Супрамолекулярное ингибирование активности энзима циклооксигеназы аспирином

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Супрамолекулярное ингибирование активности энзима циклооксигеназы аспирином

Нестероидные противовоспалительные препараты являются важнейшими лекарствами, которые за счет уникальной комбинации фармакологических свойств: противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих, антитромботических и т.д. применяются практически во всех областях медицины [1]. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) является одним из доступных и часто используемых в качестве жаропонижающего, противовоспалительного и обезболивающего лекарственного средства.

Данная статья нацелена на рассмотрение биохимического механизма воздействия аспирина на активность фермента циклооксигеназы супрамолекулярном уровне.

В настоящее время функционирование циклооксигеназы (ЦОГ) привлекает внимание в связи с разработкой инновационных нестероидных противовоспалительных лекарств - ингибиторов энзима: аналогов аспирина, ибупрофена, диклофенака и т.п. [2]. Аспирин - нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) обеспечивает фармакологическое действие за счёт необратимой инактивации фермента циклооксигеназы (простагландинсинтазы), катализирующего реакции первых этапов каскадного биосинтеза физиологически активных оксилипиновых эйкозаноидов [3].

Предшественником оксилипиновых простаноидов служит полиеновая арахидоновая кислота, входящая в состав фосфолипидов биомембран. Комплементарные взаимодействия полиеновых липидов с макромолекулами мембранных белков (в т.ч. и циклооксигеназы) вызывают усиление стабильности наноструктуры клеточных мембран [4]. Арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов с помощью энзима фосфолипазы А₂. Активация фосфолипазы А₂ in vivo происходит под действием гормонов, при повреждении тканей, повышении внутриклеточной концентрации ионов кальция Са²⁺ и т.д.

Окислительная циклизация арахидоновой кислоты (рис. 1) осуществляется полиферментным комплексом циклоксигеназы через эндопероксидные интермедиаты: РGG₂ и PGH₂. Нестабильный простагландин-эндопероксид PGH₂ энзиматически (под действием редуктаз и изомераз) достаточно быстро трансформируется в тканях и органах человека в простагландины (PGЕ₂), на стенках кровеносных сосудов - в простациклин (PGI₂), на тромбоцитах крови - в тромбоксан А₂ (ТХА₂) [5-7].

нестероидный ингибитор лекарство аспирин

Рис. 1. Схема биосинтеза оксилипиновых простаноидов из арахидоновой кислоты

Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и другие оксилипины участвуют в нормальном функционировании организма. Обычно в одной группе клеток происходит биосинтез специфических простаноидов, а в органе или ткани проявляется действие пары биорегуляторов-антагонистов. Оксилипиновые эйкозаноиды достаточно быстро инактивируются: время полураспада (t_1/2) лабильных молекул простаноидов составляет от нескольких десятков секунд до 2-3 минут.

Дисбаланс при биосинтезе и инактивации простаноидов приводит к ряду заболеваний (воспаление, аллергия и др.). В воспаленной ткани образуются преимущественно PGЕ₂ и PGI₂. Они действуют в качестве вторичных локальных биорегуляторов и усиливают влияние других медиаторов воспаления: гистамина, брадикинина, серотонина. В фармакологическом механизме действия аспирина доминирующее значение имеет ингибирование (подавление) биосинтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклинов и др. биоактивных липидных метаболитов из арахидоновой кислоты.

Изоэнзимы ЦОГ (ЦОГ-1, ЦОГ-2) содержатся в клетках человека и проявляют разнообразные чувствительности к аналогам аспирина, что позволило сделать вывод о наличии изоферментов. ЦОГ-1 - конститутивный фермент, выполняющий в организме важнейшие функции, а ЦОГ-2 - индуцибельный энзим, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении [8]. ЦОГ-1 и ЦОГ-2 имеют близкие молекулярные массы (70 и 72 килодальтон, соответственно), каталитические центры (ферментативные домены) также функционируют идентично.

Супрамолекулярные наноструктуры гемсодержащих мембрано-связанных ферментов ЦОГ достаточно сложные [9]. В третичной структуре макромолекулы циклооксигеназы «выделяются» области (домены): связывания с биологической мембраной, энзиматические домены (окисления арахидоновой кислоты и пероксидазный центр) (рис. 2):

Рис. 2. Схематическое изображение доменов циклооксигеназы и ингибирование серинового остатка (Ser) фермента молекулой аспирина

В третичной наноструктуре энзима ЦОГ выявляется два активных центра:

1. Циклооксигеназный, превращающий арахидоновую кислоту в эндопероксид (РGG₂) путём циклизации линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекулы кислорода.

2. Гем, обладающий пероксидазной активностью (катализирует восстановительную трансформацию РGG₂ в PGH₂).

Ацетилирование серинового остатка (Ser530) ЦОГ-1 аспирином связано с неспецифическим стерическим ингибированием взаимодействия фермент-субстрат и в результате блокируется доступ арахидоновой кислоты к каталитическому центру циклооксигеназы [10]. Этим объясняется болеутоляющее и антиревматическое действие ацетилсалициловой кислоты и других (НПВП). В желудочно-кишечном тракте аспирин подавляет биосинтез простаноидов, которые стимулируют выделение защитных мукоидов. Поэтому в результате продолжительного приема больших доз ацетилсалициловой кислоты может развиваться язвенная болезнь.

Однако механизм ингибирования доменов ЦОГ аспирином и другими НПВП неодинаков. Аспирин, ковалентно связываясь с остатком аминокислоты серина в макромолекуле фермента ЦОГ, ингибирует его необратимо. В отличие от ацетилсалициловой кислоты вольтарен, ибупрофен и т.п. связываются с ЦОГ обратимо. Простаноиды, обладая умеренной способностью вызывать ощущение боли, значительно повышают чувствительность (сенсибилизируют) окончания нервных волокон к различным воздействиям, в том числе к медиаторам воспаления - брадикинину, гистамину и др. Поэтому нарушение биосинтеза эйкозаноидов ведет к повышению порога болевой чувствительности, особенно при воспалении.

Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты объясняется её влиянием на процессы, протекающие в очаге воспаления: уменьшением проницаемости капилляров и других физиологических процессов. Такие признаки воспаления, как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов, т.е. простаноиды функционально являются локальными посредниками и регуляторами в развитии воспалительных процессов.

Поиск новых веществ, избирательно подавляющих синтез оксилипиновых простаноидов продолжается. Разработаны аналоги аспирина, а также ибупрофен, бутадион, индометацин, кетопрофен, напроксен, ортофен, пироксикам, сулиндак, хлотазол, мелоксикам и др. лекарственные средства, которые обладают также и обезболивающим и жаропонижающим действием. Аспирин среди них выделяется универсальностью. Для усиления болеутоляющего действия ацетилсалициловой кислоты существуют комбинированные препараты: асфен, представляющий собой смесь аспирина с фенацетином, и томапирин-С, в состав которого еще входят парацетамол и витамин С и др.

Приём НПВП вызывает подавление биосинтеза простаноидов, которые обеспечивают нормальную функцию эндотелия сосудов и системы свёртывания крови. Свёртывание крови можно рассматривать как процесс, который поддерживается в состоянии баланса противодействующими системами: свёртывания и противосвёртывания. В норме клетки эндотелия сосудов продуцируют эйкозаноид простациклин I₂(PGI₂), который препятствует агрегации тромбоцитов и сужению сосудов.

В случае диеты с преобладанием арахидоновой (щ-3) кислоты в клетках эндотелия образуются более сильные ингибиторы тромбообразования (PGI₃, PGE₃, PGD₃), что снижает риск образования тромба и развития инфаркта миокарда [11]. В клетках организма (in vivo) ферментативная активность восстанавливается за счёт синтеза энзима ЦОГ повторно de novo.

В основе механизма антитромботического действия ацетилсалициловой кислоты лежит блокировка биосинтеза тромбоксана А₂ (ТХА₂) и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект наиболее выражен именно в тромбоцитах, т.к. они не способны повторно синтезировать циклооксигеназу.

Аспирин (300-500 мг) желательно принимать после еды, запивая достаточным количеством воды. Высокие дозы аспирина - мощного и необратимого ингибитора - ЦОГ-1 вызывают развитие язвенной болезни из-за нарушения нормальных процессов синтеза простаноидов в эпителиальных клетках желудка. Большинство НПВП неселективно ингибируют изоэнзимы циклооксигеназу-1 и циклооксигеназу-2, что может привести к язвам желудка и кровотечениям в кишечнике. Для уменьшения вредного воздействия были разработаны селективные НПВП (коксибы), которые избирательно инактивируют только ЦОГ-2 [12].

Местнораздражающее действие, присущее обычным таблеткам ацелисалициловой кислоты, можно значительно ослабить, микрокапсулированием таблетки оболочкой, которая растворяется только в кишечнике. Аспирин «Кардио» применяется для снижения угрозы возникновения инфаркта миокарда у пациентов, имеющих высокую вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Необходимо учитывать, что использование аспирина должно производиться с соблюдением мер предосторожности в связи с возможностью ряда побочных явлений (максимальная разовая доза 1,0 грамм взрослым и детям старше 12 лет). Таблетки (срок годности 4 года) ацетилсалициловой кислоты следует принимать внутрь после еды, запивая водой, молоком или щелочной минеральной водой. Антиагрегационное действие ацетилсалициловой кислоты позволяет применять его для снижения внутричерепного давления при головных болях. Препараты аспирина входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарств Российской Федерации.

В последние годы количество и разнообразие НПВП - аналогов ацетилсалициловой кислоты значительно увеличился, появились новые лекарства, имеющие многообразный фармакологический профиль и сочетающие и эффективность, и безопасность. Многие НПВП выпускаются в различных формах: таблетках, суппозиториях, суспензиях, каплях, для инъекционного введения, для локального применения в виде мазей и гелей, в комбинациях с другими препаратами и т.п.

Таким образом, ацетилсалициловая кислота снижает биосинтез медиаторов боли и воспаления и уменьшает воспалительный процесс. Ингибирование циклооксигеназы в тромбоцитах в клиническом отношении является важным механизмом антикоагуляционного действия аспирина. Такие результаты обосновывают использование ацетилсалициловой кислоты для профилактики инфаркта миокарда, инсульта и тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств на кровеносных сосудах.

Список литературы

1. Майский В.В. Фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 400 с.

2. Харкевич Д.А. Основные направления создания новых лекарственных средств // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т.66. - №3. - С. 74-79.

3. Сергеева М.Г., Варфоломеева А.Т. Каскад арахидоновой кислоты. - М.: Народное образование, 2006. - 256 с.

4. Халиков Р.М. Зависимость наноструктуры биомембран от стабилизирующего влияния полиеновых липидов // Nauka-Rastudent.ru. -2014. - №1 (01). - С. 4.

5. Samuelsson B. Von Untersuchungen biochemischer Mechanismen zu neuen biologischen Mediatoren: Prostaglandinendoperoxide, Tromboxane und Leukotriene // Angew. Chem. - 1983. - Bd. 95. - N.11. - S.854-864.

6. Халиков Р.М., Шарипов Р.А., Егоров В.А. и др. Метаболизм оксилипинов: базовые предшественники, механизмы окисления, биологические функции // Вестник БГПУ им. М. Акмуллы. - 2011. - №3-4 (26). - С. 35-43.

7. Машуков Н.И., Халиков Р.М., Хараев А.М. Стабилизация и модификация молекулярных структур. - Saarbrucken: Palmarium Academic Publishing, 2014. - 210 с.

8. Simmons D.L., Botting R.M., Hla T. Cycloxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition // Pharmacol Rev. - 2004. - V. 56. - N. 3. - P. 387-437.

9. Shimokawa T., Smith W.L. Prostaglandin endoperoxide synthase. The aspirin acetylation region // J. Biol. Chem. - 1992. - V. 267. - N. 17. - P. 12387-12392.

10. Vane J.R., Botting R.M. The mechanism of action of aspirin // Thromb. Res. - 2003. - V. 110. - N. 5-6. - P. 255-258.

11. Ломакин Н.В., Груздев А.К. Ингибиторы циклооксигеназы и антитромбоцитарный эффект ацетилсалициловой кислоты. Селективный подход к нестероидным противовоспалительным средствам в кардиологической практике // Кардиология. - 2011. - №7. - С. 44-49.

12. Buer J.K. Origins and impact of the term 'NSAID' // Inflammopharmacology. - 2014. - V. 22 - N. 5. - P. 263-267.

Размещено на Allbest.ru