Хроническая сердечная недостаточность – клиническое значение нейроиммуноэндокринных показателей при ишемическом и неишемическом вариантах заболевания

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Хроническая сердечная недостаточность - клиническое значение нейроиммуноэндокринных показателей при ишемическом и неишемическом вариантах заболевания

14.00.05 - внутренние болезни

Смурова Ю.В.

Москва-2008

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Шостак Надежда Александровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич Федеральное государственное учреждение «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ

Ведущая организация:

Государственный научно-исследовательский центр Профилактической медицины Росздрава

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - является ведущей причиной заболеваемости и смертности в мире, которая приводит к потере трудоспособности, значительному уменьшению продолжительности жизни больных и остаётся важнейшей проблемой здравоохранения. Так, по данным эпидемиологических исследований, распространенность ХСН в странах Европы и США варьирует от 1 до 1,5%, значительно увеличиваясь с возрастом и достигая уже 10% среди лиц старше 60 лет. [Dargie H.J. et al 1997]. Частота госпитализаций больных ХСН достаточно высока и продолжает из года в год неуклонно расти. Еще одна причина пристального внимания к ХСН связана с тем, что заболевание отличается крайне неблагоприятным прогнозом. Ежегодная смертность больных с I-II ФК по NYHA составляет 10%, а при III-IV ФК достигает 60%. [Бола С. Дж. и соавт., 1998; Фомин И.В. и соавт., 2006]. Средняя 5-летняя смертность во всей популяции больных ХСН (с учетом начальных и умеренных стадий) остается высокой и составляет 65% для мужчин и 47% для женщин [Ho K.K. et al., 1993]. Среди больных с тяжелым течением ХСН смертность еще выше и колеблется в пределах 35-50% в год [Беленков Ю.Н. и соавт., 2002].

В последнее десятилетие установилось представление о существовании единой регуляторной системы организма - нейроиммуноэндокринной [Беленков Ю.Н. и соавт.,2001, Гриневич В.В. и соавт.,2003]. Но, несмотря на то, что концепция нейроэндокринной гиперактивации является ключевой в патогенезе ХСН, истинная диагностическая значимость определения компонентов нейроэндокринных систем в диагностике ХСН до сих пор не определена. Было показано, что циркуляторный уровень норадреналина, адреналина [Лопатин Ю.М.,2003, Cohn J.N. et al.,1984, Isnard R. et al.,2000], альдостерона [Арутюнов Г.П.,2004] достаточно тесно коррелирует как с тяжестью, так и с прогнозом при ХСН. Однако концентрация нейрогормонов часто оказывается непредсказуемой даже у пациентов сопоставимой тяжестью заболевания [Васюк Ю.А. и соавт.,2006].

Проведенные до настоящего времени экспериментальные и клинические исследования не позволяют однозначно определить первичность или вторичность увеличения продукции цитокинов при развитии ХСН. Закономерны представления о том, что детерминирующую роль играет дисфункция ЛЖ, а повышение продукции цитокинов отражает вторичность системного воспаления, индуцированного тканевой гипоксией и ишемией [Kapadia S.R. et al.,1997, Keith M. et al.,1998, Adams V. et al.,1999]. Возможна и обратная закономерность: повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов ускоряет прогрессирование ХСН.

Однако, повышение провоспалительных медиаторов, не сопровождается соответствующим увеличением противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), в результате приводя к воспалительному дисбалансу в системе цитокинов [Gullestad L. et al.,2005]. Несмотря на то, что уже есть интересные данные относительно противовоспалительной возможности ИЛ-10 при атеросклерозе, совсем немного известно о его роли в патофизиологии ХСН [Mallat Z. et al.,1999].

Несмотря на активное многолетнее изучение, роль кортизола в генезе ХСН до сих пор остается не до конца ясной. Существуют различные взгляды, согласно которым, кортизол может оказывать как отрицательную (посредством активации МК рецепторов и стимуляции развития кахексии) [Guder G. et al.,2007, Gallina S et al.,1997] и положительную (через подавление активности ФНОб и ИЛ-10) роль. Однако ни одна из точек зрения не может считаться окончательно доказанной или опровергнутой, что требует дальнейшего изучения данного вопроса [Haehling S. et al.,2004, Лобзева В.И. с соавт.,1990].

Таким образом, патогенетические аспекты ХСН остаются мало изученными. Не изученными остаются пусковые факторы повышения провоспалительных цитокинов при ХСН, не до конца ясны пути их повреждающего действия на миокард и механизмы взаимодействия с нейрогуморальными системами. Не достаточно ясной остаётся прогностическая ценность повышения уровня цитокинов или взаимосвязанных с ними гормонов, относящихся к САС и РААС. Это обуславливает актуальность изучения роли цитокинов (как про-, так и противовоспалительных) при ХСН, смещая акцент на взаимодействии цитокинов с эндокринной системой. При этом особый интерес вызывает изучение нейро-иммуно-эндокринных взаимодействий при ХСН разного генеза.

Цель исследования: оценить значение нейроиммуноэндокринных изменений при различных вариантах хронической сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

Оценить особенности клинических проявлений хронической сердечной недостаточности при ишемической и неишемической формах заболевания в сопоставлении с инструментальными показателями.

Провести анализ изменений уровня цитокинов (ФНО-б, ИЛ-10), СРБ, катехоламинов (норадреналин, адреналин), альдостерона и кортизола на различных стадиях хронической сердечной недостаточности.

Проследить динамику изменений маркеров нейроиммуноэндокринного статуса при прогрессировании клинических проявлений хронической сердечной недостаточности.

Оценить выживаемость больных хронической сердечной недостаточности в сопоставлении с клиническими и лабораторными показателями при трехлетнем катамнестическом наблюдении.

Научная новизна

Впервые использован новый комплексный подход к оценке выраженности ХСН по клинико-инструментальным данным с учетом не только клинических и ЭхоКГ данных, но и концентрации в крови про- и противовоспалительных цитокинов и СРБ, катехоламинов, альдостерона и кортизола. Показано, что высокий уровень ФНО-б и катехоламинов при ХСН сопровождается достоверным увеличением смертности больных. Полученные данные подтверждают теорию иммунного воспаления при ХСН и расширяют представления о механизмах ее развития. Впервые проведена сравнительная характеристика показателей нейроиммуноэндокринного статуса в двух подгруппах больных ХСН - выживших и впоследствии умерших, что позволило показать достоверное отрицательное прогностическое значение повышенных показателей ФНО-б, ИЛ-10, норадреналина и адреналина при различных вариантах течения ХСН.

Практическая значимость

На основании проведенного комплексного исследования показано, что определение цитокинов и СРБ в сочетании с катехоламинами наряду с клинико-инструментальным обследованием является важным компонентом в комплексной оценке выраженности ХСН. Динамический контроль уровня цитокинов (ФНО-б, ИЛ-10) и катехоламинов (норадреналин, адреналин) наряду с СРБ может служить дополнительным маркером прогноза ХСН.

Положения, выносимые на защиту

ХСН ишемической этиологии в сравнении с неишемической характеризуется более тяжелым течением: большим количеством госпитализаций в год, более тяжелым клиническим течением (частота встречаемости ортопное 53,2% против 40,0%, эпизоды пароксизмальной ночной одышки 46,8% против 16,7%, отеки нижних конечностей 42,8% против 16,7%, набухшие шейные вены стоя 34% против 23,3%)

Впервые при ХСН проведена комплексная оценка клинических и нейроиммуноэндокринных показателей. Изучены количественные параметры и взаимосвязи уровня цитокинов (ФНО-б, ИЛ-10), СРБ, катехоламинов (норадреналин, адреналин), кортизола и альдостерона, что позволило выделить маркеры более тяжелого течения ХСН: ФНО-б (p<0,05), ИЛ-10 (p<0,05) и СРБ (p<0,05).

Выявлен дисбаланс провоспалительных (ФНО-б) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, заключавшийся в активация ФНО-б и истощение выработки ИЛ-10 (р<0,05), а также отсутствие нарастания кортизола при различных стадиях ХСН, что может свидетельствовать о преобладании воспалительного компонента над противовоспалительным при прогрессировании ХСН.

Исследование кривых дожития в зависимости от уровня нейроиммуноэндокринных показателей выявило, что повышение в два раза уровней ФНО-б (р<0,001), катехоламинов (норадреналина (p< 0,02), адреналина (p< 0,01)) и СРБ (p< 0,05) приводит к увеличению смертности на 50% в течение трех лет.

Сравнительный анализ в двух подгруппах пациентов: впоследствии умерших и выживших пациентов - выявил, что впоследствии умершие пациенты характеризуется более тяжелым течением ХСН: частым выявлением таких симптомов как - одышка в покое (р<0,002), положение ортопное (р<0,05), хрипы в легких (р<0,05), увеличение веса (р<0,05), асцит (р<0,05) и анасарка (р<0,001), снижением уровня гемоглобина (p<0,05), снижением уровня общего холестерина (р<0,05), значительным повышением ФНО-б (p<0,05) и катехоламинов (p<0,05).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на конференции «Нейроиммунноэнокринология-2003» (Санкт-Петербург, 2003); научно-практической конференции «Биологическая терапия аутоиммунных заболеваний: достижения и перспективы» (Москва, 2003); 7-th John Humphrey advanced summer school in immunology (Moscow, 2005); I конгрессе (VII конференции) «Сердечная недостаточность» (Москва, 2006), II Международной Пироговской медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, март 2007); 61-st international medical students, and young doctors, conference (Kyiv, 2007).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, обсуждения, выводов. Диссертация иллюстрирована 46 диаграммами, 25 таблицами, 4 клиническими примерами.

Список литературы включает источника, из них отечественных и иностранных.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику терапевтического отделения 1 ГКБ имени Н. И. Пирогова, а также в преподавательской работе кафедры факультетской терапии лечебного факультета имени академика А. И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения задач, поставленных в работе, обследовано 108 больных ХСН (средний возраст 65,4±5,9 года (32-88 год), женщин - 51, мужчин - 57) и 17 больных в качестве группы сравнения (средний возраст 60,8±1,24 года; женщин - 9, мужчин - 8). Катамнестическое наблюдение в динамике проведено у 72 больных ХСН: 35 пациентов умерли в течение трех лет, у 25 пациентов был оценен весь комплекс лабораторно-инструментальных показателей и у 12 пациентов состояние оценивалось по телефону (табл. 1).

У всех больных были исключены онкологические, инфекционные заболевания, декомпенсированный сахарный диабет 2 типа и иммуновоспалительные формы патологии (бронхиальная астма, ревматоидный артрит), а также любые острые формы ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия).

Для подтверждения диагноза ХСН использовались Фрамингемские критерии ХСН (1971). У всех пациентов присутствовали либо два «больших» критерия либо один «большой» и два «малых» критерия. Тяжесть ХСН оценивалась с позиций различных классификаций ХСН: Н. Д. Стражеско - В. Х. Василенко (1935), NYHA (1964, 1979), шкале оценки клинического состояния больного (В. Ю. Мареев, 2000).

Также для оценки клинического течения ХСН, использовалась система ШОКС, предложенная В. Ю. Мареевым (2000), которая подразумевает оценку анамнеза и клиники пациента с ХСН без применения специальных методик, что позволяет не только оценить выраженность каждого из симптомов, но и определить суммарную тяжесть состояния больного.

Дополнительно с целью оценки функционального статуса пациента проводился тест ходьбы в течение 6 минут c определением пройденного пути в метрах.

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных ХСН

ПОКАЗАТЕЛЬ	ЗНАЧЕНИЕ	ДИАПАЗОН
Возраст, годы	65,4±5,9	32- 88
Алкогольная кардиомиопатия, чел.	5
Ревматическая болезнь сердца, чел.	35
Ишемическая болезнь сердца, чел. из них: - Постинфарктный кардиосклероз, чел - Стабильная стенокардия напряжения, чел	68
	37
	31
Артериальная гипертензия, чел.	42
Длительность ХСН, лет	5,73±0,92	6 мес-15 лет
Сердечная астма в анамнезе, чел.	43
Отёк лёгких в анамнезе, чел.	16
Сопутствующие заболевания:
Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе в анамнезе, чел.(%)	5 (4,6%)
Тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, чел. (%)	5 (4,6%)
Сахарный диабет 2 типа (лёгкое и средне-тяжёлое течение, стадия компенсации), чел. (%)	5 (4,6%)
ЧД, в мин.	21,3±2,24	15-36
Систолическое АД, мм рт ст	127,9±10,0	90-170
Диастолическое АД, мм рт ст	80,1±5,9	60-110
АД, мм рт ст		90/60-170/110
ЧСС, в мин.	87,2±9,0	56-156
Больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, чел. (%)	42 (38,9%)
Больных с пароксизмальной формой. фибрилляции предсердий, чел. (%)	5 (4,6%)
СОЭ, мм/час	10,1±3,6	2-34
Гемоглобин, г/л	129,32±8,4	90-169
Анемия ? 110 г/л, чел. (%)	21 (19,4%)	90-108
Холестерин, ммоль/л	4,9±0,7	2,7-9,0
Фракция выброса (ФВ), %	46,7±0,8	17-75
Индекс сферичности миокарда	0,75±0,04	0,53-0,90
Индекс массы миокарда, гр	163,3±26,4	78-300
Легочная гипертензия, мм рт ст.	34,9±9,3	15-90

Проанализировано лечение, которое больные получали на догоспитальном этапе. Практически не получали лекарственных препаратов - 16,9%. Основные средства: диуретики - 74,7%; ингбиторы АПФ - 82,0%, верошпирон - 61,4%, -адреноблокаторы - 61,4%, сердечные гликозиды - 60,2%, блокаторы рецепторов ангиотензина II - 2,4%. Дополнительные средства: статины - 2,4%, антикоагулянты - 16,9%. Вспомогательные средства: антиагреганты - 67,5%, нитраты - 45,8%, предуктал - 4,8%, антиаритмики (кордарон) - 4,8%, блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил) - 4,8% (6,0%).

Всем больным проводилось комплексное обследование, включающее клиническое исследование крови, мочи, биохимических показателей, ЭКГ, рентгенографию грудной клетки (выполнялись по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения и сопутствующие заболевания)

2Д ЭхоКГ была проведена на аппарате Dornier AI 4800 (датчик 3,5 MHz). Оценивались следующие параметры: размер аорты, размер левого предсердия (ЛП), конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ конечно-систолический размер (КСР) ЛЖ, конечнодиастолический объем (КДО) ЛЖ, конечно-систолический объем (КСО) ЛЖ, фракции выброса (ФВ) и FS ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), индекс массы миокарда (ИММ), индекс сферичности, структуры и движения клапанов, митральная и аортальная недостаточность.

Определение нейроиммуноэндокринных параметров проводилось в лаборатории патологии эритрона Гематологического научного центра РАМН (к.б.н. Л. А. Левина и с.н.с. Л. М. Цибульская) и лаборатории клинической иммунологии КНЦ РАМН (д.м.н. В. П. Масенко) и включало:

- количественное определение ФНО- и ИЛ-10 с помощью набора реагентов ProCon путём твёрдофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента;

- количественное определение высокочувствительного СРБ методом лазерной нефелометрии. Использовался лазерный нефелометр BN-100. Чувствительность метода 0,175 мг/л;

- адреналин, норадреналин определялись методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с электрохимической детекцией. Использовали жидкостный хроматограф LC-304 ("Bioanalytical Systems") с амперометрическим детектором LC-4B, детекторную окислительную камеру (модель LC-17) с работающим электродом Ag/Agcl, хроматографическую колонку "Ultrasphere ODS" (250г4,6) со средним размером частиц 5 мкм;

- количественное определение альдостерона с помощью набора реагентов DSL-10-8600 ACTIVE Aldosterone методом иммуноферментного анализа;

- количественное определение кортизола методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента.

Статистический анализ результатов исследования осуществлялся на персональном компьютере РС-Pentium 4 с помощью комплекса программ медико-биологической статистики "АСТА", разработанный в лаборатории медицинской кибернетики РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Были получены статистические характеристики анализируемых данных и изучено прогностическое значение клинических и нейроиммуноэндокринных признаков. Был проведен однофакторный и многофакторный анализ с целью выявления наиболее информативных признаков. 2 группы - основная и контрольная (108 и 17 человек): средние значения, корреляционная зависимость, бинарная статистика и информативность признаков, достоверность различия определялись по Критерию Стьюдента и ч-квадрат.

Для оценки различных признаков, влияющих на выживаемость, нами был составлен кодификатор для больных ХСН, который представлял вопросник, содержащий 103 признака, каждый из которых имел различное число градаций. Все данные были закодированы и введены в ЭВМ для статистического анализа.

Для оценки отдаленных результатов по критерию выживаемости использовался интервальный метод построения таблиц дожития "Life table". Выживаемость больных высчитывалась на 31.03.07г. Для сравнения таблиц выживаемости использовались тесты Wilcoxon (Breslouw) и Mantel-Cox. Достоверность выявленных различий рассчитывалась по критерию Стьюдента. Достоверными считались различия с вероятностью не менее 95%, т.е. р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клинико-нейроиммуноэндокринная характеристика больных ХСН

В обследованной группе больных (108 чел.) преобладали больные ИБС - 62,9% и РБС - 32,4%. Другую патологию составляли алкогольная кардиомиопатия - 4,7%. Артериальная гипертензия встречалась в 51,9% больных, однако почти у всех пациентов являлась сопутствующим заболеванием, развившимся чаще всего на фоне ИБС или РБС. У 5 больных заболевание осложнялось тромбоэмболиями в систему легочной артерии. Наиболее частым нарушением ритма сердца была мерцательная аритмия, существовавшая в виде постоянной формы у 38,9% и в виде пароксизмов у 4,6% пациентов.

РБС развивалась по данным анамнеза после перенесённых ангин (22 чел.) или скарлатины (1 чел.) Время установления диагноза - преимущественно с 7 до 25 лет (24 больных), у 6 человек диагноз поставлен после 40 лет. Бициллинопрофилактика проводилась только 13 пациентам, причём чаще всего несколько лет, по «сезонной» схеме - 2 раза в год. Своевременному оперативному лечению были подвергнуты лишь 12 пациентов.

Основной формой ИБС являлся постинфарктным кардиосклерозом (54,4%). У 31 пациента была стабильная стенокардия напряжения (45,6% ) - II ФК - у 9 человек, III ФК - у 24 и IV ФК - у 1 пациента. По результатам Эхо-КГ исследования у 3,6% больных фиксировалась аневризма ЛЖ.

Больные с ИБС имели больший возраст (69,76±1,42), чем пациенты с РБС (60,9±2,28). У большинства больных с ИБС выявлена II B - III стадия и III-IV ФК ХСН. Кроме того, у пациентов этой группы отмечена тенденция к увеличению количества госпитализаций в год. При оценке клинических симптомов выявлено, что у больных ИБС преобладают и достоверно чаще (р<0,05) выявляются такие симптомы как положение в постели сидя, ночные удушья, отеки нижних конечностей, хрипы над всей поверхностью легких, набухшие шейные вены стоя. Напротив, при РБС значительно реже встречалось ортопноэ (р<0,05), отек легких (р<0,05), отеки нижних конечностей (р<0,05), но чаще чем при ИБС перебои в работе сердца (р<0,05), анасарка. (табл.2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика клинического состояния больных ХСН различной этиологии.

Показатели	РБС	ИБС
Одышка, %	при большой нагрузке	3,3	-
	при обычной нагрузке	56,7	46,8
	в покое	40,0	53,2
Увеличение веса за последнюю неделю	63,4	53,2
Перебои в работе сердца	90,0	68,1*
Положение в постели	горизонтальное	40,0	19,1
	+2 подушки	36,6	31,9
	ночное удушье	2,2	6,7*
	сидя	16,7	46,8*
Хрипы в легких, %	нет	36,7	44,7
	нижние отделы	46,6	29,8
	до лопаток	16,7	21,3
	над всей поверхностью	-	4,2
Набухание шейных вен, %	нет	50,0	34,0
	лежа	26,7	32,0
	стоя	23,3	34,0
Отеки, %	нет	40,0	23,3
	пастозность	30,0	27,7
	отеки стоп, голеней	16,7	42,6*
	анасарка	13,3	6,4
Гепато-мегалия, %	не увеличена	46,6	38,3
	до 5 см	36,7	51,1
	более 5 см	16,7	10,6
АД, %	> 120 мм рт ст	50,0	63,8
	100 - 120 мм рт ст	43,3	29,8
	< 100 мм рт ст	6,7	6,4

Примечание: * - р1-2<0,05

Проведён тщательный анализ по взаимосвязям нейроиммуноэндокринных показателей при различных стадиях и различном генезе ХСН

В нашей работе концентрация ФНО-б в плазме достоверно и значимо возрастала начиная от II Б к III стадии заболевания (p<0,05). Те же изменения мы видим и при оценке состояния больных с использованием NYHA классификации, но в последнем случае рост концентрации ФНО-б не достигал степени достоверности (рис. 1). Этот рост, возможно, связан с характерным для правожелудочковой недостаточности отеком кишечной стенки, который развивается на последних стадиях заболевания. Отек приводит к транслокации эндотоксина (липополисахарида) в кровь, активации клеток иммунной системы [Хромова С.С., Ефимов Б.А., Тарабрина Н.П.,2004, Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Власенко В.К., 2004]. Стадия заболевания на котором появляется отек кишечной стенки лучше отражает отечественная классификация, которая выделяет стадийность болезни в зависимости от вовлечения в патологический процесс кругов кровообращения и морфологических изменений, относящихся к ним органов.

Рисунок 1. Показатели содержания ФНО-б (пг/мл) в зависимости от стадии и ФК ХСН

Изменение показателей ИЛ-10 были неоднозначны при делении больных на группы в зависимости от применявшейся классификации ХСН (рис. 2). Так при оценке больных по отечественной классификации концентрации ИЛ-10 постепенно нарастала к последним стадиям заболевания, не только не превышая верхних границ нормы (300 пг/мл), но и иногда не достигает и нижней границы нормы (100 пг/мл).



Рисунок 2. Показатели содержания ИЛ-10 (пг/мл) в зависимости от стадии и ФК ХСН.

Необходимо отметить, что важным являются не только абсолютные цифры про- и противовоспалительных цитокинов, но и их соотношение. В нашей работе, чем выше это соотношении, тем более благоприятно протекает ХСН. Так наибольшее соотношение ИЛ-10/ФНО-б наблюдается на II A (19,11) стадии и II ФК (20,82), а к III стадии (3,67; р<0,05) и IV ФК (2,70; р<0,001) резко снижается. Это говорит о том что на конечных стадиях ХСН происходит выраженный дисбаланс синтеза про- и противовоспалительных цитокинов в виде активации ФНО-б и истощении выработки ИЛ-10, что способствует усилению воспалительной реакции при ХСН. Причины этого изменения до конца не ясны. По данным Anguera I. (2002) снижение этого соотношения у больных с нестабильной стенокардией повышает риск развития осложнений в 3,8 раза [Anguera I., Miranda-Guardiola F., Bosch X. et. аl., 2002].

При оценке концентрации СРБ (рис.3) отмечалась его выраженная тенденция к росту от ХСН I (5,36±1,07) к ХСН III стадии (13,37±4,6), хотя различия между отдельными стадиями достигали достоверности только между ХСН I и ХСН IIB (10,68±2,04) стадией (p<0,05). В случае же функциональных классов - при клинически развившейся ХСН были выявлены повышенные цифры СРБ, но эти изменения не имели тенденции к дальнейшему повышению и не достигали степени достоверности. Механизм повышения СРБ при ХСН до конца неизвестен. Считается, что левожелудочковая недостаточность, поражение печени или почек при недостаточном сердечном выбросе, гипоперфузия, гипоксия и венозный застой могут быть причиной повышения концентрации СРБ. [Anand I.S. Latini R, Florea V.G. et al., 2005].

Рисунок 3. Показатели содержания СРБ (пг/мл) в зависимости от стадии и ФК ХСН

В прогрессировании ХСН важная роль отводится и САС. Активация САС в настоящее время представляется не только как причиной, но и как маркером прогрессирования ХСН [Wang J.F., Meissner A, Malek S. et al., 2005].

По мере утяжеления, как стадий, так и функциональных классов и баллов наблюдается значительный рост НА. Для стадий ХСН II B - III выраженных различий не было, но рост более чем в 2 раза был по сравнению с ХСН II А стадией (рис. 3).



Рисунок 3. Показатели содержания НА (пг/мл) в зависимости от стадии и ФК ХСН.

При оценке по функциональным классам наблюдалось резкое повышение концентрации НА к последнему классу (p<0,001), при более легком функциональном классе также наблюдалась тенденция к росту, но абсолютные цифры не превышали нормальных значений (95-450 пг/мл).

В характере изменений адреналина прослеживались те же тенденции, но, в отличие от НА, повышение адреналина даже к последней стадии заболевания не превышали нормальных значений (10-85 пг/мл).

Таким образом, по нашим данным наиболее чувствительным медиатором при ХСН, является НА, т.к. при нарастании стадии и соответственно клинических симптомов заболевания его рост относительно нормы был значительно выше, чем рост адреналина. Вероятно, это связано с тем, что НА, являясь медиатором симпатической нервной системы и высвобождаясь при ХСН из синапсов, больше влияет на функцию внутренних органов. В то время как основным источником адреналина - являются надпочечники, которые в меньшей степени задействованы в патогенезе ХСН.

Альдостерон по литературным данным также как цитокины и катехоламины играет ключевую роль в патофизиологии ХСН. [Adams K.F. et al.,2004]. Однако в нашем исследовании уровень альдостерона недостоверно повышался в 1,5 раза выше нормальных значений (28,8-159 пг/мл) к последним стадиям ХСН (ХСН II B - 292,21±50,55, ХСН III - 215,17±36,36; ФК III - 283,1±58,6, ФК IV - 247,54±44,56 пг/мл). Невысокая достоверность обусловлена большим разбросом показателей, тем не менее, результаты не противоречат данным литературы.

В нашей работе мы получили низкие концентрации кортизола у всех больных ХСН, а также отсутствие его нарастания при увеличении тяжести ХСН, что косвенно может свидетельствовать об истощении адаптивных резервов организма при ХСН [Lu L., Li W.M.,2003].

Таким образом, в нашей работе отмечался рост ФНО-б, НА, адреналина, альдостерона, СРБ при нарастании тяжести ХСН. Информативность полученных результатов в нашей работе существенно различалась, в зависимости от применяемой классификации. наиболее достоверно тяжесть состояния больных отражали изменения плазменной концентрации ФНО-б в зависимости от стадии ХСН по классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко. В то время как при использовании Нью-Йоркской классификации изменения концентрации ФНО-б, ИЛ-10 и СРБ не достигали степени достоверности. Изменение концентрации катехоламинов высоко достоверны при использовании всех вышеперечисленных классификациях, вероятность различий между группами везде превышает 95% и в большинстве случаев 99%. Таким образом, применение обеих классификаций одновременно позволяют более полно оценить тяжесть течения ХСН.

Кроме общей оценки изучаемых показателей (ФНО-, ИЛ-10, СРБ, катехоламины, альдостерон, кортизол) с тяжестью клинического состояния больных, была прослежена их связь с отдельными клиническими, лабораторными и Эхо-КГ параметрами, а также оценены взаимосвязи показателей между собой.

Нами была произведена сравнительная характеристика клинического отличия ХСН у пациентов с разной величиной ФВ ЛЖ (1-ая подгруппа ФВ<40%, 2-ая подгруппа ФВ > 50%). Несмотря на то, что обе подгруппы больных имели схожие клинические проявления, пациенты первой подгруппы имели более тяжелую картину ХСН (ШОКС 9,8±1,09), чем больные второй подгруппы (ШОКС 6,81±1,23; p<0,05).

Таблица 3. Сравнительная характеристика клинического состояния больных ХСН со сниженной и сохранной ФВ ЛЖ.

Показатели	ФВ<40% (29,73±0,02)	ФВ>50% (60,97±0,03)	р
Одышка, %	при большой нагрузке	17,9	31,8	-
	при обычной нагрузке	21,4	13,6	-
	в покое	60,7	54,5	-
Увеличение веса за последнюю неделю	71,4	59,1	-
Тахикардия	60,7	31,8	p<0,05
Положение в постели	горизонтальное	25,0	45,5	-
	+2 подушки	50,0	50,0	-
	сидя	25,0	4,5	p<0,05
Приступы удушья	50,0	68,2	-
Хрипы в легких, %	нет	14,3	22,7	-
	нижние отделы	57,1	45,5	-
	до лопаток	10,7	27,3	-
	над всей поверхностью	17,9	4,5	-
Набухание шейных вен, %	нет	14,3	40,9	p<0,05
	лежа	60,7	50,0	-
	стоя	25,0	9,1	-
Отеки, %	нет	14,3	9,1	-
	пастозность	21,4	27,3	-
	отеки стоп, голеней	42,9	40,9	-
	асцит	3,6	-	-
	анасарка	17,9	22,7	-
Гепато-мегалия, %	не увеличена	7,1	31,8	p<0,05
	до 5 см	67,9	50,0	-
	более 5 см	21,4	9,1	-
ШОКС	9,8±1,09	6,81±1,23	p<0,05
Итого	30	36

Из таблицы №3 видно, что частота встречаемости таких признаков, как одышка в покое, положение в постели сидя, увеличение веса за последнюю неделю, хрипы над всей поверхностью легких в 1,5-2 раза превышают их встречаемость при ФВ >50%.

У больных с систолической дисфункцией ЛЖ помимо более тяжелой клинической картины течения ХСН, регистрируются достоверно более высокие уровни НА (t=2,62, p<0,01) и уровни адреналина (t=2,21, p<0,05). НА это «гормон стресса». При падении СВ (что в данном случае является стрессом для организма) повышение НА является компенсаторной реакцией, но дальнейшая избыточная продукция приводит к утяжелению ХСН и как следствию - снижению ФВ.

Из лабораторных показателей была проанализирована взаимосвязь нейроиммуноэндокринных показателей и концентрации гемоглобина и общего холестерина (таб. 4).

Таблица 4. Показатели содержания нейроиммуноэндокринных показателей в зависимости от уровня гемоглобина (г/л)

	Гемоглобин < 110 г/л	Гемоглобин > 120 г/л
	(100,25±5,23)	(139,62±2,48)
ИЛ-10, пг/мл	268,00±104,00	106,4±31,63
ФНО-б, пг/мл	90,33±45,77	14,35±5,47
СРБ, мг/л	17,29±5,23	9,64±1,58
НА, пг/мл	902,00±232,6	521,6±51,46
адреналин, пг/мл	71,79±17,87	47,25±4,84
кортизол, нг/мл	170,7±25,41	126,0±6,97
альдостерон, пг/мл	386,7±127,7	228,6±25,6
	n=21	n=62

При уровне гемоглобина < 110 г/л отмечается более высокий уровень всех нейроиммуноэндокринных показателей, особенно ФНО-б, НА и альдостерона.

По нашим данным при низком (< 3,5ммоль/л) и нормальном уровне холестерина (3,5-5,0 ммоль/л) выявлены достоверно более высокие уровни НА (751,3±146,9 - 784,9±118,0 пг/мл, p<0,005) и адреналина (71,92±14,01 - 69,28±9,5 пг/мл, p<0,001), чем при повышенном уровне (НА 361,6±40,95 пг/мл; адреналин 32,38±3,86 пг/мл).

Помимо лабораторных и инструментальных показателей исследовали, связь нейроиммуноэндокринных показателей между собой. При изучении взаимодействия ФНО-б и ИЛ-10 были выявлены следующие закономерности: повышение концентрации ФНО-б выше 30 пг/мл не сопровождалось соответствующим увеличением ИЛ-10, а при нарастании концентрации ИЛ-10 наблюдается ступенчатый рост ФНО-б (рис. 4);

сердечный недостаточность хронический клинический

Рисунок 4. Изменение концентрации ФНО-б (пг/мл) в зависимости от уровня ИЛ-10 (пг/мл)

Очень показательными оказались изменения уровня адреналина в зависимости от концентрации ИЛ-10. При нарастании уровня ИЛ-10 отмечалось достоверное снижение концентрации адреналина (t=2,14, p<0,05), По-видимому, во-первых, ИЛ-10 может влияет на синтез КА, а вторым возможным объяснением может быть то что, повышение уровня ИЛ-10, вероятно, носит компенсаторный характер в ответ на активацию адреналина.

Достоверные колебания прослеживались и при рассмотрении нейроиммуноэндокринных показателей в зависимости от концентрации катехоламинов. Получена достоверная тенденция роста ФНО-б (p<0,05), кортизола и альдостерона по мере нарастания содержания катехоламинов. Была рассмотрена и противоположная ситуация: как изменяются содержания катехоламинов от уровня альдостерона и кортизола. Нами выявлено, что связь носила двусторонний характер: катехоламины вызывали прирост содержания кортизола и альдостерона, и наоборот прирост содержания кортизола и альдостерона вызывал повышение катехоламинов. Подобных исследований в литературе мы не нашли.

При повышении концентрации катехоламинов из клинических параметров было выявлено достоверное увеличение ЧД и снижение толерантности к физической нагрузке. Для других нейроиммуноэндокринных показателей какой-либо зависимости с данными клиническими показателями найдено не было. А при оценке теста 6-ти минутной ходьбы отмечалось выраженное и достоверное повышение НА (t=3,2, р<0,001) и адреналина (t=3,2, р<0,001) при снижении дистанции менее 300 метров. Также получена слабая положительная корреляция теста 6-ти минутной ходьбы и ФВ (r = 0,35). Таким образом, тест 6-ти минутной ходьбы, конечно, в значительной степени лимитируется наличием одышки, но как экспресс-метод оценки функционального состояния является наиболее специфичным. Корреляция ЧД как с НА (r = - 0,63), так и с адреналином (r = - 0,62) также достаточно высока, что согласуется с литературными данными [Francis GS, Benedict C, Johnstone DE et al., 1990].

Рисунок 5. Взаимосвязь ЧД и концентрации НА.

Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению патогенеза ХСН, тем не менее, возникает вопрос, описанные выше изменения характерны для всего синдрома ХСН или отдельные заболевания могут вызывать специфические изменения. Воспалительные цитокины вовлечены в патогенез многих заболеваний таких как ИБС, ДКМП (Levine, 1990; Mann, 1994; Matsumori 1994-97 гг; Dutka; Katz, 1994). Однако, очень мало подобных исследований у больных РБС.

Нами были изучены особенности уровня цитокинов, СРБ, катехоламинов, кортизола и альдостерона в зависимости от генеза ХСН (ишемической и неишемической этиологии).

В нашем исследовании при проведении сравнительного анализа нейроиммуноэндокринных показателей в зависимости от генеза ХСН достоверных различий получено не было. Однако, уровень ФНО-б был почти в 2 раза выше при ИБС (31,86±12,43 пг/мл), чем при РБС (16,78±9,6 пг/мл), а соотношение ИЛ-10/ФНО-б было значительно выше у пациентов с РБС (13,38). Высокие концентрации СРБ получены у больных с ИБС (11,51±2,12 мг/л) и РБС (8,78±1,97 мг/л). Таким образом, повышенный уровень ФНО-б, ИЛ-10 и СРБ может свидетельствовать о том, что нейроиммуноэндокринные сдвиги характерны для всего синдрома ХСН, независимо от генеза. Однако средние цифры цитокинов и СРБ при РБС были все-таки несколько ниже, чем при ИБС.

Поэтому следующей нашей задачей было сравнение уровня ИЛ-10, ФНО-б, СРБ у перенесших протезирование клапана и неоперированных пациентов (табл. 5).

Таблица 5. Сравнительная характеристика цитокинов и СРБ у оперированных и неоперированных пациентов, страдающих РБС.

	Неоперированные пациенты	Оперированные пациенты
ИЛ-10, пг/мл	229,83±95,95	152,88±48,74
ФНО-б, пг/мл	21,28±6,86	6,25±1,55
СРБ, мг/л	10,90±4,13	4,76±2,38
	n=22	n=8

У пациентов, страдающих РБС и перенесших протезирование клапана, средние цифры цитокинов и СРБ не превышают нормальных значений, что подтверждает мнение некоторых авторов [Oral H., 2003]. Соотношение ИЛ-10/ФНО-б составляет 3,13 против 10,80 у неоперированных пациентов. Это может быть связано, во-первых, с улучшением гемодинамики после оперативного вмешательства [Golbasi Z. et al. 2002], во-вторых - с удалением источника иммунного воспаления (клапана) [Митрофанова Л.Б. и соавт., 2006]. Этот вопрос крайне редко обсуждается в литературе и нуждается в дальнейшем изучении.

Таким образом, при ИБС высокие уровни ФНО-б и СРБ могут отражать текущий атеросклеротический процесс, который по современным данным имеет воспалительный механизм. Более низкие концентрации провоспалительных веществ при РБС о локальном (персистирующем на пораженном клапане), а не системном воспалении как при ИБС.

АНАЛИЗ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ПРОГРЕССИРОВАНИИ ХСН

В динамике прослежена судьба 72 больных ХСН, из них 35 пациентов умерли в течение трех лет. Весь комплекс лабораторно-инструментальных показателей был оценен у 25 пациентов (через 24 месяца). У 12 пациентов состояние больных оценивалось по телефону в связи с выраженным прогрессированием ХСН и невозможностью повторного амбулаторного обследования. Поэтому 25 пациентов осмотренных в динамике имели изначально более легкое течение ХСН.

Таблица 6. Сравнительная характеристика больных ХСН в динамике.

	исходно	через 24 месяца
Возраст	63,0±2,02	65,2±2,08
Этиология	ИБС-50%, РБС - 50%
ФК, %	I	10,0	15,0
	II	40,0	25,0
	III	25,0	50,0
	IV	25,0	10,0
НК, %	I	10,0	10,0
	II А	30,0	35,0
	II B	45,0	30,0
	III	15,0	25,0
ШОКС, баллы	7,9±0,89	7,0±0,84
количество	25	25

У 25 больных прогрессирования ХСН не отмечалось (80%), у двух больных с РБС после протезирования митрального клапана, отмечалось снижение ФК ХСН (табл. 6).

Количественная оценка клинических симптомов сердечной недостаточности выраженности одышки и теста толерантности к физической нагрузке через 24 месяца не отличались с данными первичного осмотра.

При динамическом наблюдении больных ХСН, в течение 24 месяцев отмечалось некоторое снижение уровня ФНО-б с 13,22±2,95 до 8,6±2,91 пг/мл. Также не было выявлено достоверной разницы концентрации НА исходно и через 24 месяца. Однако, через 24 месяца наблюдения достоверно снизился уровень адреналина на 44,2% (p< 0,05).

Отдельно был проведен анализ выживаемости больных. В анализ было включено 72 пациента с известным исходом. При сравнении кривых дожития соответствующих периоду 36 месяцам статистически значимая разница была выявлена между ХСН II A и III стадией (р < 0,001), а также ХСН II В и ХСН III (р < 0,001). У пациентов с ХСН III стадией к третьему году наблюдения риск смерти увеличился на 86,8 % по сравнению с ХСН I (рис. 6).



Рисунок 6. Общая выживаемость пациентов в зависимости от стадии ХСН

Как видно из рисунка 7, смертность была достоверно меньшей в группе пациентов с I и II ФК ХСН. К третьему году наблюдения процент выживаемости в группе IV ФК снизился на 14,5% в группе III ФК на 22,4% , в группе II ФК на 11,2% по сравнению с первым годом (p < 0,05).

Рисунок 7. Общая выживаемость пациентов в зависимости от функционального класса ХСН

Анализ выживаемости в зависимости от концентрации ФНО-б в течение трех лет выявил значительное снижение этого показателя во всех группах - особенно более выраженное в группе ФНО-б в концентрации превышающей 30 пг/мл (р < 0,001). (рис. 8). По данным исследования Vesnarinone ФНО-б является независимым предиктором летального исхода [Deswal A, Peterson NJ, Feldman AM et al., 2001]. Таким образом, ФНО-б занимает ведущую роль в прогрессировании ХСН, что может быть связано с его прямым повреждающим действием на миокард и скелетную мускулатуру.

Примечание: p< 0,001

Рисунок № 8. Общая выживаемость пациентов в зависимости от концентрации ФНО-б (пг/мл) в плазме при ХСН

При анализе выживаемости по концентрации ИЛ-10 в группе больных как с низким (< 100 пг/мл), так и с высоким (> 300 пг/мл) содержанием ИЛ-10 выявлено, что кривая смертности носит J-образный характер. Вероятно, повышение смертности при нарастании концентрации ИЛ-10 можно объяснить тем, что ИЛ-10 как противовоспалительный цитокин пытается компенсировать негативные эффекты воспалительных медиаторов, таким образом, отражая тяжесть ХСН. Снижение смертности при низких концентрациях ИЛ-10 можно рассматривать как неадекватный синтез противовоспалительного цитокина на патологические стимулы (рис. 9).



Рисунок № 9. Общая выживаемость пациентов в зависимости от концентрации ИЛ-10 (пг/мл) в плазме при ХСН

При повышении концентрации СРБ выше 3 мг/л [Koenig W., 2001] наблюдается достоверное увеличение смертности больных ХСН на 22,4%. Дальнейшее повышение СРБ уже не имеет отрицательного прогностического значения (рис. 10).

Примечание: p< 0,05

Рисунок № 10. Общая выживаемость пациентов в зависимости от концентрации СРБ (мг/л) в плазме при ХСН

В классической работе J.Cohn et al. Резкое увеличение смертности наблюдалось при концентрации НА более 900 пг/мл [Cohn J.N., Levine T.B., Olivati M.T. et al., 1984]. В своей работе мы сместили акцент на более низкие концентрации и обнаружили, что повышение НА выше 700 пг/мл - достоверно увеличивает смертность больных ХСН на 43%. В группе больных с концентрацией норадреналина 350-700 пг/мл и < 350 пг/мл повышения процента смертности не наблюдалось (рис. 11).

Примечание: p< 0,02

Рисунок № 11. Общая выживаемость пациентов в зависимости от концентрации НА (пг/мл) в плазме при ХСН

Схожие тенденции отмечались и при повышении адреналина выше 100 пг/мл (рис. 12).



Примечание: p< 0,01

Рисунок 12. Общая выживаемость пациентов в зависимости от концентрации адреналина (пг/мл) в плазме при ХСН

От концентрации кортизола и альдостерона смертность больных ХСН не зависела.

Таким образом, при изучении кривых дожития выявлено, что повышение в 2 раза уровня цитокинов, СРБ и катехоламинов достоверно увеличивается смертность больных на 50% и более процентов в течение трех лет.

Далее была проведена сравнительная характеристика впоследствии умерших и выживших пациентов (n=72). Больные были разделены на две подгруппы: 1 подгруппа - впоследствии умершие пациенты (n=35; мужчин - 57,1%, женщин - 42,9%), вторая подгруппа - выжившие пациенты (n=37; мужчин - 55,0%, женщин - 45,0%). В первой подгруппе преобладали больные с финальной стадией заболевания. Более тяжелое течение заболевания в первой подгруппе подтвердилось и оценкой по ШОКС - 11,4±0,58 против 7,9±1,3 баллов второй подгруппы. По большинству клинических проявлений больные первой подгруппы имели более тяжелую картину ХСН, что выразилось в достоверно более частой встречаемости таких симптомов, как одышка в покое, ортопное, хрипы в легких от угла лопатки или над всей поверхностью легких, увеличение массы тела, анасарка (таблица 7).

При изучении морфофункциональных параметров сердца достоверно более выраженное снижение сократительной функции миокарда ЛЖ (ФВ%) наблюдалось в подгруппе впоследствии умерших - больных с систолической дисфункцией - 51,4% и только у 25,7% пациентов c ФВ ЛЖ > 50% (t=3,3, р<0,02).

Таблица 7. Сравнительная характеристика клинического состояния впоследствии выживших и умерших больных ХСН (%).

Показатели	впоследствии умершие	выжившие	р
Одышка, %	нет	-	2,7	-
	при большой нагрузке	14,3	46,0	0,05
	при обычной нагрузке	5,7	19,0	0,20
	в покое	80,0	32,3	0,002
Увеличение веса за последнюю неделю, %	77,1	48,6	0,05
Тахикардия, %	42,9	37,5	-
Положение в постели	горизонтальное	22,9	54,1	0,01
	+2 подушки	54,3	35,1	0,20
	сидя	22,9	10,8	0,05
Приступы удушья, %	45,7	29,8	0,20
Хрипы в легких, %	нет	8,6	37,9	0,01
	нижние отделы	48,6	43,2	-
	до лопаток	31,4	13,5	0,01
	над всей поверхностью	11,4	5,4	0,05
Набухание шейных вен, %	нет	17,1	45,9	0,05
	лежа	60,0	35,2	0,20
	стоя	22,9	18,9	0,20
Отеки, %	нет	5,7	21,6	0,20
	пастозность	11,4	35,2	0,10
	отеки стоп, голеней	40,0	37,8	-
	асцит	2,9	2,7	0,05
	анасарка	40,0	2,7	0,001
Гепатомегалия, %	не увеличена	5,7	37,8	0,02
	до 5 см	65,7	45,9	0,20
	более 5 см	20,0	16,3	-

При анализе концентрации холестерина в первой подгруппе отмечалось его достоверное снижение (4,01±0,36) по сравнению со второй подгруппой (5,6±0,39; p< 0,05), что подтверждается международными данными: еще в 1990 году J. Рekkanen еt al. выявили, что у больных ХСН низкий холестерин ассоциируется с увеличением смертности.

У впоследствии умерших пациентов также получено незначительное, но статистически значимое снижение уровня гемоглобина (126,32±4,11 против 137,71±3,55 г/л; p<0,05). По данным Фрамингемского исследования анемия является независимым фактором риска для развития ХСН [Silverberg D.S. et al.,2000]. Несмотря на то что, средние значения гемоглобина были в пределах нормы, тем не менее, в подгруппе умерших больных чаще встречались (11 человек) п...