Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как механизм индукции и развития аутоиммунных реакций

Полученные данные указывают на следующий характер взаимодействий между лимфоцитами, специфичными к бычьему коллагену, лимфоцитами специфичными к крысиному коллагену и РФ-продуцирующими лимфоцитами (рисунок 11).

В соответствии с этой схемой аутореактивные лимфоциты, специфичные к собственному коллагену, активируются не бычьим коллагеном, как предполагается в соответствии с гипотезой молекулярной мимикрии, а опосредованно через цепочку связанных в ИАИ взаимодействиях лимфоцитов.

Рисунок 11 - Гипотетическая схема организации фрагмента иммунной сети, объясняющая механизм повышения уровня ревматоидного фактора и аутоантител к коллагену при введении БК.

Примечание: БК - бычий коллаген, КК - крысиный коллаген.

Идиотип-антиидиотипические взаимодействия не только передают информацию, но и на их основе формируются механизмы регуляции активности клонов лимфоцитов, включая аутоклоны. Точка зрения на то, что ревматоидный фактор представляет собой антиидиотипические антитела по отношению к антиколлагеновым аутоантителам, позволяет предполагать, что ревматоидный фактор и лимфоциты его продуцирующие вовлечены в регуляцию активности антиколлагеновых лимфоцитов через ИАИ взаимодействия. Это не противоречит современным знаниям о функциях антиидиотипических антител и лимфоцитов. Антиидиотипические антитела и лимфоциты, реактивные к идиотипам аутоантител или аутореактивных Т-лимфоцитов, способны подавлять образование антител, несущих этот идиотип, и поэтому способны поддерживать состояние специфической толерантности (Zanetti M., 1991, Routsias J., 2002, Kohler H., 1989). Наличие контроля над аутореактивными антиколлагеновыми лимфоцитами со стороны РФ-продуцирующих лимфоцитов делает принципиально невозможной прямую активацию аутореактивных антиколлагеновых лимфоцитов гетерологичным коллагеном, как предполагает гипотеза молекулярной мимикрии, так как такая активация не затрагивает РФ-продуцируюшие лимфоциты, а, следовательно, механизмы контроля аутореактивных антиколлагеновых лимфоцитов. Активация аутореактивных антиколлагеновых лимфоцитов бычьим коллагеном опосредованно через цепь ИАИ взаимодействий в соответствии со схемой на рисунке 11 в первую очередь вызывает активацию РФ-продуцирующих лимфоцитов, т.е. вмешивается в механизмы регуляции антиколлагеновых аутоклонов и поэтому может приводить к индукции аутоиммунной реакции к коллагену в модели коллаген-индуцированного артрита крыс.

Таким образом, в ответ на иммунизацию бычьим коллагеном аутоантитела к коллагену образуются как анти-анти-идиотипические по отношению к лимфоцитам, специфичным к бычьему коллагену. Лимфоциты, продуцирующие ревматоидный фактор, являются «проводником» активационного сигнала через идиотип-антиидиотипические взаимодействия от лимфоцитов, специфичных к бычьему коллагену, к лимфоцитам, специфичным к аутоколлагену.

4. Сравнительный анализ кинетики антител к бычьему коллагену, аутоантител к коллагену, ревматоидного фактора у устойчивых и артритных крыс

Сравнительный анализ кинетики антител к бычьему коллагену, аутоантител к коллагену, ревматоидного фактора у устойчивых и артритных крыс в период предшествующий клиническим проявлениям артрита показывает, что кинетика исследуемых антител у устойчивых и артритных крыс принципиально различна (рисунок 12). В этот период не выявляются циркулирующие иммунные комплексы, поэтому уровень антител, определяемых в крови, может отражать их истинную продукцию лимфоцитами. На рисунках 12 Б и 12 Г показано, что у устойчивых к артриту крыс в ответ на иммунизацию бычьим коллагеном ревматоидный фактор прогрессивно нарастет в течение 14 дней. При этом уровень антител к бычьему коллагену и аутоантител к коллагену остается на очень низком уровне. Латентный период в образовании антиколлагеновых антител на фоне высокого уровня ревматоидного фактора у устойчивых животных может является проявлением регуляторного (супрессорного) влияния ревматоидного фактора в отношении антиколлагеновых лимфоцитов.

У артритных крыс в ответ на иммунизацию бычьим коллагеном уровень ревматоидного фактора повышается незначительно и резко падает через 7 дней после введения бычьего коллагена. Падение уровня ревматоидного фактора сопровождается резким увеличением уровня антител к бычьему коллагену и аутоантител к коллагену на 14 день (рисунок 12А, рисунок 12В).

Рисунок 12 - Кинетика антител к бычьему коллагену, аутоантител к коллагену, ревматоидного фактора у крыс с артритом в период предшествующий артриту и у устойчивых крыс в аналогичный промежуток времени.

Примечание: 0 - день введения бычьего коллагена. А - кинетика антител у крыс с артритом в 1-ой экспериментальной серии, каждая точка - среднее 4-х исследований ± SE; Б - кинетика антител у устойчивых крыс в 1-ой экспериментальной серии, каждая точка - среднее 10 исследований; В - кинетика антител у крыс с артритом во 2-ой экспериментальной серии, каждая точка - среднее 5 исследований ± SE; Г - кинетика антител у устойчивых крыс во 2-ой экспериментальной серии, каждая точка - среднее 9 исследований;

У артритных животных уровень ревматоидного фактора на 7 день после введения бычьего коллагена достоверно ниже (p<0,05), чем у устойчивых крыс (рисунок 13)

Рисунок 13 - Уровень ревматоидного фактора на 7 день после иммунизации бычьим коллагеном в крови крыс с артритом (n= 12) и оказавшихся устойчивыми (n= 12).

Примечание: (среднее±SE,), p?0,05.

Из полученных фактов следует, что развитие артрита в модели КИА связано со слабой и непродолжительной продукцией ревматоидного фактора в преартритный период, сопровождающейся ростом антиколлагеновых антител. Тогда как значительный и продолжительный рост ревматоидного фактора и слабая продукция антиколлагеновых антител в ответ на иммунизацию бычьим коллагеном были ассоциированы с устойчивостью к артриту в модели КИА.

Возникает вопрос, как выявленные особенности ответа ревматоидного фактора у артритных крыс на иммунизацию бычьим коллагеном могут быть связаны с развитием клинической картины артрита, т.е. с формированием эффекторных механизмов артрита. Известно, что при коллаген-индуцированном артрите аутоиммунное воспаление обусловлено циркулирующими иммунными комплексами (Holmdahl R., 1989). У крыс (рисунок 12А и 12В), у которых разовьется артрит, между 1-ой и 2-ой неделей после введения бычьего коллагена наблюдался одновременно относительно высокий уровень ревматоидного фактора и аутоантител к коллагену в крови, а на 2-ой неделе определялся максимальный уровень ЦИК, тогда как у устойчивых крыс высокий уровень антиколлагеновых антител и ревматоидного фактора в крови во времени не совпадали (рисунок 12Б, 12Г) и ЦИК не выявлялись. Одновременно высокая активность идиотипических и антиидиотипических лимфоцитов, какими являются лимфоциты, продуцирующие ревматоидный фактор и аутореактивные лимфоциты к коллагену соответственно, не типична для нормального ответа идиотипических и антиидиотипических лимфоцитов. В норме ИАИ взаимодействия устроены так, что идиотип подавляет образование антиидиотипа, а антиидиотип подавляет продукцию идиотипа, что снимает внутренний конфликт одновременного синтеза значительных количеств взаимодействующих друг с другом идиотипических и антиидиотипических антител, который может привести к образованию из них иммунных комплексов и к иммуннокомплексным заболеваниям (Пол У., 1986). Поэтому в качестве гипотезы можно принять, что в результате слабой продукции ревматоидного фактора и недостаточной регуляторной активности ревматоидного фактора в отношении аутореактивных антиколлагеновых лимфоцитов повышение уровня аутоантител к коллагену и ревматоидного фактора в крови происходит одновременно. Это приводит к формированию из аутоантител к коллагену и ревматоидного фактора циркулирующих иммунных комплексов. В свою очередь уход ревматоидного фактора в ЦИК может усугублять ситуацию слабой продукции ревматоидного фактора. Слабый ответ ревматоидного фактора в ответ на иммунизацию бычьим коллагеном и уход ревматоидного фактора в ЦИК вместе могут обеспечивать длительное поддержание дисрегуляции во идиотип-антиидиотипических взаимодействиях между РФ-продуцирующими лимфоцитами и антиколлагеновыми лимфоцитами с постоянным производством циркулирующих иммунных комплексов. Эти результаты позволяют рассматривать лимфоциты, продуцирующие ревматоидный фактор, как мишени для разработки новых средств терапии.

5. Исследование аутоиммунной реакции в математической модели идиотип-антиидиотипических взаимодействий лимфоцитов

Как в модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, так и в модели коллаген-индуцированного артрита крыс выявлена особенность кинетики аутоантител, заключающаяся в том, что появление аутоантител опережает рост уровня антител на чужеродный антиген, которым были иммунизированы животные с целью индукции аутоиммунных реакций. С помощью различных методических подходов в настоящем исследовании установлено, что аутоантитела в модели АГА и аутоантитела (ревматоидный фактор) в модели КИА являются антиидиотипическими по отношению к антителам на чужеродный антиген, введение которого инициирует аутоиммунный процесс в данных моделях. Факт раннего появления аутоантител, если их индукция осуществляется опосредовано через идиотип-антиидиотипические взаимодействия с лимфоцитами против чужеродного антигена, является новым, ранее не описанным. Принято считать, что сначала появляются идиотипические антитела - антитела, специфичные к иммуногену, за которыми далее следует спонтанный ответ антиидиотипических, которые могут быть аутоантителами.

Однако, как показало настоящее исследование, правило, что продукция антиидиотипических антител следует за продукцией идиотипических, не выполняется в экспериментальных моделях коллаген-индуцированного артрита крыс и аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, где антиидиотипическими антителами являются аутоантитела. Экспериментальные условия этих моделй были исследованы в математической модели идиотип-антиидиотипических взаимодействий (Меньшиков И.В., 2004).

В иммунной сети в паре лимфоцитов, связанных в идиотип-антиидиотипических взаимодействиях, один из клонов был обозначен как аутореактивный, другой как клон, реагирующий на внешний антиген. Исходное состояние сети было установлено как состояние толерантности к постоянно присутствующему аутоантигену (рисунок 14), что нашло отражение в более низком значении активности соответствующих клонов, по сравнению с состоянием активности клонов до введения аутоантигена.

Рисунок 14 - Теоретическая кинетика антиидиотипических (аутореактивных) и идиотипических клонов лимфоцитов при введении гетерологичного антигена.

Примечание: Ведение чужеродного антигена показано стрелкой. Представлены активности клонов в условных единицах.

Последующее введение антигена взаимодействующего с лимфоцитом, антиидиотипическим по отношению к аутоклону, вызывает транзиторную аутоиммунную реакцию, что проявилось ростом активности аутоклонов (рисунок 14). Особенностью динамики аутоиммунной реакции (рисунок 14), вызванной через идиотип-антиидиотипические взаимодействия, является то, что аутореактивный клон, являясь антиидиотипическим, отвечает раньше, чем клон, реагирующий на вводимый антиген. Сопоставление полученной теоретической кинетики идиотипических антител (антител на чужое) и антиидиотипических (аутоантител) с кинетикой антител на эритроциты крыс и аутоантител к эритроцитам в модели АГА (рисунок 1) и кинетикой антител к бычьему коллагену и ревматоидного фактора в модели КИА (рисунок 5, 6) указывает на их сходство.

Ранняя продукция аутоантител может быть проявлением предсуществующей асимметрии в идиотип-антиидиотипических взаимодействиях между аутореактивным клоном и клоном, реагирующим на чужое. Сущность асимметрии заключается в том, что аутореактивные клоны постоянно испытывают активирующий сигнал со стороны присутствующего в организме аутоантигена, в отличие от связанных с ними антиидиотипических лимфоцитов на чужое, не испытывающих постоянной нагрузки со стороны внешнего антигена. Именно такая асимметрия, как условие, была задана в математической модели введением аутоантигена. Однако активность аутореактивных лимфоцитов находится постоянно под супрессорным контролем антиидиотипических лимфоцитов на чужое. Иммунизация антигеном отвлекает на себя активность контролирующих лимфоцитов, что немедленно приводит к проявлению активности аутореактивных лимфоцитов. Проявленная активность аутореактивных клонов сдерживает активность идиотипположительных лимфоцитов - лимфоцитов, специфичных к чужеродному антигену, что проявляется в виде запаздывания иммунного ответа на чужеродный антиген.

Более того, выявленный факт раннего появления аутоантител, опережающего образование антител на введенный антиген, указывает на то, что аутоантитела образуются не в результате запуска каскада идиотип-антиидиотипических реакций, как предполагается в работах Shoenfeld Y, 1994, Wun H., 2001. К повышению уровня аутоантител приводит временное снижение активности антиидиотипических лимфоцитов, контролирующих активность аутореактивных лимфоцитов. Таким образом, иммунный ответ аутореактивных лимфоцитов, опережающий иммунный ответ на чужеродный инициирующий антиген, выявленный в двух экспериментальных моделях - модели АГА у мышей, и модели КИА крыс, а также при моделировании аутоиммунной реакции в математической модели иммунной сети, может являться общей особенностью реакции аутореактивных лимфоцитов при их активации через идиотип-антиидиотипические взаимодействия с лимфоцитами на чужое.

ВЫВОДЫ

1. В экспериментальной модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, вызванной введением эритроцитов крыс, максимумы образования антител к эритроцитам крыс и антиэритроцитарных аутоантител не совпадают во времени. Данный факт указывает на то, что аутоантитела к эритроцитам и антитела к эритроцитам крыс являются продуктами разных клонов лимфоцитов.

2. Между антителами к эритроцитам крыс и аутоантителами к эритроцитам мышей существуют идиотип-антиидиотипические взаимодействия, выявленные по наличию конкуренции между эритроцитами крыс и аутоантителами к эритроцитам мышей за связывание с антителами к эритроцитам крыс.

3. Принадлежность антиэритроцитарных аутоантител и антител против эритроцитов крыс к разным клонам лимфоцитов, существование идиотип-антиидиотипических взаимодействия между ними подтверждают гипотезу о том, что механизмом развития аутоиммунной гемолитической анемии у мышей является идиотип-антиидиотип опосредованная активация аутореактивных антиэритроцитарных лимфоцитов.

4. Независимый характер кинетики аутоантител к коллагену от кинетики антител к бычьему коллагену в модели коллаген-индуцированного артрита крыс, вызванного введением бычьего коллагена, а также отсутствие взаимодействия между антителами к бычьему коллагену и коллагеном крыс доказывают, что антитела к бычьему коллагену и аутоантитела к коллагену крыс являются продуктами разных клонов лимфоцитов.

5. Появление антител к бычьему коллагену и аутоантител к коллагену в крови крыс, иммунизированных гомологичными Fc-фрагментами IgG, конкурентные отношения между крысиным коллагеном и ревматоидным фактором за связывание с аутоантителами к коллагену крыс, а также конкуренция между бычьим коллагеном и ревматоидным фактором за связывание с антителами к бычьему коллагену в сыворотке крыс, иммунизированных коллагеном быка, свидетельствуют о наличии идиотип-антиидиотипических взаимодействий между антителами к бычьему коллагену и ревматоидным фактором, а также между аутоантителами к коллагену и ревматоидным фактором.

6. Индукция лимфоцитов, продуцирующих ревматоидный фактор, в модели коллаген-индуцированного артрита опосредована через идиотип-антиидиотипические взаимодействия с лимфоцитами, специфичными к бычьему коллагену. В свою очередь аутоантитела к коллагену образуются как анти-анти-идиотипические по отношению к антителам, специфичным к бычьему коллагену. Лимфоциты, продуцирующие ревматоидный фактор, выступают «проводником» сигнала от лимфоцитов, специфичных к бычьему коллагену, к лимфоцитам, специфичным к аутоколлагену через идиотип-антиидиотипические взаимодействия.

7. Сравнительный анализ изменения уровня ревматоидного фактора, аутоантител к коллагену у устойчивых крыс и крыс с артритом в период, предшествующий клиническим проявлениям артрита, выявил, что развитие артрита ассоциировано со слабой и непродолжительной продукцией ревматоидного фактора, сопровождающейся ростом антиколлагеновых антител, тогда как у крыс устойчивых к артриту выявлен интенсивный и длительный рост уровня ревматоидного фактора в ответ на иммунизацию бычьим коллагеном, сопровождающийся латентным периодом в образовании антиколлагеновых антител. Данные факты свидетельствуют о вовлечении ревматоидного фактора в физиологическую регуляцию антиколлагеновых лимфоцитов через идиотип-антиидиотипические взаимодействия.

8. Ранняя продукция аутоантител, опережающая рост уровня антител на вводимый чужеродный антиген, инициирующий аутоиммунный процесс, выявленная в моделях аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, коллаген-индуцированного артрита крыс, при исследовании аутоиммунной реакции в математической модели идиотип-антиидиотипических взаимодействий, может являться общей особенностью реакции аутореактивных лимфоцитов при их активации через идиотип-антиидиотипические взаимодействия с лимфоцитами против чужеродных антигенов.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АА - адъювантный артрит

АГА - аутоиммунная гемолитическая анемия

БК - бычий коллаген

ЗФР - забуференный физиологический раствор

ИАИ - идиотип-антиидиотипические взаимодействия

ИФА - иммуноферментный анализ

КИА - коллаген-индуцированный артрит

КК - крысиный коллаген

НАФ - неполный адъювант Фрейнда

ОП - оптическая плотность

ПАФ - полный адъювант Фрейнда

РА - ревматоидный артрит

РАЭ - реакция агглютинации эритроцитов

РТГА - реакция торможения гемагглютинации

РФ - ревматоидный фактор

ЦИК - циркулирующие иммунные

комплексы

ЭК - эритроциты крыс

ЭМ - эритроциты мышей

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК

1. Меньшиков И.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как механизм индукции и развития аутоиммунных реакций. Экспериментальные исследования на модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева, А.В. Лебедев, В.В. Иванов // Иммунология. - 2006. - № 2. - С.73-76.

2. Меньшиков И.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия в патогенезе СПИДа / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева // Иммунология. - 2006. - № 5. - C. 316-321.

3. Бедулева Л.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как механизм развития коллаген-индуцированного артрита у крыс / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2006. - № 3 - 1 (14). - С. 14-17.

4. Бедулева Л.В. Механизм развития аутоиммунной реакции к коллагену, роль ревматоидного фактора при коллаген-индуцированном артрите у крыс / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, Е.А. Лобынцев // Иммунология. - 2007. - № 1. - С. 24-27.

5. Menshikov I. Evidence in favor of a role of idiotypic network in autoimmune hemolytic anemia induction: theoretical and experimental studies / I. Menshikov, L. Beduleva // Int Immunol. - 2008. - Vol. 20, № 2. - P. 193-198.

6. Бедулева Л.В. Иммунная сеть в патогенезе аутоиммунных заболеваний / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Успехи физиологических наук. - 2008. - № 1. - C. 55-67.

7. Бедулева Л.В. Дисрегуляция в идиотип-антиидиотипических взаимодействиях как причина коллаген-индуцированного артрита крыс / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Иммунология. - 2008. - № 4. - С. 214-217.

Публикации в других периодических изданиях, учебных пособиях, сборниках статей и т.п.

8. Бедулева Л.В. Исследование динамики иммунного ответа при получении полиспецифических антисывороток / Л.В. Бедулева, М.В. Капралова, И.В. Капралова //Тез. докл. XVIII Съезда Физиологического общества имени Павлова. - Казань, 2001. - С. 308.

9. Меньшиков И.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как механизм развития аутоиммунных реакций / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева // Научные труды I съезда физиологов СНГ. - М., 2005. - Т.1. - С.109.

10. Меньшиков И.В. Иммунная сеть и механизмы развития аутоиммунных реакций / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева, А.В. Лебедев // Иммунология Урала: мат. IV конф. иммунологов Урала. - 2005. - № 1(4). - С. 19.

11. Меньшиков И.В. Экспериментальные и теоретические исследования идиотип-антиидиотипических взаимодействий в механизмах развития аутоиммунных реакций / И.В.Меньшиков, Л.В. Бедулева, В.В. Иванов // Медицинская иммунология. - 2006. - Т.8, № 2-3. - С. 157.

12. Бедулева Л.В. Динамика образования антител к коллагену и ревматоидного фактора при коллаген-индуцированном артрите у крыс / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Иммунология Урала : мат. V конф. иммунологов Урала. - 2006. - № 1(5). - С. 2-3.

13. Бедулева Л.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия в патогенезе коллаген-индуцированного артрита у крыс / Л.В. Бедулева, Н.Н. Лекомцева // Материалы 4 съезда биотехнологов. - Пущино, 2006. - С. 26.

14. Бедулева Л.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия в экспериментальных моделях аутоиммунной гемолитической анемии и коллаген-индуцированного артрита / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Тез. докл. ХХ Съезда Физиологического общества им. Павлова. - М., 2007. - С. 142.

15. Меньшиков И.В Иммунная сеть в механизмах иммунорегуляции. Теоретические и экспериментальные исследования / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева, В.В. Иванов // Математика. Компьютер. Образование. - М.; Ижевск, 2007. - Вып.14. - С. 171.

16. Бедулева Л.В. Исследование кинетики идиотипических и антиидиотипических антител при коллаген-индуцированном артрите крыс / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, Н.Н. Лекомцева // Иммунология Урала: мат. VI конф. иммунологов Урала. - 2007. - № 1 (6). - С. 3

17. Иванов В.В. Использование математической модели иммунной сети для объяснения особенностей динамики иммунного ответа на введение аллоантигена у мышей / В.В. Иванов, Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Иммунология Урала: мат. VI конф. иммунологов Урала. - 2007. - № 1 (6). - С. 13

18. Лекомцева Н.Н. Экспериментальная модель аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, вызванной введением аллогенных эритроцитов мыши / Н.Н. Лекомцева, И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева // Иммунология Урала: мат. VI конф. иммунологов Урала. - 2007. - С. 15.

19. Бедулева Л.В. Механизм индукции и роль ревматоидного фактора, аутоантител к коллагену в модели коллаген-индуцированного артрита у крыс / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, В.В. Иванов, Н.Н. Лекомцева // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: тез. докл. VIII межд. конгресса. - М., 2007. - С. 37

20. Меньшиков И.В. Роль идиотип-антиидиотипических взаимодействий лимфоцитов в индукции аутореактивных клонов при экспериментально вызванной аутоиммунной гемолитической анемии у мышей / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева, В.В. Иванов // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2, №2-3. - С 235.

21. Бедулева Л.В. Механизм индукции ревматоидного фактора при коллаген-индуцированном артрите Российский иммунологический журнал / Л.В Бедулева, И.В. Меньшиков, И.М Моисеева, М.А. Борисова // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2., №2-3. - С. 231.

22. Лекомцева Н.Н. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия между аутоантителами к эритроцитам и антителами к эритроцитам крыс / Н.Н. Лекомцева, Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, А.Е. Шмыков // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2, №2-3. - С. 234.

23. Beduleva L. Idiotypic dysregulation as a cause of collagen-induced arthritis. A new viewpoint on the mechanism of immunological tolerance loss / L. Beduleva, I. Menshikov // 6^th International congress on autoimmunity. - Porto, 2008. - P.908.

24. Menshikov I. Evidence in favor of a role of idiotypic network in autoimmune hemolytic anemia induction: theoretical and experimental studies / I. Menshikov, L. Beduleva // 6^th International congress on autoimmunity. - Porto, 2008. - P.909.

25. Меньшиков И.В. Практикум по экспериментальному моделированию в иммунологии: учебное пособие / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева. - Ижевск, 2008. - 101 с.

Патенты

26. Меньшиков И.В., Бедулева Л.В. Применение Fc-фрагментов IgG человека в качестве вакцины для лечения ревматоидного артрита, вакцина и способ лечения на ее основе // Заявка на патент РФ 2008138592 от 29.09.2008.

Работа поддержана грантом Министерства образования и науки Российской Федерации Аналитической ведомственной целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы (2006-2008 годы)». Проект «Разработка модели организации иммунной сети, как ключевого механизма иммунорегуляции. Теоретическое и экспериментальное обоснование»; грантом РФФИ «Участие молодых российских ученых в научных мероприятиях, проводимых за рубежом», 2008 г.

Размещено на Allbest.ru