Риск развития сахарного диабета типа 1 у детей и подростков с пограничной гипергликемией

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

РИСК РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 1 У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ПОГРАНИЧНОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИЕЙ

Яновская Элина Юрьевна

14.00.09 -- педиатрия

Москва -- 2009 г.

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Светлана Стояновна Паунова

кандидат биологических наук Алексей Валентинович Тимофеев

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Эльвира Петровна Касаткина

доктор медицинских наук, профессор Михаил Иванович Баканов

Ведущее учреждение

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита состоится «09» ноября 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «08» сентября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Н.П. Котлукова

Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет типа 1 (СД типа 1) является одной из самых распространенных болезней детей и подростков. Причина СД типа 1 -- разрушение b-клеток островков поджелудочной железы, приводящее к дефициту инсулина и в конечном счете к тяжелой гипергликемии. Разрушение b-клеток чаще всего обусловлено аутоиммунной реакцией, которая развивается постепенно, поэтому в большинстве случаев проявлению СД типа 1 предшествует длительный доклинический (латентный) период. В начале доклинического периода метаболические нарушения незаметны и о разрушении b-клеток говорит только наличие в крови маркеров аутоиммунной реакции -- антител к антигенам b-клеток. Когда большая часть b-клеток погибает, а оставшиеся не справляются с поддержанием нормогликемии, наступает клинический период болезни. Нередко первыми проявлениями СД типа 1 оказываются жизненно опасные состояния -- кетоацидоз и кетоацидотическая кома (Питерс-Хармел Э., Матур Р., 2008). Заболеваемость СД типа 1 среди детей неуклонно увеличивается, и параллельно растут затраты детского здравоохранения на лечение основного заболевания и его осложнений.

Высокая распространенность, тяжелые ранние и поздние осложнения, невозможность излечения и рост заболеваемости стимулируют развитие исследований в области прогнозирования и первичной профилактики СД типа 1. Важными направлениями таких исследований являются оценка значимости факторов риска СД типа 1 и разработка методов обследования и ведения детей из групп риска.

Среди множества факторов риска СД типа 1 отдельное место занимает пограничная гипергликемия (ПГ). Различают две формы ПГ: пограничную гипергликемию натощак (ПГН) и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). При этих состояниях уровень глюкозы в крови превышает норму, но не достигает значений, характерных для сахарного диабета. Любая форма ПГ может быть обусловлена повреждением b-клеток. Именно поэтому ПГ относят к числу факторов риска СД типа 1 (Lorini R. et al., 2001).

Прогностическая и диагностическая значимость ПГ убедительно доказана у детей, имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1. У таких детей ПГ расценивают как признак доклинического периода болезни. Однако ПГ может обнаруживаться и у детей без наследственной предрасположенности к СД типа 1 при стрессах, травмах, тяжелых заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств, а иногда и у здоровых детей при диспансеризации. Известно, что в подобных ситуациях ПГ обычно вызвана врйменными сдвигами в системе регуляции обмена глюкозы и гораздо реже -- повреждением b-клеток (Schatz D.A. et al., 1989). Тем не менее, всех детей, у которых хотя бы однократно выявили ПГН или НТГ, включают в группу риска СД и наблюдают в течение многих лет. Стандартное наблюдение сводится к периодическим измерениям уровня глюкозы в крови и повторным тестам на толерантность к глюкозе. Между тем, выбор тактики ведения детей с ПГ без наследственной предрасположенности к СД типа 1 должен быть индивидуальным и должен учитывать этиологию этих нарушений.

Отсюда вытекает актуальность разработки методов индивидуальной оценки риска СД типа 1 у детей с ПГ без четкой наследственной предрасположенности к СД типа 1, а также разработки этиологически обоснованных алгоритмов ведения таких детей. Индивидуальная оценка риска должна основываться на выявлении маркеров повреждения--b-клеток, в частности -- маркеров аутоиммунной реакции против b-клеток.

Цель исследования

Оценить значимость разных форм ПГ как факторов риска СД типа 1 у детей и подростков, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1 и изучить взаимосвязь ПГ с маркером повреждения b_клеток -- антителами к островковым клеткам (АОК).

Задачи исследования

1. Оценить заболеваемость СД типа 1 у детей и подростков с разными формами ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1.

2. Оценить кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами ПГ.

3. Оценить распространенность АОК у детей и подростков с разными формами ПГ.

4. Оценить и сравнить кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами ПГ, несущих и не несущих АОК.

5. Оценить относительный риск СД типа 1 у детей и подростков с разными формами ПГ, несущих АОК.

6. Оценить клиническую значимость теста на АОК у детей с разными формами ПГ.

7. Обосновать рекомендации по обследованию и ведению детей с ПГ.

Научная новизна исследования

Впервые проведено длительное проспективное исследование заболеваемости СД типа 1 среди детей и подростков, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, у которых хотя бы однократно была выявлена ПГ. Впервые в достаточно многочисленной группе детей и подростков с разными формами ПГ проведена оценка распространенности маркера аутоиммунной деструкции ?-клеток (АОК). Впервые показано, что у детей с ПГ заболеваемость СД типа 1 намного выше, чем у детей без таких нарушений обмена глюкозы. При этом заболеваемость СД типа 1 среди детей с ПГ повышается, главным образом, за счет случаев СД типа 1 у носителей АОК. Впервые достоверно установлено, что кумулятивный риск СД типа 1 у детей с ПГ, несущих АОК, очень высок и достигает 75%. Впервые доказано, что дети с ПГ, несущие АОК, представляют группу очень высокого риска СД типа 1. Впервые рассчитаны предсказательная ценность и другие параметры теста на АОК у детей с разными формами ПГ.

Практическое значение работы

Доказано, что не имеющие ближайших родственников с СД типа 1 дети и подростки с ПГ, несущие АОК, составляют группу очень высокого риска СД типа 1 и нуждаются в пристальном наблюдении, цель которого -- не допустить внезапную манифестацию СД типа 1 и его ранние острые осложнения и вовремя начать лечебные мероприятия. Разработан алгоритм обследования детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, который дает возможность выделить среди этих детей группу очень высокого риска. Применение такого алгоритма должно снизить частоту ранних острых осложнений при впервые выявленном СД типа 1 у детей и подростков.

Внедрение в практику

Разработанный алгоритм обследования и наблюдения детей и подростков с разными формами ПГ в настоящее время применяется детскими эндокринологами Москвы, Московской области и других регионов России. Ключевым элементом этого алгоритма является тест на АОК. Обнаружение АОК у ребенка или подростка с ПГ служит основанием для его включения в группу высокого риска СД типа 1 и дальнейшего пристального наблюдения. Дети, у которых АОК не выявлены, не включаются в группу высокого риска.

Апробация работы

Основные положения работы были доложены на III Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 24--27 мая 2004 г.) и на 1-й Московской городской научно-практической конференции "Эндокринологические аспекты в педиатрии" (Москва, 23--24 ноября 2006 г.). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и Отдела клеточной и молекулярной патологии НИИ ММ ММА Росздрава 24.12.2008.

Публикации по теме диссертации

По результатам диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 статьи в центральных российских журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах и включает введение, обзор литературы, три главы, содержащих описание объема и методов работы, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 23 отечественных и 111 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 20 рисунками.

Содержание работы

сахарный диабет ребенок гипергликемия

Объем и методы исследований

Работа явилась частью Первой Российской программы прогнозирования и профилактики СД типа 1 и была выполнена на кафедре детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава (зав. кафедрой -- д.м.н. С.С. Паунова). Работа включала три основных этапа: отбор участников исследования (детей и подростков с ПГ и детей и подростков без нарушений обмена глюкозы), тест на АОК и наблюдение.

Отбор проводили с 1995 по 2007 г. среди детей и подростков, находившихся на амбулаторном либо стационарном наблюдении или лечении в Морозовской и Тушинской ДГКБ г. Москвы, Республиканской ДКБ, Эндокринологическом диспансере Департамента здравоохранения г. Москвы и других лечебно-профилактических учреждениях Москвы и иных регионов России. Основными критериями отбора служили: возраст от 3 мес до 18 лет; отсутствие СД любого типа; отсутствие родственников 1-й степени, больных СД типа 1; отсутствие эндокринных заболеваний, вызывающих гипергликемию; отсутствие избытка веса для данного возраста и роста, превышающего 25%. Для оценки веса и роста участников в возрасте от 1 года до 18 лет использовали номограммы физического развития детей и подростков; физическое развитие детей младше 1 года оценивали по таблицам помесячной прибавки веса и роста (Мазурин А.В., Воронцов И.М., 1999). Участников, у которых хотя бы однократно была выявлена ПГ, объединили в группу пограничной гипергликемии (группу ПГ). Группу ПГ разделили на подгруппу ПГН (уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак в интервале 6,01--6,99 ммоль/л) и подгруппу НТГ (уровень глюкозы в плазме венозной крови при ПТТГ через 2 ч после приема глюкозы ? 7,8 ммоль/л). В контрольную группу (группу К) объединили участников без нарушений обмена глюкозы. Уровень глюкозы натощак измеряли в утренние часы после 8--12-часового голодания лабораторными методами или с помощью глюкометра. ПТТГ проводили по методике, утвержденной ВОЗ (Report of WHO Consultation, 1999).

Тест на наличие АОК в сыворотке проводили в Лаборатории диагностики эндокринных и аутоиммунных болезней Научно-производственного центра медицинской биотехнологии МЗ РФ и в Отделе клеточной и молекулярной патологии НИИ молекулярной медицины Научно-исследовательского центра Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова методом непрямой иммунофлюоресценции с применением криостатных срезов поджелудочной железы мультиорганного донора с группой крови I(0). Тест на АОК считали положительным при титре АОК ? 10 ед JDF (Juvenile Diabetes Foundation).

Тест на АОК прошли 206 участников из группы ПГ (124 мальчика и 82 девочки; 60,2%:39,8%; средний возраст 9,98 ± 4,53 года), а также 154 участника из группы К (62 мальчика и 92 девочки; 40,3%:59,7%; средний возраст 10,6 ± 3,4 года).

Наблюдение начиналось с момента теста на АОК и заключалось в том, что участников либо их родителей периодически опрашивали на предмет проявления СД типа 1. Первый опрос проводили через 3 мес после теста, далее -- раз в полгода. Максимальный срок наблюдения составил 7,79 лет (в среднем 2,11 ± 1,51 года). Наблюдение прекращали в следующих случаях:

§ клиническое проявление СД типа 1;

§ смерть участника по любым причинам, кроме СД;

§ отказ участника или его родителей от дальнейшего участия в исследовании;

§ потеря телефонной и почтовой связи с участником.

Всего под наблюдением находилось 240 участников (120 участников выбыли из исследования по разным причинам).

Для статистической обработки данных использовали компьютерную программу БИОСТАТ (гИД “Практика”, 1999) и пакет компьютерных программ Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., США; версия 13.0, лицензионное соглашение на использование № 4356839911). Для сравнения групп по количественным признакам, подчиняющимся нормальному распределению, применяли односторонний t-критерий Стьюдента. Для сравнения по качественным признакам использовали критерий ?2. Для построения кривых выживаемости и оценки кумулятивного риска СД типа 1 применяли моментный метод Каплана--Мейера, для сравнения кривых выживаемости -- метод Гехана (Гланц С.М., ИД "Практика", 1999). Для оценки относительного риска СД типа 1 в разных группах и подгруппах использовали регрессионную модель пропорционального риска Кокса (Герасимов А.Н., 2007; Реброва О.Ю., 2006; Флетчер Р. и др., 1998). Во всех случаях уровень значимости различий выбирали равным 5%. Различия сравниваемых показателей считали достоверными при значении P ? 0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

1. Изменения численности групп и подгрупп в ходе исследования

Многие участники, прошедшие тест на АОК, в дальнейшем выбыли из исследования. Наибольшее выбывание (55,8%) наблюдалось в группе К, что было обусловлено в первую очередь нежеланием детей и их родителей участвовать в исследовании. Из группы ПГ выбыло всего 12,1% участников, что объясняется более высокой мотивированностью детей из этой группы и их родителей на участие в исследовании (поскольку риск СД в этой группе повышен). Выбывание участников -- нормальное явление при проведении клинических исследований, особенно длительных. Наш опыт показывает, что для успешной реализации многолетних проспективных исследований в области прогнозирования и профилактики СД типа 1 необходимо планировать выбывание не менее 17% для групп участников с высоким риском болезни и не менее 50% для групп участников с низким риском болезни, а также стараться повышать мотивацию детей и их родителей к участию в подобных исследованиях.

2. Титр и частота АОК в разных группах и подгруппах

Средние титры АОК в группах К и ПГ и подгруппах ПГН и НТГ составили, соответственно, 25±21, 259±350, 309±446 и 200±219 ед JDF и достоверно не различались. Отсутствие статистически достоверных различий между средним титром АОК в группе К и средними титрами АОК в группе ПГ и подгруппах ПГН и НТГ объясняется тем, что в группе К было всего 2 АОК-позитивных участника.

Частота АОК в контрольной группе составила 1,3%, а в группе ПГ и подгруппах ПГН и НТГ -- 6,3, 4,6 и 11,1%, соответственно. Применить непараметрические критерии для доказательства различия частот АОК в группе К, группе ПГ и подгруппах ПГН и НТГ не удалось из-за слишком малой численности АОК-позитивных участников в группе К (всего 2 человека). Поэтому мы сравнили наши данные о частоте АОК с данными аналогичных отечественных и зарубежных исследований. Частота АОК в нашей контрольной группе оказалась весьма близка к частоте АОК у здоровых детей в других странах с умеренной распространенностью СД типа 1, например в Германии (1,3%), Эстонии (1,7%) и США (1,1%) (Jaeger C. et al., 2001; Adojaan B. et al., 1996; LaGasse J. et al., 2002). Частота АОК в нашей группе ПГ оказалась близка к частоте АОК у детей с преходящей гипергликемией натощак (10%), зарегистрированной в крупномасштабном итальянском исследовании (Lorini et al., 2001). Обобщение литературных данных и собственных результатов дало нам основание заключить, что в регионах с умеренной распространенностью СД типа 1 АОК присутствуют не менее, чем у 6,3% детей с ПГ, тогда как частота АОК среди детей с нормогликемией составляет в среднем 1,3%. Отсюда следует, что у детей с ПГ частота аутоиммунной реакции против ?_клеток и, следовательно, частота латентного СД типа 1 (доклинического периода заболевания) как минимум в 5 раз выше, чем у детей с нормогликемией.

3. Анализ заболеваемости СД типа 1 в разных группах и подгруппах

Сравнение частот случаев СД типа 1 в разных группах и подгруппах

Общая частота случаев СД типа 1 (без учета носительства АОК) в группе К равнялась нулю, а в группе ПГ и подгруппах ПГН и НТГ составила, соответственно, 5,2, 4 и 8,7% (рис. 1).

Нулевая частота случаев СД типа 1 в группе К вполне согласуется с эпидемиологическими данными, согласно которым заболеваемость СД типа 1 среди детей и подростков в Москве в последнее время составляет 12--18 на 100 000 детского населения в год (Дедов И.И. и др., 2008; Петряйкина Е.Е. и др., 2008). Если пересчитать этот показатель для нашей контрольной группы, то частота случаев СД типа 1 составит 0,09% за 5,6 г.

Как видно из рис. 1, частота случаев СД типа 1 в группе ПГ и в подгруппах ПГН и НТГ существенно превышает частоту случаев болезни в группе К. Однако провести статистический анализ различий частот СД типа 1 в группе К и других группах и подгруппах нам не удалось, поскольку в группе К не заболел ни один участник, что исключило возможность использования критерия 2 и других непараметрических критериев. Поэтому опять пришлось прибегнуть к сравнению наших данных с данными аналогичных исследований. Изучение литературы показало, что в странах с умеренной распространенностью СД типа 1 частота случаев этой болезни среди детей без семейной отягощенности по СД типа 1 с разными формами ПГ или с преходящей гипергликемией колеблется между 2,2 и 5,2% (Herskowitz-Dumont R. et al., 2002; Lorini R. et al., 2001). Сходство наших и литературных данных дает основание утверждать, что любую форму ПГ следует рассматривать как фактор риска СД типа 1.

При сравнении частот случаев СД типа 1 у АОК-негативных и АОК-позитивных участников внутри групп и подгрупп мы обнаружили, что в группе ПГ и подгруппах ПГН и НТГ частота случаев болезни среди АОК-позитивных участников намного превосходит частоту случаев болезни среди АОК-негативных участников (рис. 2). Отсюда следует, что наличие АОК у ребенка с ПГ резко повышает риск СД типа 1 и с высокой вероятностью является признаком доклинической стадии заболевания.

Так как простой расчет частоты случаев СД типа 1 не позволил оценить статистическую достоверность различий заболеваемости в разных группах и подгруппах, для оценки заболеваемости СД типа 1 были использованы моментный метод Каплана--Мейера и регрессионная модель пропорционального риска Кокса.

Сравнение заболеваемости СД типа 1 в разных группах и подгруппах методом Каплана--Мейера

Метод Каплана--Мейера позволяет строить кривые выживаемости, которые отражают изменения доли участников, не заболевших СД типа 1 на протяжении определенного периода наблюдения. На рис. 3 представлены кривые выживаемости для групп К и ПГ и подгрупп ПГН и НТГ без учета носительства АОК.

Выживаемость в группе К формально не отличалась от выживаемости в группе ПГ и в подгруппе ПГН (Р>0,05), но была выше, чем в подгруппе НТГ (Р<0,05). Таким образом, наличие НТГ у детей без семейной отягощенности по СД типа 1 следует расценивать как весомый фактор риска этого заболевания.

Сравнение кривых выживаемости АОК-негативных и АОК-позитивных участников внутри группы ПГ и подгрупп ПГН и НТГ (рис. 4--6) показало, что заболеваемость СД типа 1 среди АОК-позитивных участников намного превышает заболеваемость среди АОК-негативных участников.

Эти данные доказывают, что риск развития СД типа 1 среди АОК-позитивных детей с любой формой ПГ значительно выше, чем у АОК-негативных детей.

Сравнение кумулятивного риска СД типа 1 в разных группах и подгруппах методом Каплана--Мейера

Под кумулятивным риском СД типа 1 подразумевается вероятность клинического проявления болезни на протяжении некоторого интервала времени после теста на АОК. На рис. 7 показан кумулятивный риск СД типа 1 в группах К и ПГ и в подгруппах ПГН и НТГ без учета носительства АОК.

Как видно, годичный и двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 в группе К, группе ПГ и подгруппе ПГН достоверно не различаются. В то же время двухгодичный кумулятивный риск в подгруппе НТГ достоверно выше, чем в группе К. Этот факт служит еще одним доказательством того, что НТГ у детей без семейной отягощенности по СД типа 1 следует расценивать как весомый фактор риска этого заболевания.

При сравнении кумулятивного риска СД типа 1 у АОК-негативных и АОК_позитивных участников внутри разных групп и подгрупп были получены следующие результаты. В группе К годичный и двухгодичный кумулятивный риск был равен нулю как у АОК-негативных, так и у АОК_позитивных детей. Напротив, в группе ПГ и подгруппе НТГ годичный и двухгодичный кумулятивный риск у АОК_негативных детей был достоверно ниже, чем у АОК-позитивных детей (рис. 8 и 9).

В подгруппе ПГН годичный кумулятивный риск СД типа 1 у АОК-негативных и АОК_позитивных детей достоверно не различался, но двухгодичный кумулятивный риск оказался достоверно выше у АОК-позитивных детей (рис. 10).

Полученные данные о величине кумулятивного риска СД типа 1 имеют большое практическое значение, поскольку они позволяют понять, как со временем возрастает вероятность болезни после проведения теста на АОК.

Относительный риск СД типа 1 в разных группах и подгруппах

Относительный риск (ОР) -- это показатель, который отражает влияние какого-либо независимого фактора (или нескольких факторов) на вероятность определенного события. В данном случае такими факторами являются ПГ, а также носительство АОК. Событием является клиническое проявление СД типа 1. Для расчетов ОР использовали регрессионную модель пропорционального риска Кокса (Герасимов А.Н., 2007; Реброва О.Ю., 2006; Флетчер Р. и др., 1998).

При оценке влияния ПГ как независимого фактора на заболеваемость СД типа 1 мы не обнаружили достоверных различий ОР болезни в разных группах и подгруппах. Напротив, при оценке влияния носительства АОК как независимого фактора на заболеваемость СД типа 1 выявлен очень высокий ОР СД типа 1 у АОК-позитивных участников как в группе ПГ, так и в подгруппах ПГН и НТГ (табл. 1).

Таблица 1. Относительный риск СД типа 1 у АОК+-участников (по отношению к АОК--участникам) в группе ПГ и подгруппах ПГН и НТГ

4. Оценка клинической значимости теста на АОК

Клиническая значимость любого диагностического теста определяется целым рядом параметров: чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью положительного и отрицательного результатов, диагностической точностью и возможностью оценки апостериорной вероятности заболевания ("Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону", 2002; Ригельман Р., 1994). В нашем случае чувствительность -- это способность теста на АОК выявить СД типа 1 (доклинический период болезни), когда он действительно есть. Специфичность -- это способность теста определить, что болезни нет. Предсказательная ценность положительного результата -- это вероятность того, что при положительном результате теста болезнь действительно есть. Предсказательная ценность отрицательного результата -- это вероятность того, что при отрицательном результате теста болезни нет. Диагностическая точность -- это доля истинных результатов теста среди всех результатов теста. Апостериорная вероятность заболевания -- это вероятность развития СД типа 1, определенная по результатам теста на АОК. Параметры теста на АОК представлены в табл. 2.

Таблица 2. Параметры теста на АОК для разных групп

Заключение

Мы показали, что заболеваемость СД типа 1 среди детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, в 30--120 раз превышает заболеваемость среди детского населения в целом, т.е. любая форма ПГ, в особенности НТГ, является значимым фактором риска СД типа 1. Мы установили, что СД типа 1 развивается преимущественно у тех детей с ПГ, которые имеют маркер аутоиммунной деструкции b_клеток -- АОК. По нашим данным двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 у АОК-позитивных детей с любой формой ПГ составляет 72%, тогда как у АОК-негативных детей он равняется 18%. Следовательно, ПГ у АОК-позитивных детей является уже не фактором риска, а признаком доклинического периода СД типа 1. Таким образом, внутри всей совокупности детей с ПГ можно выделить категорию детей, с высокой вероятностью находящихся в доклиническом периоде СД типа 1. Именно эти дети в первую очередь нуждаются в пристальном наблюдении.

Как показано в нашем исследовании, таких детей легко выявить с помощью теста на АОК. Этот тест, по нашим данным, характеризуется достаточно высокой чувствительностью и специфичностью. Главные достоинства теста на АОК -- высокая предсказательная ценность отрицательного результата и, как следствие, очень низкая апостериорная вероятность СД типа 1 при отрицательном результате теста.

Очевидно, что тактика ведения АОК-позитивных и АОК-негативных детей с ПГ должна различаться. Нами были разработаны и внедрены практические рекомендации по обследованию и ведению детей с ПГ, не имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1.

В ходе выполнения работы были получены дополнительные сведения о выбывании участников исследования и возможностях применения некоторых статистических критериев. Эта дополнительная информация послужила основанием для рекомендаций по планированию проспективных диабетологических исследований среди детей и подростков.

Выводы

1. Средняя годовая заболеваемость СД типа 1 среди детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, составляет: в группе ПГ в целом -- 700 на 100 000, в подгруппе ПГН -- 510 на 100 000, в подгруппе НТГ -- 1340 на 100 000, что в 30--120 раз превышает заболеваемость среди детского населения в целом. Таким образом детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, следует отнести к группе высокого риска СД типа 1.

2. Двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, составляет: в группе ПГ в целом -- 8,6%; в подгруппе ПГН -- 5,9%; в подгруппе НТГ -- 12,8%.

3. Распространенность АОК у детей и подростков с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, составляет: в группе ПГ в целом -- 6,3%; в подгруппе ПГН -- 4,6%; в подгруппе НТГ -- 11,1%, что существенно превышает указываемую в литературе распространенность АОК среди детского населения в целом.

4. Двухгодичный кумулятивный риск СД типа 1 у детей и подростков с ПГ, несущих АОК, достоверно превышает риск у детей и подростков, не несущих АОК и составляет: в группе ПГ в целом -- 71,9%; в подгруппе ПГН -- 60%; в подгруппе НТГ -- 75%.

5. Детей и подростков с ПГ, несущих АОК и не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, следует отнести к группе очень высокого риска СД типа 1. Такие дети с большой вероятностью находятся в доклиническом периоде СД типа 1 и требуют пристального наблюдения.

6. Относительный риск СД типа 1 у детей, несущих АОК (по сравнению с детьми, не несущими АОК) составляет: в группе ПГ в целом -- 43,94; в подгруппе ПГН -- 27,43; в подгруппе НТГ -- 67,54. Эти показатели свидетельствуют о том, что риск развития СД типа 1 у детей с ПГ определяется в первую очередь наличием АОК.

7. Тест на АОК у детей с ПГ, не имеющих ближайших родственников с СД типа 1, является важнейшим диагностическим инструментом, позволяющим выделить в этой группе риска детей с очень высокой вероятностью клинического проявления СД типа 1. Чувствительность теста в разных группах и подгруппах составляет не менее 60%, специфичность -- не менее 97%, диагностическая точность -- не менее 95%, предсказательная ценность отрицательного результата -- 98%, апостериорная вероятность СД типа 1 при отрицательном результате теста -- не выше 2,4%.

Практические рекомендации по обследованию и ведению детей с пограничной гипергликемией, не имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1

1. Любая форма ПГ требует от врача особого внимания по отношению к ребенку, т.к. является значимым фактором риска СД типа 1.

2. ПГ у АОК-позитивных детей является признаком доклинического периода СД типа 1, что обусловливает необходимость дифференцированного наблюдения детей этой группы с проведением теста на АОК.

3. АОК-позитивным детям показан частый (не реже 1 раза в месяц) амбулаторный контроль или самоконтроль уровней глюкозы натощак и после приемов пищи, периодическое измерение уровня кетоновых тел в моче и наблюдение за симптомами СД типа 1. По нашему мнению, этим детям противопоказан ПТТГ, так как прием большого количества глюкозы может ускорить манифестацию болезни у ребенка, находящегося на поздней стадии доклинического периода СД.

4. АОК-негативным детям достаточно измерять уровни глюкозы один раз в полгода. Рекомендуется также повторный тест на АОК и/или другие виды антител к антигенам b_клеток через 6 мес--1 год после первого теста. Если результаты второго теста окажутся отрицательными, наблюдение можно прекратить.

5. Алгоритм обследования и наблюдения детей с ПГ, не имеющих ближайших родственников, больных СД типа 1, представлен на рисунке:

Рекомендации по планированию проспективных исследований в области эпидемиологии, этиологии и первичной профилактики СД типа 1

1. Численность контрольных и опытных групп должна обеспечивать возможность применения статистических методов, прежде всего критерия c2, моментного метода Каплана--Мейера, метода Гехана и регрессионных моделей Кокса. Наш опыт показывает, что численность любой опытной группы детей и подростков с ПГ, учитываемая при обработке итоговых результатов исследования, должна быть не менее 220 человек.

2. Необходимо планировать выбывание не менее 17% для групп участников с высоким риском СД типа 1 и не менее 50% для групп участников с низким риском. Надо стараться повышать мотивацию детей и родителей к участию в исследовании; необходимо разъяснять потенциальным участникам и их родителям важность исследований в области прогнозирования и профилактики СД.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Яновская Э.Ю. Прогнозируемая частота, методы раннего выявления и профилактика сахарного диабета у детей. // Педиатрия. -- 2003. -- Т. 81(№ 1). -- С. 96--101.

2. Яновская Э.Ю., Смирнов В.В., Одуд Е.А., Коломина И.Г., Жулева Л.Ю., Тимофеев А.В. Оценка риска сахарного диабета 1 типа у детей с нарушенной гликемией натощак путем определения аутоантител к антигенам в-клеток (проспективное исследование). // Сборник тезисов III Всероссийского диабетологического конгресса, 24--27 мая 2004 г., Москва; М., 2004.-- С. 599--600.

3. Яновская Э.Ю., Одуд Е.А., Попенко В.И., Жулева Л.Ю., Тимофеев А.В. Оценка риска сахарного диабета типа 1 у детей с пограничной гипергликемией натощак путем определения аутоантител к островковым клеткам. // Проблемы эндокринологии. -- 2005. -- № 1. -- С. 25--27.

4. Тимофеев А.В., Румянцева Е.И., Яновская Э.Ю. Тактика обследования и ведения детей с пограничной гипергликемией. // Сборник тезисов 1-й Московской городской научно-практической конференции "Эндокринологические аспекты в педиатрии" (23--24 ноября 2006 г., Москва), М., 2006. -- С. 44.

5. Яновская Э.Ю., Паунова С.С., Попенко В.И., Жулева Л.Ю., Анохина О.В., Тимофеев А.В. Определение аутоантител к островковым клеткам как метод оценки риска сахарного диабета 1-го типа у детей с пограничной гипергликемией натощак: проспективное исследование. // Педиатрия. -- 2009. -- Т. 87(№ 3). -- С. 156--157.

Размещено на Allbest.ru