Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Возможности применения триметазидина с целью профилактики ишемических осложнений чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики

Тарасов Владимир Евграфович

14.00.06 - кардиология

Москва, 2007 г.

Работа выполнена в III Центральном Военном Клиническом Госпитале

имени А.А. Вишневского МО РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор О.Ш. Ойноткинова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.В. Струтынский

доктор медицинских наук, профессор М.Г. Глезер

Ведущее учреждение:

Научный Центр Сердечно-сосудистой Хирургии имени А.Н. Бакулева РАМН

Защита диссертации состоится «17» сентября 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском государственном медицинском университете по адресу:117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ.

Автореферат разослан «28» июня 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор А.К. Рылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

С целью нормализации коронарного кровотока все шире применяется хирургическое и рентгенохирургическое лечение ишемической болезни сердца (ИБС). Считается, что оба способа лечения - аорто-коронарное шунтирование (АКШ) и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА), эффективно устраняют стенокардию, а в некоторых случаях (в основном АКШ) увеличивают продолжительность жизни больных. Использование ЧТКА, сочетающее высокую эффективность и сравнительную простоту выполнения, показано при стабильной стенокардии, резистентной к лекарственной терапии или нестабильной стенокардии, субэндокардиальном инфаркте миокарда, трансмуральном инфаркте миокарда, осложненном ранней постинфарктной стенокардией, при стенозе шунтов после операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ), а также больным, имеющим показания к операции АКШ, но выполнение которой невозможно из-за высокого операционного риска. Таким образом, круг пациентов, которым выполняется ЧТКА, довольно широк. К настоящему времени в США проводится около 300 тысяч, в Европе - 100 тысяч ЧТКА в год. Прогнозируется, что в ближайшие годы во всем мире будет выполняться около полумиллиона процедур ежегодно (Афанасьева Л.С. и соавт., 1986; Бабунашвили А.М. и соавт., 1996). Однако операция ЧТКА, как и любое хирургическое вмешательство, сопряжена с риском развития осложнений.

Основным принципом, лежащим в основе решения о целесообразности операции в каждом конкретном случае, должен быть принцип сравнительного анализа ее риска и пользы. Риск самой операции должен быть значительно ниже риска развития инфаркта миокарда без хирургического вмешательства (Абугов С.А. и соавт., 2003; Ананич В.А. и соавт, 1984; Бабунашвили А.М. и соавт., 1996; Бураковский В.И. и соавт., 1985; Иоселиани Д.Г. и соавт., 2003; Олейник А.О. и соавт., 2004).

Постоянно совершенствуется техника и методика выполнения ЧТКА, чаще используется стентирование коронарных артерий, которое характеризуется меньшим числом осложнений по сравнению с обычной ЧТКА. Вместе с этим совершенствуются и методы медикаментозного сопровождения ЧТКА. Однако, ни более совершенная техника выполнения ЧТКА, ни внедрение новейших методов антитромботической терапии сопровождения ангиопластики, не решает полностью проблему возникновения ишемических и реперфузионных осложнений ЧТКА. По данным литературы и собственным наблюдениям во время ЧТКА частота возникновения фибрилляции или асистолии желудочков с летальным исходом колеблется от 0,4% до 2,1%, частота возникновения инфаркта миокарда непосредственно после ЧТКА и во время госпитального периода лечения колеблется от 1% до 5%, желудочковая экстрасистолия и/или тахикардия составляет около 3%. В то же время по мере все более широкого внедрения в медицинскую практику ЧТКА среди больных ИБС, нуждающихся в этом методе лечения, будет увеличивается доля пожилых пациентов с множественным поражением коронарного русла, что, очевидно, приведет к возрастанию риска осложнений коронарной ангиопластики. В перспективе и использование ЧТКА при стенозе ствола левой коронарной артерии, для которого характерен высокий риск интраоперационной остановки сердечной деятельности. По данным регистра NHLBI (США), фибрилляция желудочков во время проведения коронарной ангиопластики наблюдается в 1,3% случаев. Практически все авторы одной из причин возникновения фибрилляции желудочков считают заклинивание просвета коронарной артерии кончиком проводникового катетера или продолжительное раздувание баллона (Бабунашвили А.М. и соавт., 1996; Cowley M.J. et al., 1984; Disciascio J. еt al., 1988; Kather M. et al., 1982; Kober G. et al., 1992). Возникновение нарушений сердечного ритма после завершения коронарной ангиопластики может быть проявлением реперфузионного синдрома или острой окклюзии коронарной артерии в месте баллонной дилятации (Kather M. et al., 1982; Kober G. et al., 1992). Комплекс расстройств функций организма при постишемическом возобновлении перфузии органов и тканей получил название «синдрома включения». Одними из основных компонентов его патогенеза являются дестабилизация сократительной функции сердца, развитие аритмий, колебания в широком диапазоне уровня артериального давления. Следовательно, контроль за динамикой функции сердца, а также проведение лечебных и профилактических мероприятий необходимы не только в период ишемии миокарда, на и на начальном этапе постокклюзионной реперфузии, когда наблюдаются опасные для жизни нарушения сердечной деятельности (фибрилляция желудочков, острая сердечная недостаточность), которые могут закончиться внезапной смертью (Литвицкий П.Ф. и соавт., 1994; Радзевич А.Э. и соавт., 2000). Дальнейшее совершенствование медикаментозного лечения больных, нуждающихся в проведении ЧТКА, в свете сказанного является одной из актуальных задач интервенционной кардиологии.

Лекарственные препараты, которые способны прервать каскад неблагоприятных реакций, вызванных ишемией, или уменьшить их проявления, оказывают защитное действие и имеют несомненные перспективы в клинической практике.

Все предпринимаемые ранее в этом направлении попытки были направлены на одно, отдельно взятое звено в ряду метаболических нарушений. Предпринимались попытки введения богатых энергией субстратов, таких как АТФ или инозин, коррекции ионного дисбаланса введением препаратов калия и магния, воздействия на отдельные звенья цикла Кребса и т.д. Получаемые результаты не приносили удовлетворения, а обещания успеха в этом направлении стали встречаться врачами скептически.

Ситуация кардинально изменилась с появлением триметазидина. По механизму действия триметазидин отличается от всех предыдущих попыток метаболической терапии при ишемии миокарда. Триметазидин представляет собой цитопротекторный препарат, который широко применяется в клинической практике как антиангинальный препарат, при этом его антиангинальный эффект не связан с влиянием на гемодинамические параметры. Результаты клинических перекрестных исследований с применением двойного слепого метода показали, что триметазидин не уступает по эффективности нифедипину при лечении больных стабильной стенокардией напряжения. В исследовании ТЕМS показано, что триметазидин не уступает по эффективности пропранололу при лечении больных стабильной стенокардией напряжения, но при этом клинический эффект триметазидина возникает без влияния на гемодинамические показатели (Detry J..M. et al., 1994; Detry J..M. et al., 1995). Механизм, посредством которого триметазидин проявляет свои антиишемические свойства, по-видимому, связан с оптимизацией субстратного энергетического метаболизма в сердечной мышце. В экспериментальных исследованиях на интактном сердце было показано, что триметазидин ингибирует окисление жирных кислот и увеличивает активность окислительного фосфорилирования. Речь идет о переориентации кислорода с окисления жирных кислот на аэробное окисление глюкозы, что в условиях ишемии миокарда более энергетически выгодно.

Некоторые из больных ИБС являются кандидатами на проведение ЧТКА или АКШ, т.е. вмешательств, связанных с потенциально опасным ишемическим воздействием на миокард. Положительный эффект у этих больных может быть получен при применении медикаментозных препаратов, вызывающих состояние метаболической адаптации или потенцирующих защитный эффект первого (адаптационного) раздувания баллончика. В недавно проведенных исследованиях, посвященных изучению этого явления, было показано, что определенную роль в повышении устойчивости миокарда к последующему эпизоду ишемии при проведении ЧТКА играют аденозиновые рецепторы и АТФ-зависимые калиевые каналы. В настоящее время доказано, что метаболическая адаптация является наиболее эффективным способом защиты клеток от ишемического повреждения. Основной задачей на данном этапе является разработка и клиническая апробация лекарственных препаратов, способных активировать эти защитные механизмы (Йеллон Д.М. и соавторы., 1999).

Эти данные позволяют предположить возможность использования триметазидина в качестве препарата, активирующего данные механизмы метаболической защиты миокарда.

Учитывая относительную простоту ЧТКА и огромное количество больных, нуждающихся в этой операции, дальнейшее усовершенствование этого метода лечения и профилактика его осложнений можно считать одной из важнейших задач современной кардиологии.

Цель работы

Изучить возможность применения миокардиального цитопротектора триметазидина в качестве средства профилактики ишемических осложнений чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики.

Задачи работы

Изучить влияние триметазидина на уровень активности кардиоспецифических ферментов и тропонина I у больных, перенесших ЧТКА, в ближайшем послеоперационном периоде.

Изучить влияние триметазидина на клиническую и электрокардиографическую картину у больных во время выполнения им ЧТКА и в ближайшем послеоперационном периоде.

Изучить влияние триметазидина на показатели глобальной систолической функции и диастолическую функцию левого желудочка у больных, перенесших ЧТКА.

Научная новизна

Впервые проведено изучение возможности применения таблетированной формы миокардиального цитопротектора триметазидина в качестве средства профилактики ишемических осложнений ЧТКА во время выполнения данной операции и в ближайшем послеоперационном периоде у больных ИБС.

Показано влияние триметазидина на активность и динамику кардиоспецифических ферментов и тропонина I у больных, подвергшихся ЧТКА.

Показано влияние приема таблетированной формы триметазидина на электрокардиографические и клинические показатели у больных во время выполнения им ЧТКА и в ближайшем послеоперационном периоде.

Впервые проведено изучение тенденций изменения глобальной систолической и диастолической функций левого желудочка у больных непосредственно после ЧТКА и через 7 суток после ЧТКА, а также изучение указанных тенденций у больных, подвергшихся ЧТКА, на фоне приема триметазидина.

Показана зависимость активности кардиоспецифических ферментов от продолжительности лечения триметазидином у больных после ЧТКА.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование позволило констатировать, что применение миокардиального цитопротектора триметазидина в дозе 70 мг/сут в комплексе с другими антиангинальными средствами в период предоперационной подготовки больных к ЧТКА эффективно, и обосновано в целях профилактики ишемических осложнений во время выполнения ЧТКА и в ближайшем послеоперационном периоде.

Полученные в результате обследования больных, принимавших триметазидин в дозе 70 мг/сут при подготовке к ЧТКА данные, позволяют сделать вывод о том, что отчетливое антиишемическое цитопротекторное действия триметазидина наступает через 7 суток от начала лечения. Наряду с эффективностью триметазидина показана безопасность его применения, обусловленная отсутствием гемодинамического и других побочных эффектов.

Основные положения, выносимые на защиту

Применение миокардиального цитопротектора триметазидина в комплексе с общепринятой антиишемической терапией более эффективно предупреждает возникновение интраоперационных осложнений ишемического и реперфузионного характера при проведении ЧТКА.

Применение миокардиального цитопротектора триметазидина в комплексе с общепринятой антиишемической терапией способствует снижению ишемического повреждения миокарда во время ЧТКА.

Внедрение результатов работы

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе кардиологических и терапевтических отделений 3 Центрального Военного Клинического Госпиталя имени А.А. Вишневского и Городской Клинической больницы № 81.

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на научно-методическом бюро 3 Центрального Военного Клинического госпиталя имени А.А.Вишневского 20 сентября 2006 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц, 4 рисунка, библиографический указатель. Работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 49 отечественных и 57 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты обследования, лечения и послеоперационного наблюдения за 139 больными ишемической болезнью сердца в возрасте от 35 до 73 лет, мужчины составили 83% больных, которым в кардиологическом центре 3 Центрального Военного клинического госпиталя имени А. А. Вишневского с 1998 по 2005 годы выполнена чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА). С целью изучения эффективности миокардиальной цитопротекторной терапии при выполнении ЧТКА пациенты были распределены на 2 группы. Первая группа, контрольная группа больных, (97 человек) - больные ИБС, средний возраст составил 47,1±1,2 года. Вторая группа - 42 человека, больные ИБС, средний возраст 48,3±1,7 года, принимавшие наряду с обычной антиишемической терапией триметазидин.

Всем больным, направленным на ЧТКА, проводилась однотипная терапия по поводу ишемической болезни сердца, которая заключалась в комбинации различных антиангинальных препаратов и антиагрегантов. Большинство больных (90,7%) получало комбинированную терапию различными антиангинальными препаратами. Во всех случаях лечение дополнялось антиагрегантами.

В таблице №1 представлена клиническая характеристика больных, вошедших в исследование.

триметазидини ишемический коронарный ангиопластика

Таблица №1. Клиническая характеристика больных

	Контрольная группа n=97	Опытная группа n=42	Р
	абс	%	абс	%
Средний возраст	47,1±1,2		48,3±1,7		>0,05
Пол
муж.	83	85,6	32	76,2	>0,05
жен.	14	14,4	10	23,8	>0,05
Длительность ИБС, лет	6,6 + 2,5		7,6 + 2,8		>0,05
Функциональный класс стабильной стенокардии
II	56	57,7	19	45,2	>0,05
III	19	19,6	16	16,5	>0,05
Нестабильная стенокардия	22	22,7	7	16,7	>0,05
Инфаркт миокарда в анамнезе	24	24,7	11	26,2	>0,05
Количество пораженных артерий
одна	35	36,1	20	47,6	>0,05
две	45	46,4	14	33,3	>0,05
три	17	17,5	8	19,0	>0,05
Фракция выброса левого желудочка
выше 50%	57	58,8	35	83,3	>0,05
ниже 50%	40	41,2	7	16,7	>0,05
Сопутствующие заболевания
гипертоническая болезнь	31	31,9	13	30,9	>0,05
атеросклероз МАГ	8	8,2			>0,05
атеросклероз артерий нижних конечностей	9	9,3	1	2,4	>0,05
сахарный диабет	6	6,2	2	4,8	>0,05
ожирение	5	5,2	4	9,5	>0,05
язвенная болезнь	11	11,3	6	14,3	>0,05

Всем больным перед проведением ЧТКА выполнялись селективная коронарография, ЭКГ, эхокардиография, с оценкой глобальной систолической функции, диастолической дисфункции левого желудочка, определялся уровень активности кардиоспецифических ферментов. ЧТКА выполнялась на ангиографической установке «Advantx LCV» фирмы «GE», (США). Съемка операции ЧТКА производилась на цифровой носитель. Контроль за сердечной деятельностью осуществлялся с помощью мониторной системы «Recor» фирмы Simens» (Германия) с непрерывной записью ЭКГ. Во время проведения ЧТКА проводилось непрерывное ЭКГ-мониторирование, мониторинг давления в аорте или полости левого желудочка. При необходимости выполнялось внутрикоронарное УЗИ на аппарате «Endosonics» (США). Для дилятации коронарных артерий применялось давление 10-15 атмосфер и экспозиция до 60 секунд и более (максимально до 3-х минут). Время раздувания ограничивалось появлением загрудинных болей, ЭКГ признаков ишемии. Таким образом выполнялось 2-4 раздувания баллонного сегмента с короткими интервалами по 40-60 секунд. После последней дилятации с максимальным давлением проводилось дополнительное раздувание баллона с меньшим давлением - до 6 атмосфер и с большей экспозицией баллона в расширенном состоянии. Ангиопластика считалась успешной, если при контрольной ангиографии определялся остаточный стеноз от 10% до 20%. После выполнения ЧТКА пациент переводился в отделение реанимации и интенсивной терапии на одни-двое суток, где продолжалось непрерывное введение гепарина в дозе 1000 ЕД в час в течение 20 часов под контролем времени свертывания крови. Однократно после операции проводилась капельная инфузия реополиглюкина. При наличии показаний (стенокардия не купированная в операционной, выраженная ишемия на ЭКГ, левожелудочковая недостаточность) вышеуказанная терапия дополнялась инфузией нитроглицерина в дозе 30-120 мкг/мин. Из таблетированных препаратов пациент получал аспирин в дозе 250мг в сутки или тиклид в дозе 250 мг в сутки. В случае стабильного состояния, нормальной ЭКГ пациент переводился в кардиологическое отделение.

После ЧТКА также производилась оценка клинической картины стенокардии, ЭКГ в динамике, исследование кардиоспецифических ферментов через 12, 24, 48 часов после вмешательства. Для оценки ишемического и реперфузионного повреждения миокарда определяли уровень креатинфосфокиназы, МБ-фракции креатинфосфокиназы, аспартатаминотрансферразы, аланинаминотрансферразы, лактатдегидрогеназы на автоанализаторе «Hitachi-917» (Япония), а также тропонина I иммунофлюоресцентным методом на автоанализаторе «Сentaur» фирмы «Bayer».

Эхокардиография проводилась с помощью эхокардиографов «Acuson» (США) и «Sigma iris 440» фирмы «Contron instrument» (Швейцария) по общепринятой методике. Выполнялась оценка диастолической функции левого желудочка методом доплер-эхокардиографии в импульсном режиме по показателям трансмитрального потока. Рассчитывались следующие параметры: Е - скорость раннего диастолического наполнения (см/с), А - скорость позднего диастолического наполнения (см/с), Е/А - отношение скорости раннего диастолического наполнения к скорости позднего диастолического наполнения (%), IVRT - время изоволюметрического расслабления (мс). Измерение фракции выброса левого желудочка производилось в М- режиме по методу L. Teichholtz.

Для решения задач, поставленных в данном исследовании, больные были разделены на две группы. Опытную группу составили больные в количестве 42 человек, контрольная группа составила 97 пациентов. Обе группы больных получали одинаковую антиишемическую терапию. Группы достоверно не различались по возрасту, полу, основным характеристикам анамнеза и клинической картины. Для оценки эффективности применения триметазидина при проведении ЧТКА больным опытной группы перед проведением ЧТКА в течение 4-х и более суток назначался триметазидин в дозе 35 мг 2 раза в день. Оценивались клиническая картина стенокардии во время ЧТКА и после ЧТКА, виды и частота осложнений, данные электрокардиографии во время и после ЧТКА, показатели кардиоспецифических ферментов, проводилась оценка систолической и диастолической функций левого желудочка по данным эхокардиографии.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью статистического пакета программ Stadia. Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартной ошибки средней арифметической величены (M±m). Достоверность различий определяли по t-критерию Стьюдента. При сравнении долей применяли критерий X - квадрат. Различие значений считали статистически достоверным при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты коронарной ангиопластики оказались различными в обеих группах. Из 97 пациентов контрольной группы улучшение клинического состояния имело место у 83 больных (85,5%), что выражалось в прекращении приступов стенокардии на внутригоспитальном этапе лечения (77 больных) или снижении функционального класса стенокардии (6 больных). У 7-и больных после ЧТКА изменения функционального класса на госпитальном этапе лечения не произошло.

Из 42 больных опытной группы (принимавших триметазидин) улучшение клинического состояния отмечено у 36 больных (86%), что выражалось в полном прекращении приступов стенокардии у 32 больных или снижении клинико-функционального класса стенокардии напряжения у 4 больных на внутригоспитальном этапе лечения. Не произошло прекращения приступов стенокардии или снижения клинико-функционального класса у 3 больных. Таким образом, у пациентов, принимавших перед ЧТКА в комплексе с обычной терапией триметазидин, положительный эффект коронарной ангиопластики отмечался несколько чаще, чем у остальных больных.

Показатели динамики кардиоспецифических ферментов.

Таблица №2. Показатели кардиоспецифических ферментов больных без лечения триметазидином и на фоне лечения триметазидином

Наименование ферментов	Показатели ферментов через различные сроки после ЧТКА
	12 часов	24 часа	48 часов
	Контроль. группа	Опытная группа	Контроль. Группа	Опытная группа	Контроль. группа	Опытная группа
КФК	204+11,7	158+16,5*	213+13,1	165+16,0*	197+17,1	171+22,0
АСТ	32,7+1,68	28,4+2,04	33,8+1,87	27,6+1,96*	35,0+2,29	30,5+3,12

Примечание: * - различия достоверны при р<0,05

Вместе с этим, оценивалось изменение активности кардиоспецифических ферментов под влиянием триметазидина, как отражение цитопротекторного действия триметазидина. Оказалось, что на фоне приема триметазидина у больных после выполнения им ЧТКА имело место менее выраженное повышение активности КФК, МБ КФК и АСТ, что показано в таблице № 2.

Как следует из таблицы, у больных после выполнения им ЧТКА на фоне приема триметазидина повышение активности указанных ферментов носило менее выраженный характер, причем различие с группой контроля было статистически достоверно через 12 часов для КФК, через 24 часа для КФК и АСТ.

Вместе с этим была проведена сравнительная оценка уровня МБ КФК у больных обеих групп в случаях повышения данного фермента после ЧТКА, что отражено в таблице №3.

Таблица №3. Показатели МБ КФК у больных с повышенным уровнем МБ КФК

Наименование ферментов	Показатели ферментов через различные сроки после ЧТКА
	12 часов	24 часа	48 часов
	Контроль. группа	Опытная группа	Контроль. Группа	Опытная группа	Контроль. группа	Опытная группа
МБ КФК	36,3+3,0	13,8+3,15*	34,5+3,4	23,8+7,86	30,0+6,28	-

Примечание: * - различия достоверны при р<0,02

Как следует из таблицы, у больных после выполнения им ЧТКА на фоне приема триметазидина повышение активности МБ КФК носило менее выраженный характер, причем через 12 часов различие с группой контроля было статистически достоверно.

Оценивалась также частота случаев повышения кардиоспецифических ферментов у больных после ЧТКА на фоне приема триметазидина и без такового. Результаты данного анализа приведены в таблице № 4.

Таблица № 4. Доля больных с повышенным уровнем ферментов через различные сроки после ЧТКА в контрольной и опытной группах

Наименование ферментов	Доля больных с повышенным уровнем ферментов через различные сроки после ЧТКА абс(%)
	12 часов	24 часа	48 часов
	Контроль. группа	Опытная группа	Контроль. группа	Опытная группа	Контроль. группа	Опытная группа
КФК	43(44)	11(26,1)*	48(49)	13(30,9)*	38(39)	4(9,5)*
МБ КФК	14(14,4)	5(11,9)	22(22,7)	5(11,9)	6(14,3)	0(0)
АСТ	29(30)	6(14,3)*	27(28)	8(19)	15(15)	6(14,3)

Примечание: * - различия достоверны при p<0,05

Оказалось, как следует из представленной таблицы, что по сравнению с группой контроля в группе триметазидина присутствует значительно меньшая доля больных с гиперферментемией.

Учитывая то обстоятельство, что в результате проведения ЧТКА в обеих группах больных присутствовала определенная доля пациентов с повышенными значениями сывороточных ферментов, был проведен сравнительный анализ показателей кардиоспецифических ферментов в указанных подгруппах больных. Результаты данного анализа представлены в таблице №5.

Таблица №5. Показатели кардиоспецифических ферментов через 12, 24 и 48 часов после ЧТКА на фоне лечения триметазидином и без лечения триметазидином в подгруппах больных с повышенным уровнем ферментов

Наименование ферментов	Показатели ферментов через различные сроки после ЧТКА
	12 часов	24 часа	48 часов
	Контроль. группа	Опытная группа	Контроль. группа	Опытная группа	Контроль. группа	Опытная группа
КФК	299+13,8	267+21,6	323+15,6	272+19,5*	286+17,6	246+42,1
АСТ	54,4+6,24	55,7+12,4	59,7+10,7	47,8+5,81	50,2+5,45	43,7+5,17

Примечание: * - различия достоверны при р<0,05

Оказалось, что у указанной категории больных на фоне приема триметазидина имело место существенно меньшее повышение уровня КФК, причем через 24 часа после ЧТКА в группе контроля КФК составила 32315,6, в группе триметазидина - 27219,5; р<0,05.

Аналогичным образом на фоне приема триметазидина изменялся и уровень повышения АСТ.

У 12 больных опытной группы (28,6%) во время выполнения им ЧТКА была стенокардия или дискомфорт в грудной клетке. Из них у 7 больных (16,7% от всей опытной группы) имела место стенокардия, которая потребовала применения нитроглицерина и, в отдельных случаях, ненаркотических или наркотических анальгетиков. По сравнению с контрольной группой на фоне терапии триметазидином отмечалось снижение частоты стенокардии с 19,6% до 16,7%, а частота стенокардии и внутригрудного дискомфорта в опытной группе снизилась до 28,6%, в контрольной группе 43,3%.

Вместе с тем, при сравнении уровня ферментемии у больных опытной группы и больных группы контроля, ангиопластика у которых сопровождалась стенокардией, выявляются отчетливые различия между полученными показателями. При этом через 12 часов после ЧТКА уровень КФК в опытной группе был ниже, чем в контрольной (229+17,8 и 187+42,7), при р>0,05, а через 24 часа после ангиопластики уровень КФК также ниже в группе триметазидина (232+23,5 и 180+32,6), хотя различие не достигло статистической значимости. Через 48 часов также сохраняется более низкий уровень указанного фермента в опытной группе (196+18,1 и 131+32,3), при этом различие становится статистически достоверным, при р<0,05. При сравнении значений МБ КФК также отмечается тенденция к снижению данного показателя в опытной группе в сравнении с группой контроля, через 12 часов после ЧТКА: 32+12,9 и 15,8+3,2, но из-за малого числа больных с патологическим уровнем МБ фракции статистически достоверного различия не выявлено. Такая же тенденция отмечается и через 24 часа после ЧТКА (37,1+4,9 и 28,3+10,7). При анализе изменений АСТ через 12, 24 и 48 часов после коронарной ангиопластики выявляется статистически недостоверная тенденция к более низкому уровню данного фермента в группе триметазидина.

Вместе с изучением динамики ферментов проведена также сравнительная оценка уровня тропонина I в опытной и контрольной группах больных через 24 часа после ЧТКА. Средний уровень тропонина I в обеих группах больных составил 0,03±0,017 нг/мл. После выполнения ЧТКА через 24 часа уровень тропонина в группе триметазидина составил 0,149±0,048 нг/мл, различие с исходным уровнем достоверно, при p<0,005. В группе контроля уровень тропонина составил 0,369±0,092 нг/мл, различие с исходным уровнем достоверно при p<0,005. При сравнении уровня тропонина в контрольной и опытной группах различие было достоверным, при p<0,03. Таким образом, на фоне лечения триметазидином у больных через 24 часа после ЧТКА имело место достоверно меньшее увеличение уровня тропонина I.

Анализ электрокардиографических изменений.

Из 97 пациентов контрольной группы 60 имели место ишемические изменения электрокардиограммы во время ЧТКА, что составляет 61,8%. Электрокардиографические изменения заключались в депрессии сегмента ST (при подсчете учитывалась депрессия ST на 1мм и более), элевация сегмента ST на 1мм и более, появление отрицательного зубца Т или углубление исходно имевшегося отрицательного зубца Т, групповая желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия. Виды электрокардиографической реакции на проведенную баллонную ангиопластику приведены в таблице №6.

Таблица №6. Виды и частота ишемических изменений ЭКГ у больных группы контроля во время ЧТКА

№ п/п	Вид ишемической реакции ЭКГ	Количество больных
		абс	%
1	Депрессия ST 1мм и более	16	16,4
2	Появление отрицательного Т	2	2,1
3	Углубление отрицательного Т	10	10,3
4	Сочетание депрессии ST сегмента и отрицательного Т	12	12,3
5	Элевация сегмента ST	5	5,6
6	Желудочковая эстрасистолия	7	7,2
7	Фибрилляция желудочков	2	2,06
8	Наджелудочковая экстрасистолия	6	6,2
	ВСЕГО	60	61,8

Изменения электрокардиографической картины у больных опытной группы носили следующий характер. Из 42 пациентов группы триметазидина у 23 (54,8%) имели место ишемические изменения электрокардиограммы во время ЧТКА, что меньше, чем в контрольной группе (60 больных - 61,8%). Электрокардио-графические изменения заключались в депрессии сегмента ST (при подсчете учитывалась депрессия ST на 1мм и более), элевации сегмента ST на 1мм и более, появление отрицательного зубца Т или углубление исходно имевшегося отрицательного зубца Т, желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия. Виды электрокардиографической реакции на проведенную баллонную ангиопластику приведены в таблице № 7.

Таблица № 7. Виды и частота ишемических изменений ЭКГ у больных опытной группы во время ЧТКА

№ п/п	Вид ишемической реакции ЭКГ	Количество больных
		абс	%
1	Депрессия ST 1мм и более	3	7,1
2	Появление отрицательного Т	-	-
3	Углубление отрицательного Т	2	4,8
4	Сочетание депрессии ST сегмента и отрицательного Т	6	14,8
5	Элевация сегмента ST	5	11,9
6	Желудочковая экстрасистолия	3	7,1
7	Наджелудочковая тахикардия	1	2,4
8	Наджелудочковая экстрасистолия	2	4,8
9	Преходящая блокада левой ножки	1	2,4
	ВСЕГО	23	54,8

Как видно из приведенных таблиц, основную долю в обеих группах составили больные, у которых наблюдалась депрессия сегмента ST и/или сочетание депрессии сегмента ST и отрицательного зубца Т, в общей сложности их доля составила 21,4% всех ишемических изменений ЭКГ у больных опытной группы во время ЧТКА. Элевация сегмента ST, имела место также как и в группе контроля, в 5 случаях ангиопластики (11,9%), что несколько чаще, чем в контрольной группе, и последняя прекращалась тот час после окончания раздувания балонного сегмента катетера. Изолированного появления отрицательного зубца Т (в отличие от углубления исходно имевшегося отрицательного Т) в опытной группе не отмечено. В 3 (7,1%) случаях имела место желудочковая экстрасистолия, что явно меньше, чем в контрольной группе и в 2 случаях (4,8%) наджелудочковая экстрасистолия.

Временные параметры ишемических изменений ЭКГ во время ЧТКА в группе триметазидина и контрольной группе были следующими, таблица № 8.

Таблица № 8. Временные параметры возникновения и прекращения ишемической реакции ЭКГ во время проведения ЧТКА

	Группа контроля	Группа триметазидина	Уровень значимости р
Время возникновения ишемической реакции ЭКГ (сек.)	11,91,4	15,30,8	P<0,05
Время прекращения ишемии на ЭКГ (сек.)	15,51,6	11,71,2	P>0,05

Из представленной таблицы видно, что на фоне лечения триметазидином ишемическая реакция ЭКГ во время проведения ЧТКА возникала достоверно позже, чем у больных контрольной группы, и продолжалась более короткий интервал времени.

Амплитудные характеристики ишемии также имели существенные различия в обеих описываемых группах. В контрольной группе средняя величина депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ составила 5,1+0,9 мм, средняя величина элевации сегмента ST составила 7,2 +0,7 мм. В группе триметазидина средняя величина депрессии сегмента ST составила 4,50,5 мм, а средняя величина элевации сегмента ST - 6,10,5 мм. Статистически достоверного различия между указанными величинами выявлено не было.

Эхокардиографические результаты ЧТКА у больных на фоне лечения триметазидином.

В обеих исследуемых группах выполнялась эхокардиография с целью оценки систолической и диастолической функций левого желудочка.

Изучение параметров диастолической функции проводилось методом доплер-эхокардиографии в импульсном режиме по показателям трансмитрального потока. Рассчитывались следующие параметры: Е - скорость раннего диастолического наполнения (см/с), А - скорость позднего диастолического наполнения (см/с), Е/А - отношение скорости раннего диастолического наполнения к скорости позднего диастолического наполнения (%), IVRT - время изоволюметрического расслабления (мс). Измерение фракции выброса левого желудочка производилось в М- режиме по методу L. Teichholtz.

Эхокардиографическое исследование выполнялось в предоперационном, послеоперационном периодах (через 6 часов после ЧТКА) и перед выпиской больного из госпиталя (через 7 суток после ЧТКА).

Таблица № 9. Динамика эхокардиографических показателей до и после ЧТКА в группе контроля

Показатель	Этап исследования
	До ЧТКА	Через 6 часов после ЧТКА	Через 7 суток после ЧТКА
ФВ ЛЖ, %	52,4± 4,3	50,6±3,2	54,8±2,7
Е, cм/с	62,5±2,21	55,9±2,28*	68,6±4,74
А, cм/с	66,4±3,7	60,9±2,82	64,0±4,8
Е\А, %	96,3±3,75	91,3±3,78	107±2,56**
IVRT, мс	102±7,12	114,2±4,7	86,1±8,12

Примечание. * - p<0,05, достоверность различий между показателями до ЧТКА и после ЧТКА.

** - p<0,02, достоверность различий между показателями до ЧТКА и после ЧТКА.

Из приведенной таблицы видно, что через 6 часов после ЧТКА имела место тенденция снижения фракции выброса левого желудочка, однако уже через неделю после ангиопластики выявляется противоположная тенденция - увеличение фракции выброса по сравнению с исходной ее величиной, хотя статистически значимого различия выявлено не было. При оценке диастолической функции левого желудочка через 6 часов после ЧТКА выявлено достоверное (p<0,05) снижение скорости раннего диастолического наполнения и менее выраженное снижение скорости позднего диастолического наполнения, в то же время имела место тенденция снижения отношения Е\А и увеличение времени изоволюметрического расслабления. Очевидно, описанные изменения систолической и диастолической функции левого желудочка в раннем послеоперационном периоде, следует рассматривать, как проявление реперфузионного синдрома с возникновением кардиологического феномена «оглушенного» миокарда, развивающегося непосредственно после успешной реканализации коронарной артерии. Но уже через неделю после ангиопластики мы наблюдали отчетливое улучшение показателей диастолической функции: повышение скорости раннего диастолического наполнения; небольшое замедление по сравнению с исходным уровнем скорости позднего диастолического наполнения, что, по-видимому, обусловлено уменьшением ригидности миокарда левого желудочка и снижением роли систолы левого предсердия в наполнении желудочка; достоверное (p<0,02) увеличение отношения Е\А, также обусловленное вышеописанным механизмом. Вместе с этим через неделю после ЧТКА выявлена тенденция уменьшения времени изоволюметрического расслабления, отражающая также улучшение диастолической растяжимости левого желудочка и снижение его ригидности.

В группе больных, принимавших триметазидин и подвергшихся ангиопластике, также был проведен анализ изменения глобальной систолической и диастолической функции левого желудочка, таблица № 10.

Таблица № 10. Динамика эхокардиографических показателей до и после ЧТКА в группе больных, принимавших триметазидин

Показатель	Этап исследования
	До ЧТКА	Через 6 часов после ЧТКА	Через 7 суток после ЧТКА
ФВ ЛЖ, %	54,4± 4,1	52,6±3,5	55,8±3,1
Е, cм/с	60,8±2,24	58,7±2,38	67,6±3,84
А, cм/с	63,4±2,7	62,1±2,56	62,3±3,1
Е\А, %	95,8±3,25	94,5±3,38	108,5±2,74*
IVRT, мс	104±6,62	110,2±5,7	88,1±7,22

Примечание. * - p<0,01, достоверность различий между показателями до ЧТКА и после ЧТКА

Из представленной таблицы видно, что через 6 часов после ЧТКА в группе больных, принимавших триметазидин, также как и в контрольной группе, имело место снижение фракции выброса левого желудочка, но уже через неделю после ангиопластики выявлено увеличение фракции выброса по сравнению с исходной ее величиной, хотя статистически значимого различия получено не было.

При оценке диастолической функции левого желудочка через 6 часов после ЧТКА выявлено снижение скорости раннего диастолического наполнения, но в отличии от группы контроля это снижение не было статистически значимым (P>0,05). Также зафиксировано статистически незначимое снижение скорости позднего диастолического наполнения, отношения Е\А и увеличение времени изоволюметрического расслабления. Таким образом, через 6 часов после ЧТКА у обследованных больных развивалась депрессия систолической и диастолической функции левого желудочка. Очевидно выявленные изменения систолической и диастолической функции левого желудочка в раннем послеоперационном периоде в группе больных, принимавших триметазидин, также как и в контрольной группе, являются следствием реперфузионного синдрома и проявлением феномена «оглушенного» миокарда. Однако, в отличии от контрольной группы, у пациентов, принимавших триметазидин, снижение скорости раннего диастолического наполнения не носило статистически значимого характера, что в какой-то мере свидетельствует о менее выраженном «оглушении» миокарда в условиях раннего реперфузионного синдрома.

При обследовании этих же больных через неделю после ангиопластики мы наблюдали отчетливое улучшение показателей диастолической функции: повышение скорости раннего диастолического наполнения по сравнению с исходной величиной, хотя и без достоверного различия этих величин; что, по-видимому, обусловлено уменьшением ригидности миокарда левого желудочка; скорость позднего диастолического наполнения изменилась незначительно. Было установлено достоверное (p<0,02) увеличение отношения Е\А, также отражающее процесс уменьшения ригидности миокарда после успешной реканализации. В месте с этим через неделю после ЧТКА, как и в группе контроля, выявлена тенденция уменьшения времени изоволюметрического расслабления, также отражающая улучшение диастолической растяжимости левого желудочка.

При проведении сравнительной оценки показателей систолической и диастолической функции через 6 часов после ЧТКА между группой триметазидина и группой контроля выявлено, что при применении триметазидина отмечалось менее выраженное снижение фракции выброса: на 3,2% и 4% соответственно.

Показатели диастолической функции через 6 часов после ЧТКА на фоне применения триметазидина изменялись также менее существенно, чем в группе контроля. В то время как в контрольной группе скорость раннего диастолического наполнения снизилась достоверно, в опытной группе этот же показатель снижался незначимо, что можно рассматривать как кардиопротекторное действие триметазидина. То же можно сказать и об отношении - Е/А, депрессия которого в группе триметазидина была менее выраженной (хотя и без достоверных различий величин) по сравнению с контрольной группой. Время изоволюметрического расслабления в опытной группе по сравнению с контрольной возросло менее существенно.

При оценки показателей систолической и диастолической функции через неделю после ЧТКА между группой контроля и группой триметазидина не выявлено достоверных различий величин, характеризующих вышеуказанные функции. Однако имела место тенденция к некоторому уменьшению значений скоростей раннего и позднего диастолического наполнения на фоне применения триметазидина по сравнению с контрольной группой, а также незначимое увеличение по сравнению с контрольной группой времени изоволюметрического расслабления левого желудочка. Но в то же время на фоне применения триметазидина присутствовала тенденция к увеличению фракции выброса левого желудочка (на 1%), а также увеличению такого универсального показателя, характеризующего диастолическую функцию, как отношение - Е/А: с 107±2,56% до 108±2,74%.

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что даже при кратковременном применении триметазидина у больных, перенесших коронарную ангиопластику, имеют место менее выраженные сдвиги систолической и диастолической функций левого желудочка в раннем послеоперационном периоде и более отчетливое улучшение указанных показателей через неделю после ЧТКА.

Осложнения ЧТКА

Характер и частота осложнений ЧТКА также существенно различались в обеих группах. Ниже приведены данные по характеру и частоте осложнений ЧТКА в контрольной и опытной группах, таблица № 11.

Таблица № 11. Характер и частота осложнений коронарной ангиопластики в группе триметазидина и группе контроля

Виды осложнений	Группа контроля	Группа триметазидина
	абс	%	абс	%
Внезапная коронарная смерть	2	2,1	-	-
Инфаркт миокарда	5	5,2	3	7,1
Стенокардия	19	19,6	7	16,6
Желудочковая экстрасистолия	7	7,2	3	7,1
Наджелудочковая экстрасистолия или тахикардия	6	6,2	3	7,1
Всего	39	40,2	16	38,1

Из представленной таблицы видно, что у больных, получавших во время подготовки к ЧТКА наряду с другими препаратами и триметазидин, частота осложнений ишемического и/или реперфузионного характера оказалась заметно меньше, чем у больных, получавших общепринятую терапию. Не отразился прием триметазидина на частоте возникновения гипотонии, которая во всех случаях была обусловлена не сердечной недостаточностью, а сосудистой недостаточностью, развивавшейся у эмоционально лабильных пациентов. Количество случаев кровотечений из бедренной артерии оказалось на один больше в группе триметазидина, однако в виду малого количества таких больных в обеих группах говорить о повышении риска кровотечений при приеме триметазидина не представляется возможным. В обеих исследуемых группах больных имели место инфаркты миокарда. На фоне лечения триметазидином частота возникновения инфаркта миокарда у больных после ЧТКА была ниже.

Общая внутригоспитальная смертность в группе триметазидина составила 2,3%. Общая внутригоспитальная смертность в контрольной группе больных составила 2,1%. Причиной смерти в группе триметазидина был инфаркт миокарда, осложненный кардиогенным шоком, развившийся через 2 суток после ЧТКА, в то время как в контрольной группе причиной смерти в обоих случаях была фибрилляция желудочков, возникшая во время операции ЧТКА.

Таким образом, данные, полученные при исследовании группы больных, принимавших перед ЧТКА триметазидин, позволяют сделать вывод, что на фоне приема триметазидина повышение кардиоспецифических ферментов менее значительно, осложнения ишемического характера возникают реже, а угнетение систолической и диастолической функции левого желудочка в раннем послеоперационном периоде носит менее выраженный характер. По истечении же недели после ЧТКА отмечается несколько более выраженное улучшение показателей систолической и диастолической функции по сравнению с группой контроля.

На основании полученных данных можно заключить, что включение триметазидина в комплекс традиционной терапии ИБС во время подготовки больных к ЧТКА способствует снижению частоты развития ишемических и реперфузионных осложнений, присущих данному медицинскому вмешательству, что обусловлено уникальным свойствам триметазидина адаптировать кардиомиоциты к функционированию в условиях ишемии. Подтверждением данного механизма цитопротекции является менее выраженная ферментемия у больных перенесших ЧТКА на фоне лечения триметазидином, который может быть рекомендован как один из препаратов, используемых в комплексе медикаментозной терапии при подготовке больных к ЧТКА.

ВЫВОДЫ

1. После ЧТКА в раннем послеоперационном периоде возникает угнетение систолической и диастолической функций левого желудочка и улучшение указанных параметров через неделю после ЧТКА по сравнению с исходным состоянием.

2. Коронарная ангиопластика на фоне приема триметазидина способствует более раннему восстановлению систолической и диастолической функций левого желудочка.

3. Применение триметазидина продолжительностью не менее 4 суток в комплексе со стандартной антиангинальной терапией при подготовке больных к ЧТКА приводит к достоверному снижению уровня ферментемии: на 22% снижается уровень КФК, на 18% - уровень АСТ, на 36% - уровень МБ КФК, на 50% снижается послеоперационный уровень тропонина I. В то же время уменьшается и частота случаев патологического увеличения ферментов. Более длительный прием триметазидина способствует более выраженному снижению интраоперационной ферментемии.

4. Включение триметазидина в комплекс терапии во время подготовки больных к ЧТКА приводит к уменьшению частоты ишемических и реперфузионных осложнений во время и непосредственно после ЧТКА, а также снижает интраоперационную летальность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью профилактики ишемических осложнений при подготовке больных к коронарной ангиопластике показано применение миокардиального цитопротектора триметазидина в дозе 70 мг/сут в комплексе с другими антиишемическими средствами.

Прием триметазидина, учитывая наличие у данного препарата периода насыщения, необходимо производить в течение нескольких суток до ЧТКА. Более эффективно применение триметазидина в течение 7 и более суток перед ЧТКА.

Применение триметазидина показано любой категории больных, независимо от возраста, пола, длительности течения ИБС, выраженности поражения коронарного русла, наличия сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Немытин Ю.В., Тарасов В.Е., Ойноткинова О.Ш., Большаков М.Г., Домникова А.А., Джукенов Е.Т., Иванов В.А., Бершин А.В., Гусев С.Ю. Возможности профилактики реперфузионных осложнений коронарной ангиопластики с помощью триметазидина. // Тезисы докладов VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 2-6 апреля 2001г.

Немытин Ю.В., Ойноткинова О.Ш., Бровко И.А., Тарасов В.Е., Лищук А.Н., Игонин В.А., Проскурин В.М., Вечеринина К.О, Большаков М.Г., Иванов В.А.. Алексеенко Г.М., Бершин А.В. Триметазидин в профилактике реперфузионных осложнений у кардиохирургических больных. // Материалы национальной научно-практической конференции с международным участием: «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». Смоленск, Россия, 19-22 сентября 2001г.

Тарасов В.Е., Ойноткинова О.Ш., Бершин А.В. Роль цитопротекторной терапии на этапах ЧТКА. // Материалы научно-практической конференции 3ЦВКГ им. А.А. Вишневского «Совершенствование лечебно-диагностической работы госпиталя за последние 5 лет. Опыт работы и перспективы развития». Красного...