Гиперурикемия как элемент патогенеза метаболического синдрома

Размещено на http://www.allbest.ru/

2

Гиперурикемия как элемент патогенеза метаболического синдрома

Гиперурикемия (ГУ) - повышение уровня мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови выше 360 мкмоль/л у женщин и выше 420 мкмоль/л у мужчин [5]. Асим- птомное повышение уровня МК в сыворотке крови встречается у 5-8 % в популяции, при этом только у 5-20 % из них развивается подагра [8]. В настоящее время это патологическое состояние привлекает пристальное внимание исследователей, что обусловлено ассоциацией повышенного уровня МК с развитием ряда патологий, которые относят к «болезням цивилизации»: ожирение, гипертоническая болезнь, сахарный диабет. Кроме того, гиперурикемия является независимым фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний и коррелирует с различными поражениями почек.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) лидируют среди причин смертности у мужчин в возрасте моложе 65 лет и занимают второе место у женщин [11]. Высокая распространенность патологий этой нозологической группы требует разработки эффективных методов, которые позволили бы предупреждать их развитие/прогрессирование. Коррекция основных факторов риска ССЗ - метаболических нарушений (ожирение, сахарный диабет 2 типа, атеросклероз и др.), артериальной гипертензии, модификация образа жизни позволяет эффективно контролировать течение и предупреждать их осложнения.

Данные клинических наблюдений и эпидемиологических исследований последних лет позволили выявить причинно-следственную связь между повышением уровня МК в сыворотке крови и частотой развития ССЗ. Среди причин, влияющих на уровень МК, лидирует метаболический синдром (МС) - совокупность модифицируемых факторов риска развития ССЗ, атеросклероза и сахарного диабета 2 типа (СД 2) [2-3, 7]. Актуальность изучения проблемы МС обоснована высокой распространенностью в популяции и неуклонным ростом заболеваемости с одной стороны, а также увеличением показателей общей смертности (в первую очередь вследствие ССЗ) - с другой. Таким образом, МС является мультидис- циплинарной проблемой, а изучение отдельных компонентов его патогенеза и поиск способов их коррекции - важной задачей в сфере медико-фармацевтических наук, решение которой позволит определять прогноз и возможность профилактики осложнений синдрома.

На сегодняшний день данные ряда исследований указывают на роль бессимптомной ГУ в развитии и прогрессировании МС. У пациентов с МС уровень МК равен примерно 0,5-1 мг/дл, что превышает средние значения в популяции. При этом выраженность ГУ зависит от наличия компонентов МС и прямо коррелирует с увеличением их числа. Согласно результатам популяционного исследования уровень МК сыворотки крови увеличивался с 4,6 мг/дл у пациентов без компонентов МС до 5,9 мг/дл у пациентов с наличием трех компонентов МС. При этом уровень МК не увеличивался у пациентов, имеющих более трех компонентов МС [7-8].

Установлено, что сочетание повышенного уровня МК, МС и артериальной гипертензии встречается с частотой до 60 %. В случае антигипертензивной терапии диуретиками частота встречаемости ГУ при АГ возрастает до 50 %; при резистентной и злокачественной АГ может достигать 75 % [8].

Несмотря на то, что данные ряда эпидемиологических исследований свидетельствуют о корреляционной зависимости ГУ с компонентами МС, эти результаты являются довольно противоречивыми и не могут однозначно указать, какую роль МК играет в патогенезе МС и ассоциированных с ним заболеваний. Поскольку ни один из предполагаемых механизмов повышения уровня МК у этой категории пациентов не доказан, данное научное направление требует дальнейшего более детального изучения.

Следует отметить, что ни в одной из действующих версий рекомендаций по диагностике и лечению МС (International Diabetes Federation (IDF), 2006; Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК), второй пересмотр 2009 г.; National Cholesterol Education Program- Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III), 2004; ВОЗ, 1998; American Association Of Clinical Endocrinologists (AACE), 2003) ГУ не включена в кластер проявлений МС и не признана его критерием. Это обусловлено результатами отдельных исследований, в т. ч. Фрамингемского - самого продолжительно действующего исследования по изучению кардиоваскулярных заболеваний и факторов риска их развития. В нем не было выявлено прямой зависимости между уровнем МК в сыворотке крови и развитием сердечно-сосудистых осложнений после устранения других модифицируемых факторов (АГ, избыточная масса тела).

Однако на сегодняшний день проведен ряд клинико-эпидемиологических исследований, результаты которых достоверно подтверждают корреляцию между концентрацией МК в крови и развитием МС и его компонентов, отражающих выраженность инсу- линорезистентности (ИР) - ожирение, триглицеридемия, гиперинсулинемия и гликемия.

Предполагается двойной механизм ассоциации ГУ с ИР: ксантиноксидоредуктаза (основной фермент синтеза МК) является одним из ключевых факторов дифференциации адипоцитов. Данные литературы свидетельствуют о достоверной корреляции ГУ с дисбалансом адипокинов - адипонектина и ретинол-связывающего протеина-4. Гиперпродукция ретинолсвязывающего протеина-4 обусловливает нарушение утилизации глюкозы скелетными мышцами и активизирует глюконеогенез в печени, что соответствует ранним стадиям ИР [7, 11].

Кроме того, повышение уровня МК у пациентов с гиперинсулинемией обусловлено способностью инсулина замедлять клиренс МК в проксимальных канальцах почек. При эугликемической гиперинсулине- мии усиливается реабсорбция уратов, что, возможно, является главным патогенетическим аспектом в формировании как неконтролируемой подагры, так и АГ у пациентов с гиперинсулинемией и ИР [1-3].

Следует отметить, что исследования, проведенные в этой области, свидетельствуют о высокой частоте встречаемости гиперинсулинемии и ИР у больных с подагрой - 95 % и 76 % соответственно [1]. Это позволяет предположить, что ИР является для больных подагрой облигатным состоянием. Данные ряда исследователей свидетельствуют о влиянии ИР не только на развитие факторов риска, приводящих к ССЗ (увеличение атерогенных фракций липидов, повышение индекса массы тела, СД 2 и др.), но и на течение непосредственно подагры - пациенты с выявленной ИР демонстрировали тенденцию к затяжному течению подагрического артрита.

В ходе крупномасштабного исследования, проведенного в 2013 году, был установлен относительный риск развития МС у пациентов при различных значениях уровня МК в сыворотке крови. В нем приняли участие 7399 пациентов с исходно нормальным уровнем МК и отсутствием МС. Результаты свидетельствуют о том, что при содержании МК на уровне верхней границы референсных значений риск развития МС составляет 1,29 у мужчин и 1,62 у женщин. Относительный риск развития МС при ГУ составляет 1,634-2,67 у мужчин и 1,626-2,14 у женщин. При повышении содержания МК на 1 мг/дл риск возрастает в 1,26 раза у мужчин и в 1,71 раза у женщин [5]. Таким образом, содержание МК в крови напрямую коррелирует с риском возникновения МС и как следствие - его сопутствующих патологий (в том числе ССЗ), что позволяет рассматривать показатели азотистого метаболизма в качестве ранних предикторов возникновения ряда заболеваний, ассоциированных с ИР и МС.

Экспериментально была подтверждена роль МК в развитии ИР. В клиническом исследовании 2011 года было установлено статистически значимое возрастание риска ИР (по индексу НОМА-IR - нomeostasis мodel аssessment of insulin resistance) при увеличении содержания МК в сыворотке крови от нижнего к верхнему квартилю: отношение рисков у мужчин составляет 2,51 (95 % ДИ 1,22-5,16), у женщин 1,88 (95 % ДИ 1,06-3,31). Аналогичные результаты были получены Yoo T.W. и соавт. в 2005 году в исследовании с участием 53,477 пациентов по выявлению ассоциации повышения индекса НОМА и увеличения содержания МК в сыворотке крови [4-5].

Еще одним аспектом, подтверждающим взаимосвязь ГУ с ИР, является оценка типа ожирения, характерного для пациентов с повышенным уровнем МК. В исследовании Matsuura F. и соавт. (1998) было продемонстрировано, что пациенты с висцеральным типом ожирения имеют достоверно более высокий уровень МК по сравнению с пациентами, у которых отложения жира локализованы преимущественно подкожно. Как известно, именно висцеральное ожирение коррелирует с синдромом ИР. Кроме того, у пациентов с висцеральным ожирением в сыворотке крови были значительно выше показатели уровня триглицеридов, холестерина и глюкозы натощак, что свидетельствует о более неблагоприятном прогнозе в плане метаболических осложнений. Сопоставимые результаты были продемонстрированы в ряде аналогичных исследований: Bonora E. и соавт. (1996) - исследование с участием 957 пациентов, в котором было продемонстрировано не только наличие взаимосвязи между сывороточным уровнем МК и висцеральным ожирением, но и прямая корреляция ГУ с триглицеридемией и увеличением риска ССЗ. В исследовании Hikita M. и соавт. (2007) при участии 508 пациентов была доказана прямая корреляция между ГУ и висцеральным типом ожирения, ИР (по индексу НОМА), триглицеридемией и содержанием общего холестерина. Кроме того, была продемострирова- на обратная взаимосвязь между уровнем МК в сыворотке крови и содержанием липопротеинов высокой плотности (антиатерогенная фракция) [5].

Помимо взаимосвязи с ИР ГУ тесно коррелирует с другими составляющими МС: избыточной массой тела, дислипидемией и гипергликемией. Например, в исследовании Puig J. G. и соавт. (2008, Испания), проведенном с участием 503 пациентов, изучалась взаимосвязь между ГУ, МС и уровнем С-реактивного белка (СРБ) [4]. Было установлено, что повышенное содержание МК в сыворотке крови сопровождалось наличием у испытуемых МС и его отдельных компонентов: корреляционная связь между содержанием МК и показателем объема талии (ОТ) составляла не менее 0,455 (р < 0,01). При этом ГУ была независимо ассоциирована с показателем СРБ. Схожие результаты были получены в более масштабном исследовании Li C. et al. (2004-2006, Китай), проведенном на 2374 добровольцах. Результаты свидетельствуют о статистически достоверной взаимосвязи между ГУ, ОТ, уровнем АД и содержанием триглицеридов в сыворотке крови. Наиболее значимая корреляция наблюдалась между повышенным содержанием МК-триглицеридов сыворотки крови (0,379) и содержанием МК - показателем ОТ (0,234). Кроме того, была выявлена зависимость между ростом концентрации МК и одновременным увеличением ОТ [2, 11]. Полученные в этих исследованиях результаты демонстрируют, что ГУ на фоне МС усугубляет течение ИР, что, в свою очередь, негативно отражается на состоянии углеводного обмена - у этой категории пациентов наблюдаются более высокие показатели гликемии, гликозилированного гемоглобина, инсулина плазмы. Прогрессирование ИР, в свою очередь, приводит к повышенной реабсорбции уратов в проксимальных почечных канальцах, что замыкает «порочный круг» и стимулирует нарастание тяжести ГУ

Согласно данным ряда авторов, ИР инициирует активацию ряда патологических каскадов, одним из которых является оксидативный стресс [1, 3, 6]. Реализация МК провоспалительной и прооксидатив- ной активности подтверждается наличием маркеров воспаления на фоне ГУ: лейкоцитоза, нейтрофилеза, интерлейкинов - 1-р, 6, 18 (ИЛ-1-p, ИЛ-6, ИЛ-18), фактора некроза опухоли-а (TNF-а), СРБ. Эти данные были подтверждены в крупном клиническом исследовании T. Lyngdoh и соавт. (2011, Швейцария) при участии 6085 пациентов в возрасте от 35 до 72 лет. Согласно результатам ГУ была ассоциирована с повышенной сывороточной концентрацией ИЛ-6, TNF-a, СРБ независимо от ряда факторов - пол, возраст, индекс массы тела. Однако наблюдалась обратная корреляция между повышенным содержанием МК и ИЛ-1-p. Это свидетельствует о том, что МК является триггерным фактором развития процесса воспаления [5-6]. Это обусловлено гиперактивацией ксантиноксидазной системы, что приводит к избыточной генерации активных форм кислорода с одновременным угнетением антиоксидантных систем. Дисбаланс про- и антиоксидантной систем приводит к образованию вторичных продуктов, проявляющих провоспалительный и профибриногенный эффекты в отношении гладкомышечных клеток эндотелия сосудистой стенки. Это в конечном итоге приводит к развитию эндотелиальной дисфункции посредством повышения уровня диметиларгинина (ингибитор NO-синтетазы), увеличения продукции вазоконстрикторных веществ (ангиотензин II, эндотелин-1, тромбоксан А2, норэпинефрин), усиления инактивации NO активными формами кислорода. Таким образом, ряд патологических процессов: активация воспаления, гиперпродукция свободных радикалов, пролиферативные процессы гладкомышечных клеток сосудистой стенки в итоге приводят к нарушению эластичности сосудов, что влечет за собой формирование АГ, резистентной к антигипертензивной терапии с поражением органов-мишеней (в первую очередь почек, головного мозга, сердца). Ведущая роль МК в формировании АГ на фоне МС подтверждена данными ряда крупномасштабных клинических исследований. Например, по результатам Worksite Treatment Program (2004, США), в котором приняли участие свыше 8 тысяч пациентов, был установлен риск развития кардиоваскулярных осложнений (32 %) при повышении содержания МК на 1 мг/дл у пациентов с контролируемой гипертонией [8, 9-10].

Таким образом, на сегодняшний день ГУ рассматривается как одна из составляющих МС, что подтверждено данными ряда крупномасштабных клинических исследований. Содержание МК в сыворотке крови является важным маркером, определяющим тяжесть и прогноз заболеваний, ассоциированных с МС (в том числе - ССЗ). Углубленное изучение этого научного направления является актуальной и перспективной задачей медико-фармацевтических наук, что позволит в дальнейшем разрабатывать эффективные схемы фармакологической коррекции МС и его компонентов с позиции влияния на составляющие пуринового обмена.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ИНФОРМАЦИИ

гиперурикемия метаболический воспаление

1. Березин А. Е. Прогностическая ценность асим- птомной гиперурикемии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / А. Е. Березин, А. А. Кремзер // Укр. кардіол. журн. - 2013. - № 4. - С. 93-99.

2. Беспалова И. Д. Бессимптомная гиперурикемия как компонент метаболического синдрома / И. Д. Беспалова, В. В. Калюжин, Ю. А. Медянцев // Бюл. сибирской медицины. - 2012. - № 3. - С. 14-18.

3. Денисов И. С. Исходы подагры. Обзор литературы. Ч. II. Коморбидные заболевания, риск развития сердечно-сосудистых катастроф и смерти при подагре / И. С. Денисов, М. С. Елисеев, В. Г. Бар- скова // Проблемы практ. ревматол. - 2013. - № 6 (51). - С. 703-710.

4. Недогода С. В. Возможности коррекции гиперурикемии при метаболическом синдроме / [С. В. Недогода, А. С. Саласюк, И. Н. Барыкина и др.] // Мед. совет. - 2014. - № 2. - С. 18-24.

5. Польская И. И. Изучение взаимосвязи подагры и метаболического синдрома / И. И. Польская, И. М. Марусенко // Современная ревматол. - 2011.№ 2. - С. 20-26.

6. Шуба Н. М. Гиперурикемия - мультиморбидная патология в ревматологии / Н. М. Шуба // Укр. ревматол. журн. - 2013. - № 2 (52). - С. 14-22.

Размещено на Allbest.ru