Порівняльна ефективність лікування хворих із ко-інфекцією мультирезистентний туберкульоз/ВІЛ залежно від вихідних результатів чутливості M. tuberculosis до фторхінолонових і/або аміноглікозидних препаратів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Анотація

УДК 616.24-002.5-085.2/3:576.858.612.017.1

Порівняльна ефективність лікування хворих із ко-інфекцією мультирезистентний туберкульоз/ВІЛ залежно від вихідних результатів чутливості M. tuberculosis до фторхінолонових і/або аміноглікозидних препаратів

В.І. Петренко¹, О.В. Панасюк^{2, 3}, Г.В. Радиш¹, Л.С. Ничипоренко³

¹ Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ,

² ПВНЗ "Київський медичний університет Української асоціації народної медицини",

³ ДУ "Інститут епідеміології та інфекційних хвороб імені Л.В. Громашевського НАМН України", Київ.

Мета роботи - порівняти ефективність лікування хворих з ко-інфекцією мультирезистентний туберкульоз/ВІЛ залежно від вихідних результатів тесту медикаментозної чутливості (ТМЧ) мікобактерій туберкульозу до фторхінолонів і/або аміноглікозидів, а також інших протитуберкульозних препаратів ІІ ряду.

Матеріали та методи. У контрольованому дослідженні, яке включало 96 ВІЛ-інфікованих хворих з діагностованим мультирезистентним туберкульозом (МРТБ), вивчали результати комплексного лікування при завершенні основного курсу антимікобактеріальної терапії (АМБТ), зокрема на тлі антиретровірусної терапії (АРТ). Хворі розподілені по 24 особи на 4 групи (ідентичні по МРТБ і ВІЛ): І - хворі, в яких зберігалася чутливість мікобактерій туберкульозу (МБТ) до офлоксацину та аміноглікозидів; ІІ - пацієнти, в яких не було результатів ТМЧ до протитуберкульозних препаратів (ПТП) ІІ ряду; ІІІ - хворі, в яких, крім МРТБ, діагностований туберкульоз з розширеною резистентністю (РРТБ); IV - хворі, в яких діагностовано резистентність до фторхінолонів або аміноглікозидів.

Результати та обговорення. Лікування туберкульозу (ТБ) досягається в 75,0 % випадків МРТБ/ ВІЛ (I група), що на 29,2 і 37,5 % більше, ніж у хворих IV і ІІІ груп відповідно (p < 0,05). Помер один (4,2 %) хворий І групи, що на 25,0, 33,3 і 33,3 % менше порівняно відповідно з хворими ІІ, ІІІ та IV груп (p < 0,05). Така різниця зумовлена тим, що пацієнти І групи отримували адекватну АМБТ з самого початку без подальшої корекції, у хворих ІІІ і IV груп була затримка з адекватною АМБТ в середньому на 2 міс або зовсім не було результату ТМЧ до ПТП ІІ ряду (ІІ група хворих).

Висновки. Затримка або відсутність результатів ТМЧ мікобактерій туберкульозу до фторхінолонів і/або аміноглікозидів у ВІЛ-інфікованих хворих з мультирезистентним туберкульозом на 29,2-37,5 % знижує ефективність лікування.

Ключові слова: Мультирезистентний туберкульоз, ВІЛ-інфекція, резистентність до фторхінолонів і/або аміноглікозидів, лікування.

В.И. Петренко¹, А.В. Панасюк ², А.В. Радиш¹, Л.С. Ничипоренко³

¹ Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев,

² ЧВУЗ "Киевский медицинский университет Украинской ассоциации народной медицины",

³ ГУ "Институт эпидемиологии и инфекционных болезней имени Л.В. Громашевского НАМН Украины", Киев.

Цель работы - сравнить эффективность лечения больных с ко-инфекцией мультирезистентный туберкулез/ВИЧ в зависимости от исходных результатов теста медикаментозной чувствительности (ТМЧ) микобактерий туберкулеза к фторхинолонам и/или аминогликозидам, а также другим противотуберкулезным препаратам ІІ ряда.

Материалы и методы. В контролированном исследовании, которое включает 96 ВИЧ-инфицированных больных с диагностированным мультирезистентным туберкулезом (МРТБ), изучали результаты комплексного лечения при завершении основного курса антимикобактериальной терапии (АМБТ), в том числе на фоне антиретровирусной терапии (АРТ). Больные распределены по 24 человека на 4 группы (идентичные по МРТБ и ВИЧ): І - больные, у которых сохранялась чувствительность микобактерий туберкулеза (МБТ) к офлоксацину и аминогликозидам; ІІ - пациенты, у которых не было результатов ТМЧ к противотуберкулезным препаратам (ПТП) ІІ ряда; ІІІ - больные, у которых, кроме МРТБ, диагностирован туберкулез с расширенной резистентностью (РРТБ); IV - больные, у которых диагностирована резистентность к фторхинолонам или аминогликозидам.

Результаты и обсуждение. Излечение туберкулеза (ТБ) достигается в 75,0 % случаев МРТБ/ВИЧ (I группа), что на 29,2 и 37,5 % больше, чем у больных IV и ІІІ групп соответственно (p < 0,05). Умер один (4,2 %) больной І группы, что на 25,0, 33,3 и 33,3 % меньше по сравнению соответственно с больными ІІ, ІІІ и IV групп (p < 0,05). Такая разница обусловлена тем, что пациенты І группы получали адекватную АМБТ с самого начала без последующей коррекции, у больных ІІІ и IV групп была задержка с адекватной АМБТ в среднем на 2 мес. или вовсе не было результата ТМЧ к ПТП ІІ ряда (ІІ группа больных).

Выводы. Задержка или отсутствие результатов ТМЧ микобактерий туберкулеза к фторхинолонам и/или аминогликозидам у ВИЧ-инфицированных больных с мультирезистентным туберкулезом на 29,2-37,5 % снижает эффективность лечения.

Ключевые слова: мультирезистентный туберкулез, ВИЧ-инфекция, резистентность к фторхи- нолонам и/или аминогликозидам, лечение.

Annotation

Comparative effectiveness of treatment of patients coinfected with multidrugresistant tuberculosis/HIV depending on the initial results of sensitivity of M. tuberculosis to ftorhinolonovy and/or aminoglycoside drugs

V.I. Petrenko¹, O.V. Panasiuk^2,3, G.V. Padysh¹, L.S. Nychyporenko³

¹ O.O. Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine,

² Kyiv Medical Institute of the Ukrainian Association of Folk Medicine, Kyiv, Ukraine,

³ SI "Gromashevsky Research Institute of Epidemiology and Infectious Diseases of NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine.

Objective - the objective was to compare the effectiveness of treatment of patients confected with multidrug resistant tuberculosis (MRTB) and HIV infection (HIV) depending on initial test results of drug sensitivity (TMC) of Mycobacterium tuberculosis to ftorhinolonamy and/or aminoglycosides and other antiTB drugs (SLD) of the SECOND row.

Materials and methods. In a controlled study, which covers 96 HIVinfected patients diagnosed with MRTB, studied the results of complex treatment at the completion of the basic course anti scorching therapy (ABT), including on the background of antiretroviral therapy (ART). Patients were divided into 4 identical groups of 24 each: group I patients who still had the sensitivity of MBT to ofloxacin and aminoglycosides; group II patients who have not had results TMC office to PTP II series; Group III patients diagnosed with TB with extended resistance (RTB) and IV group of patients who were diagnosed with resistance to fluoroquinolones or aminoglycosides.

Results and discussion. The cure of tuberculosis (TB) is achieved in 75.0 % of cases combined pathology (group I), which is on 29.2 % and 37.5 % higher then in patients of groups IV and III, respectively (p < 0.05). One patient died in the group I (4.2 %), which is 25.0 % and 33.3 % and 33.3 % less in comparison with groups II, III and IV respectively (p < 0.05). This difference is due to the fact that patients in group received adequate AMBT from the outset without further correction, when patients of III and IV groups had a delay with adequate AMBT on average 2 month or have not had results throughout the course AMBT (group II).

Conclusions. Delay or lack of result on TMC to PTP II series in HIV infected patients with MRTB significantly reduces the effectiveness of treatment on 29.2-37.5 %.

Keywords: multidrugresistant tuberculosis, HIV infection, resistance to fluoroquinolones or aminoglycosides, treatment.

Вступ

Нині туберкульоз (ТБ) став найпоширенішою опортуністичною хворобою при ВІЛ- інфекції й основною причиною СНІДу і смерті хворих із ВІЛ [1-3, 9]. Неухильно збільшується кількість хворих на мультирезистентний туберкульоз (МРТБ) [4-6, 8]. Однією із причин низької ефективності лікування хворих на МРТБ є несвоєчасна його діагностика через тривалість культуральних методів виділення збудника ТБ та отримання результатів тесту медикаментозної чутливості (ТМЧ) [7]. Встановлено, що затримка діагностики нових випадків МРТБ на 20,6 % знижує ефективність лікування [4]. За таких умов правильна (адекватна) антимікобактеріальна терапія (АМБТ) ВІЛ-позитивних хворих на МРТБ набуває особливої актуальності. У випадках ко-інфекції МРТБ/ВІЛ, коли надходять результати ТМЧ до протитуберкульозних препаратів (ПТП) ІІ ряду через 1,5-3 міс або зовсім не надходять, для визначення правильного режиму АМБТ у цей період потрібно вивчати ефективність лікування їх залежно від початкової чутливості мікобактерій туберкульозу (МБТ) до фторхінолонів і/або аміноглікозидів.

Мета роботи - порівняти ефективність лікування хворих на ко-інфекцію МРТБ/ВІЛ залежно від початкових результатів ТМЧ МБТ до фторхінолонів і/або аміноглікозидів та інших ПТП ІІ ряду після завершення АМБТ, зокрема на тлі антиретровірусної терапії (АРТ).

Матеріали та методи

Обстежено і проліковано 96 хворих із ко-інфекцією МРТБ/ВІЛ (24, або 25,0 % з РРТБ) на клінічних базах названих медичних університетів і Інституту епідеміології та інфекційних хвороб у 2005-2015 рр.

Обстеження і лікування хворих проводили за чинними світовими і національними методами та протоколами за згодою пацієнта.

За дизайном дослідження контрольоване. Хворих підбирали за критеріями введення та виведення, згідно з вимогами Належної клінічної практики (GCP).

Загальними для всіх хворих були такі критерії введення: вік 18 років і більше; клінічні, рентгенологічні та лабораторні ознаки туберкульозу з мультирезистентністю, що підтверджено результатами ТМЧ до ПТП І ряду; ВІЛ-інфекція; згода на участь у дослідженні; дотримання протоколу лікування.

Критерії виведення: гіперчутливість до досліджуваних препаратів; вагітність; вік 17 років і менше; цукровий діабет; інтермітуючий режим АМБТ.

Вивчали ефективність АМБТ із уведенням фторхінолонів - Q (офлоксацин - Ofx, лево- флоксацин - Lfx, гатифлоксацин - Gfx, мок- сифлоксацин - Mfx), у тому числі у 65 (67,7 %) хворих на тлі АРТ. Залежно від початкових результатів ТМЧ МБТ до ПТП ІІ ряду, які надходили протягом досить тривалого часу або не надходили взагалі, хворих розподілено на 4 групи по 24 особи в кожній.

І група - хворі зі збереженою чутливістю МБТ (Резист ІІ-) до Q і аміноглікозидів (кана- міцин - Km, амікацин - Am); ІІ - хворі, в яких протягом усього основного курсу АМБТ не було результатів ТМЧ МБТ до ПТП ІІ ряду (Резист. ІІ0); ІІІ - хворі, в яких діагностовано туберкульоз із розширеною резистентністю (РРТБ) (Резист. ІІ+), у трьох хворих до Mfx, у трьох - до Lfx і у 18 - до Ofx + у 24 - до Km/ Am; IV - хворі, в яких діагностовано резистентність до фторхінолонів (12 хворих, з них у 1 - до Mfx, у 1 - до Lfx і у 10 - до Ofx) або аміногліко- зидів (12 хворих) (Резист ІІ+).

Серед хворих чоловіків було 63 (65,6 %), жінок - 33 (34,4 %). Віковий діапазон хворих коливався від 19 до 56 років. На старті інтенсивної фази (ІФ) АМБТ у різному біологічному матеріалі (харкотинні, ексудаті, лікворі, біопсій- ному матеріалі) у всіх хворих визначали МБТ, які виявляли мультирезистентність. До ізоніазиду (H) і рифампіцину (R) засвідчено резистентність у всіх випадках, до стрептоміцину (S) - у 98.0 %, до етамбутолу (E) - у 86,4 %, до пірази- наміду (Z) - у 21,8 %. Щодо ПТП ІІ ряду, то, за даними ТМЧ МБТ, які надійшли для 72 (75 %) хворих через 1-3 міс і більше від старту ІФ АМБТ, спостерігалася така картина: до Km (Am) резистентність МБТ була у 59,7 %, до Q - у 54.0 % (до Mfx і Lfx по 5,5 % і до Ofx - 43,0 %), до етіонаміду (Et) або протіонаміду (Pt) - у 52,7 %, до капреоміцину (Cm) - у 9,7 % і до ПАСКу (Pas) - у 13,8 %. На решту 24 (25,0 %) хворих не надійшло результату ТМЧ МБТ до ПТП ІІ ряду.

У ВІЛ-позитивних хворих на МРТБ уражалися туберкульозом органи позалегеневої локалізації (7,3 %): хребці (1,1 %), лімфатична система (4,1 %), міліарний ТБ (2,1 %) та легені (92,7 %). Реєстрували такі клінічні форми ТБ легень: рідко казеозна пневмонія (4,2 %), фіброзно-кавернозний (5,2 %), вогнищевий (6,2 %) і дуже часто інфільтративний (32,4 %) та дисемінований (44,7 %). Крім того, ТБ уражав й інші позалегеневі органи, що діагностовано за життя: кишечник (1,1 %), бронхи і гортань (3,1 %), печінка (3,1 %), селезінка (3,1 %), кістки (3,1 %), дещо частіше - плевра (11,5 %), часто - оболонки і речовина головного мозку - менінгоенцефаліт (21,8 %).

У ВІЛ-позитивних хворих на МРТБ встановлено розвиток ТБ з таких випадків: уперше діагностований - 40 (40,0 %), повторне лікування та неефективне повторного лікування - по 28 (29,5 %) пацієнтів.

У 48 (50,0 %) хворих виявлено деструктивний туберкульоз: у легенях (40,6 %), лімфатичних вузлах (4,2 %) та в інших органах - 5,2 % (тіла хребців, печінка, кишечник, головний мозок, нирки).

Хворим усіх груп від самого початку ІФ АМБТ призначали згідно з ТМЧ МБТ до ПТП І ряду за четвертою категорією, які включали від 5 до 7 (переважно 5-6) препаратів. Це Z, E, S або Km (Am), Q (Ofx, Lfx, Gfx, Mfx), Pt (Et), Cs (Trd), Pas. Після отримання результатів ТМЧ МБТ до ПТП ІІ ряду проводили відповідну корекцію схем АМБТ, яку продовжували до її (ІФ) завершення.

Таблиця. Результати лікування хворих з ко-інфекцією МРТБ (РРТБ)/В 1Л після основного курсу АМБТ, зокрема на тлі АРТ

Примітка: * Показник вірогідно відрізняється від аналогічного у хворих ІІІ і IV груп (р < 0,05).

Хворим ІІ групи з Резист ІІ (0) без позитивної клінічної динаміки схеми АМБТ змінювали на Z Сm Mfx (Gfx) Pt (Et) Cs (Trd). Винятками були хворі із міліарним ТБ, казеозною пневмонією і ТБ менінгоенцефалітом, ТБ кишечника, з приводу яких ПТП застосовували переважно парентерально протягом перших місяців із додаванням лінезоліду (Lzd) і/або меропенему (Mp), які вводили також внутрішньовенно. Тривалість ІФ - 8 (6) міс. Режими АМБТ у продовженій фазі (ПФ), яка тривала від 12 до 16 міс включно з 4-5 ПТП із обов'язковим застосуванням Q, до яких зберігалася чутливість МБТ, за даними ТМЧ, або позитивними клінічними даними.

65 хворих на МРТБ із різних груп, крім АМБТ без застосування R, отримували АРТ першої лінії, рекомендованої для лікування ВІЛ-інфекції: іфаві- ренц (EFV) + ламівудин (3TC) + зидовудин (AZT).

Оцінку наслідків лікування хворих із МРТБ/ ВІЛ за 4-ю категорією проводили після завершення основного курсу (ОК) АМБТ, зокрема на тлі АРТ. туберкульоз антиретровірусна медикаментозна чутливість

Статистичну обробку проводили за допомогою програми Microsoft Office Excel 2007 та StatSoft/ Statistica 8.0. Вірогідною вважалася різниця в разі рівня статистичної значущості р < 0,05.

Результати та обговорення

Після завершення ОК АМБТ вилікувалися від ТБ 18 (75,0 %) із 24 хворих І групи, що на 37,5 і 29,2 % частіше (р < 0,05), ніж хворі ІІІ і IV груп відповідно (таблиця). Така суттєва різниця за показником когортного аналізу вилікування зумовлена тим, що хворі І групи отримували адекватну АМБТ від самого початку без подальшої корекції після отримання результатів ТМЧ (Резист ІІ-). Затримка правильного лікування хворих ІІІ і IV груп становила у середньому 2 міс (термін отримання ТМЧ до ПТП ІІ ряду).

V переважної кількості хворих ІІІ і IV груп увесь цей період не було суттєвих клініко-рентгенологічних і бактеріологічних позитивних зрушень, а в 9 (37,5 %) випадках у кожній групі продовжував прогресувати туберкульоз легень і позалегеневих локалізацій, що закінчилися смертю.

Надзвичайно важливим показником є дані про "померлих", за яким серед хворих І групи він трапився в 1 (4,2 %) випадку, що відповідно на 25,0, 33,3 і 33,3 % менше (р < 0,05), ніж у хворих ІІ, ІІІ і IV груп.

Аналіз причин смерті хворих ІІ, ІІІ і IV груп свідчить, що дуже серйозною та небезпечною проблемою для ВІЛ-інфікованих пацієнтів залишається туберкульоз, при цьому найчастіше хворі вмирають від туберкульозного менінгоенцефаліту, міліарного ТБ і ТБ легень. При цьому переважно (61,2 %) помирають хворі на ко-інфекцію МРТБ (РРТБ)/ВІЛ із контингенту (31 особа), який не отримує АРТ, що на 50,5 % більше та вірогідно відрізняється (p < 0,05) від контингенту (65 хворих) пацієнтів, які отримували АРТ, серед яких померли 7 (10,7 %). Проаналізовано та узагальнено інформацію про причини вибуття 18 (18,7 %) із 96 хворих на ко-інфекцію МРТБ (РРТБ)/ВІЛ за підсумками когортного аналізу: 5 (27,8 %) відмовилися від лікування; 4 (22,2 %) - через тяжку супутню патологію (печінкова недостатність); 3 (16,7 %) - у зв'язку з побічними реакціями на препарати; 2 (11,1 %) - не прийшли на прийом до лікаря; 2 (11,1 %) - у зв'язку з відміною АМБТ внаслідок тяжкості (кахексія із СD4-лімфоцитів < 50 в 1 мм ³) стану.

Таким чином, узагальнено показники, зокрема "вилікування" ТБ, зокрема тримання на АРТ, свідчать про позитивні тенденції в системі надання медичної допомоги хворим з ко-інфекцією МРТБ (РРТБ)/ВІЛ і водночас засвідчують важливість забезпечення доступу до комплексного лікування для усіх, хто його потребує.

Висновки

1. Після завершення основного курсу антиміко-бактеріальної терапії, зокрема на тлі антиретровірусної терапії, в комплексному лікуванні хворих з ко-інфекцією мультирезистентний туберкульоз (МРТБ) і ВІЛ за результатами когортного аналізу вилікування туберкульозу досягають у 75,0 % випадків поєднаної патології з чутливими до аміноглікозидів і офлоксацину мікобактеріями, що на 29,2 і 37,5 % частіше (p < 0,05), ніж у хворих з аналогічною поєднаною патологією відповідно з аміноглікозид- і/або офлоксацинрезистентними мікобактеріями туберкульозу.

2. У ВІЛ-позитивних хворих на мультирезистентний туберкульоз, у яких не проведено тесту медикаментозної чутливості до протитуберкульозних препаратів ІІ ряду або була затримка діагностики туберкульозу з фторхінолон- або аміноглікозидною резистентністю чи із розширеною резистентністю, кількість померлих підвищується від 25,0 до 33,3 % випадків порівняно з групою хворих (p < 0,05) із аміноглікозид- і/ або офлоксацинчутливими мікобактеріями туберкульозу. Рівень смертності ВІЛ-позитивних хворих на мультирезистентний туберкульоз, які не перебували на антиретровірусній терапії, перевищує на 50,5 % аналогічний показник тих, хто її отримує.

3. Для ВІЛ-позитивних хворих на мультирезистентний туберкульоз у початковий період інтенсивної фази антимікобактеріальної терапії за 4-ю категорією із ще не верифікованим резистентним до фторхінолонів і/або аміноглікозидів чи чутливим мікобактеріовиділенням рекомендують оптимізувати схему терапії, замінивши Ofx (Lfx) на Mfx (Gfx) та Km (Am) на Cm. Після отримання результату тесту медикаментозної чутливості і за збереження чутливості МБТ до Ofx та Km (Am) раціонально для подальшого лікування включити Ofx та Km (Am) як ефективні препарати в індивідуальний режим антимікобактеріальної терапії при лікуванні хворих з ко-інфекцією МРТБ/ВІЛ. Лише у разі діагностування резистентності до Ofx чи Lfx і/або аміноглікозидів потрібно продовжити антимікобактеріальну терапію з включенням Mfx (Gfx) і Cm. Ця оптимізація режиму лікування насамперед запобігає розвитку синдрому відновлення імунної системи у разі призначення антиретровірусної терапії ВІЛ-позитивним хворим на мультирезистентний туберкульоз без даних тесту медикаментозної чутливості до протитуберкульозних препаратів ІІ ряду.

4. Подальшого ретельного дослідження потребують медичні на немедичні причини вибуття із комплексного лікування хворих з ко-інфекцією МРТБ/ ВІЛ та пошук заходів щодо їхнього подолання.

Список літератури

1. Глобальный фонд для борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией // http://www.theglobalfund.Org/ruhttp://www/ theglobalfund.org/ru.

2. Петренко В.І., Процюк Р.Г. Проблема туберкульозу в Україні // Туберкульоз, легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція.- 2015.- № 2 (21). - С. 16-29.

3. Фещенко Ю.І., Мельник В.М. Організація контролю за хіміорезистентним туберкульозом в Україні.- К.: Здоров'я, 2013. - 703 с.

4. Черенько С.О., Варицька Г.О. Ефективність лікування хворих із новими випадками мультирезистентного туберкульозу, діагностованого за молекулярно-генетичним або феноти- повим методом // Туберкульоз, легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція.- 2015.- № 2 (21).- С. 73-77.

5. Caminero J.A. Multidrug-resistant tuberculosis: epidemiology, risk factors and finding // Int. J. Tuberc. Lung. Dis.- 2010.- Vol. 14.- P. 382-390.

6. Orenstein E.W. et al. Treatment outcomes among patients with multidrug-resistant tuberculosis: systematic review and metaanalysis // Lancet Infect. Dis.- 2009.- Vol. 9.- P. 153-161.

7. Trauner A. et al. Evolution of Drug Resistance in Tuberculosis: Recept Progres and Implications for Diagnosis and Therapy // Drugs. - 2014.- Vol. 74.- P. 1063-1072.

8. World Health Organization. Guidelines for the ptogrammatic management of drug-resistant tuberculosis. 2011 update. - WHO: Geneva, 2011. - 91 p.

9. WHO/Global tuberculosis report 2013 //http://www.who.int/tb/publications/ global_report/en.

Размещено на Allbest.ru