклюзии сосуда;

3) маркеры ДВС-синдрома (РКМФ, Д-димер).

4. При обнаружении резко повышенных маркеров ДВС-синдрома у пациенток с предлежанием плаценты показано обследование на генетическую тромбофилию.

5. При выявлении невыраженных признаков активации внутрисосудистого свертывания крови (Д-димера, гипер- или гипоагрегации тромбоцитов) показано исследование на циркуляцию АФ-антител, кофакторов к фосфолипидам, уровень гомоцистеинемии.

6. Ведение пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией должно быть индивидуально с учетом выявленных дефектов гемостаза: при динамическом контроле за реальными маркерами тромбофилии (Д-димер, кофактор к фосфолипидам) патогенетическая терапия включает в себя низкомолекулярный гепарин, лечебную дозу фолиевой кислоты, антиагрегантную, антиоксидантную и иммуноглобулинотерапию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1) Баймурадова С.М., Бадалова О.А. Генетическая и приобретенная формы тромбофилии в генезе предлежания плаценты. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2007. - с.18-19.

2) Бадалова О.А. Клиническое значение определения молекулярных маркеров тромбофилии и эндотелиопатии у пациенток с метаболическим синдромом и отягощенным акушерским анамнезом. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2007. - с.329-330.

3) Бадалова О.А. Особенности ведения беременности у пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией. // «Врач» 2011-№8-с.78-80.

4) Бадалова О. А Антифосфолипидный синдром и аномалии прикрепления плаценты. // «Врач» 2011-№11-с.65-67.

5) Бадалова О.А. Клинико-диагностическая значимость полиморфизма генов, предрасполагающих к развитию воспаления и тромбофилии. // «Врач» 2012- №1-с.83-84.

Размещено на Allbest.ru

...