Белки семейства макроглобулинов как компонент

Выявлена негативная коррелятивная взаимосвязь между содержанием ПЛ-МГ и концентрациями АБГ (r = -0,2845, p = 0,0430), ИЛ-1в (r = -0,3708, p = 0,0087) при том, что в норме она позитивная (r = 0,4092, p = 0,0087 и r = 0,6908, p=0,0125 соответственно). С ИФНг связь прямая (r = 0,5964, p = 0,0411), что может быть связано с блокадой рецепторов МГ. Только при РА и СКВ уровни МГ и АБГ демонстрировали прямую взаимосвязь (при РА r = 0,2631 p = 0,0441) - у здоровых, при РеА и АДН она обратная. Содержание IgM при РА также негативно коррелировало с МГ (r = -0,4034, p = 0,0054). Все это может свидетельствовать о срыве утилизации, регуляции и, как следствие, об отсутствии адекватного ответа на воспаление, а также об истощении способностей организма к синтезу МГ при тяжелых формах РА.

Примерно те же тенденции демонстрировали коррелятивные взаимосвязи уровня комплексов МГ-IgG с другими показателями при РА - повышение в десятки раз, позитивно коррелирующее с содержанием ЛФ и ПЛ (r = 0,2790, p = 0,0222 и r = 0,4419, p = 0,0079 соответственно) чего не наблюдается ни в норме ни при РеА. При этом сопутствующее высоким уровням комплекса относительное увеличение концентрации ПЛ свидетельствует, скорее всего, об активном разрушении тканей, а ЛФ - о росте окислительного потенциала крови, который сам по себе может быть дополнительным повреждающим агентом при особо тяжелых формах РА. Необходимо отметить, что способный стимулировать репарацию тканей ИЛ-6 коррелирует с МГ-IgG в норме (r = 0,4765, p = 0,0392), при СКВ (r = 0,4253, p = 0,0303), РеА (r = 0,5909, p = 0,0335), но не при РА. Только при РА оба типа комплексов негативно коррелируют с АБГ (r = -0,2845, p = 0,0430 для ПЛ-МГ и r = -0,2857, p = 0,0401 для МГ-IgG) , что может говорить о том, что недостаток резервных ингибиторов на фоне повреждения основного (МГ) является критическим.

Выявленные нами закономерности позволяют предполагать, что патогенез РА идет не от локального механического повреждения к системному, а наоборот - от острого неспецифического воспаления к забарьерному процессу, и ключевым фактором является критическое повреждение молекул регуляторного белка - МГ. По нашему мнению механизм развития данной патологии таков: при остром воспалении любой локализации происходит «закисление» биожидкостей, особенно в его очаге, за счет синтеза активированными фагоцитами большого количества оксидантов HOCl и хлораминового типа (которые высвобождают синглентный кислород) и синтеза ЛФ нейтрофилами. Известно, что данное «закисление» оказывает крайне негативное влияние на МГ - резко снижается его способность транспортировать белки и сродство к рецепторам, кроме того он может «терять» связанные ранее протеиназы. Повреждение подобного универсального белка может иметь два серьезных последствия. Во-первых, нарушается механизм межклеточных взаимодействий, основанный на своевременной передаче сигналов и регуляторных соединений от клетки к клетке, а также изменяется контроль за синтезом ряда соединений по типу обратной связи. Во-вторых, окисленная молекула МГ имеет неправильное конформационное строение и может быть расценена как частично чужеродная клетками иммунной системы, с последующим синтезом аутоАТ не только к МГ, но и к транспортируемым лигандам.

Очевидно, что описанный процесс чаще всего не является ни локальным, ни специфическим - и поврежденный МГ и аутоАТ могут разноситься током крови из очага воспаления по всему организму, причем большая часть поврежденного МГ своевременно выводится из циркуляции печенью, а особо дефектные формы маркируются аутоАТ и удаляются клетками иммунной системы. Параллельно активируется синтез белков дублеров МГ, в первую очередь АБГ. Однако при РА часто наблюдаются врожденные дефекты генов белков транспортеров и Т-клеточного звена иммунной системы. Кроме того, своевременная элиминация дефектных форм неизбежно замедляется в забарьерных органах и тканях. При этом именно суставные жидкость и ткани (вследствие слабой циркуляции жидкости на фоне достаточно большого количества различных регуляторных белков и клеток, способных их синтезировать) наиболее уязвимы с точки зрения повреждения МГ и последствий этого повреждения.

Ранее установлено, что при РА в синовиальной жидкости наблюдается высокая концентрация окисленного МГ. Более того, в условиях закрытого межсуставного пространства, комплексы МГ с протеиназами, равно как и освободившиеся из комплекса с окисленным МГ протеиназы, способны осаждаться на ткани сустава и активно их разрушать. Если допустить, что именно МГ является основным иммуногенным фактором при РА, то становится понятным, почему данная патология локализуется именно в суставах и протекает циклами - в то время как окисленный МГ своевременно выводится из циркуляции при воспалении, в суставной жидкости он задерживается и накапливается. При этом протеиназы в составе его комплекса активно разрушают ткани сустава, а аутоантитела формируются сначала на сам окисленный МГ, затем, вероятно, и на его лиганды, накапливающиеся в составе подобного дефектного комплекса, а затем и на «обнажившиеся» после опосредованного протеиназами лизиса тканей антигены. Все вышеперечисленное неизбежно должно приводить к повторному пику острофазовой реакции, но не системной, а уже локализованной в суставах и к дальнейшему повреждению МГ суставной жидкости, провоцирующему циклическую прогрессию заболевания.

Безусловно, вышеописанная теория нуждается в дополнительных подтверждениях, однако даже на этом этапе она хорошо объясняет целый ряд общеизвестных проявлений РА. Например, наличие целого ряда аутоАТ у различных индивидуумов (их спектр, вероятно, определяется теми веществами, с которыми взаимодействовал МГ на момент развития процесса), контингент заболевающих - либо дети (ювенильный РА), либо женщины в возрасте 40-50 лет (группы, отличающиеся нестабильным уровнем эстрогенов, контролирующих синтез макроглобулинов), вторичное системное поражение других органов и тканей при тяжелых формах РА, сложности в лечении заболевания (повреждение основных транспортеров регуляторных веществ - макроглобулинов, да еще в забарьерной системе зачастую сводит на нет все попытки лекарственной терапии) и тот факт, что, несмотря на большое количество микротравм суставов, РА развивается только в небольшом проценте случаев.

Таким образом, проведенные нами исследования продемонстрировали, что белки семейства обладают еще более широким спектром воздействий на клетки, чем предполагалось ранее. Прежде всего, это многообразие обеспечивается за счет наличия различных способов связывания лигандов, конкурентного взаимодействия с АБГ и другими аналогами за лиганды, а также за счет формирования больших мультикомплексов сразу с несколькими лигандами, каждый из которых обладает своими регуляторными характеристиками.

При этом механизм взаимодействия с рецептором прост и универсален - потеря свойств к флотации сначала «осаждает» макроглобулин с регуляторными субстанциями именно там, где это необходимо, поскольку именно в зоне активного разрушения или наоборот роста и наблюдается наибольшая концентрация протеиназ, способных трансформировать и таким образом «посадить» МГ на клетку-мишень. Затем происходит повторная нейтрализация с последующим «механическим» погружением рецептора со связавшимся МГ в клетку, без каких-либо дополнительных энергозатрат.

Учитывая универсальность механизма, в развитии различных заболеваний ведущую роль играет резерв самих макроглобулинов, либо конкретный состав и концентрация транспортируемых ими лигандов. Так, в случае РЯ и ЦА пусковым механизмом, вполне вероятно, является врожденный дефицит МГ, а при РА - одновременно врожденный дефект иммунной системы, дефицит МГ, эстрогенов и присоединившееся воспаление, являющееся пусковым механизмом процесса. Любопытно, что при СКВ и ЭНД, МГ не оказывает значительного влияния на патогенез заболевания, а АБГ напротив, если и не является одним из пусковых механизмов, то, по крайней мере, способен в значительной степени стимулировать сопутствующую этим заболеваниям пролиферацию тканей. Все вышеперечисленное позволяет утверждать, что макроглобулины являются универсальными регуляторами межклеточных взаимодействий в норме и при патологии и входят в состав врожденного гуморального иммунитета.

ВЫВОДЫ

1) Макроглобулины способны присоединять ряд лигандов, включая протеиназы, иммуноглобулины, цитокины, циркулирующий рецептор эндоцитоза (ЛПР) и альбумин. Кроме того, они способны формировать сложные многокомпонентные комплексы из нескольких транспортируемых лигандов, конкурентов за лиганды и ЛРП.

2) Белки семейства макроглобулинов (альфа-2-макроглобулин - МГ, ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин - АБГ) способны конкурировать друг с другом за связывание с протеиназами, а также вытеснять друг друга из комплекса. При этом преимущество в конкурентных взаимодействиях зависит как от свойств макроглобулина, первым связавшего протеиназу, так и от свойств самого фермента.

3) МГ способен дозозависимо связываться с противоуглеводными антителами (ПУАТ), направленными преимущественно против маннозных и галактозных остатков, а также со специфическими аутоантителами, которые обнаруживаются в крови, как здоровых доноров, так и больных всеми исследованными заболеваниями. ПУАТ и аутоантитела способны конкурировать друг с другом за связывание с МГ или синергично взаимодействовать с ним в зависимости от того, к какому классу иммуноглобулинов (G, А, М) они принадлежат.

4) При связывании нативного МГ сначала с протеиназой, а затем с ЛРП происходит поэтапная нейтрализация комплекса до значений, соответствующих рН внутренних сред организма, вне зависимости от исходных рI компонентов, формирующих его. Параллельно происходит уплотнение конформации комплекса, которое проявляется как увеличение электрофоретической подвижности по сравнению с нативным МГ.

5) При раке яичников (РЯ) наблюдается дефицит МГ на фоне достоверного повышения уровней АБГ, иммунного комплекса МГ-IgG, регуляторно-транспортного комплекса МГ-плазмин (ПЛ), а также снижения уровней ПЛ и альфа-1-антитрисина (АТр). Одновременно в 45-116 раз увеличиваются уровни провоспалительных цитокинов ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-8 и в 20 раз - иммунорегуляторного и стимулирующего пролиферацию ИЛ-6. Изменение этих параметров может свидетельствовать о массированном повреждении тканей и значительном искажении синтеза регуляторных цитокинов, также как о том, что МГ и АБГ принимают активное участие в патогенезе РЯ.

6) Цистоаденома (ЦА) характеризуется дефицитом МГ на фоне недостоверного повышения АБГ, значимого увеличения МГ-IgG и ПЛ-МГ, а также снижения содержания IgA. При этом выявляется 3-7-кратное возрастание уровней провоспалительных цитокинов. Можно предположить, что комбинированный дефицит МГ и IgA, играет определенную роль в патогенезе ЦА.

7) Наружный эндометриоз яичников (ЭНД) сопровождается отсутствием изменений в содержании МГ, лактоферрина (ЛФ), IgА и IgМ, достоверным повышением уровней АБГ, IgG, МГ-IgG и ПЛ-МГ и снижением АТр. Одновременно в 13 раз повышается концентрация ИЛ-8 и, в меньшей степени, ФНО-б, ИЛ-1в. Это свидетельствует о том, что МГ не имеет существенного значения в патогенезе ЭНД, тогда как АБГ может способствовать прогрессии данного заболевания.

8) В целом изменения оцениваемых параметров при системной красной волчанке (СКВ) и ЭНД были аналогичными, что может свидетельствовать о единой аутоиммунной природе данных заболеваний. Отличительной чертой СКВ является увеличение уровней всех Ig, гораздо более выраженное повышение содержания ИФН-г и отсутствие изменений АТр. Отсутствие выраженных изменений в содержании МГ и его комплексов свидетельствует о том, что данный белок не является иммуногенным фактором при СКВ и не задействован напрямую в его патогенезе.

9) Хронический аднексит бактериального генеза в стадии обострения (АДН) сопровождается отсутствием изменений в уровне МГ, повышением содержания его комплексов (менее значимо по сравнению с другими заболеваниями), а также АБГ и ЛФ. Уровни провоспалительных цитокинов и иммунорегуляторного ИФН-г при АДН тоже увеличены, что свидетельствует о том, что большинство изученных показателей ведут себя как типичные реактанты воспаления при данной патологии, без истощения резервов МГ, но при наличии активации синтеза его дублера (АБГ).

10) Развитие реактивного артрита (РеА) характеризуется достоверным снижением уровней МГ, на фоне повышения обоих его комплексов, АБГ и Ig, особенно секреторного IgА. Данные изменения сопровождаются 10-20-кратным увеличением концентрации провоспалительных цитокинов. Это может свидетельствовать о том, что при системном воспалении бактериального генеза наблюдается определенное истощение резерва МГ, не наблюдаемое при локальном процессе (АДН).

11) Ревматоидный артрит (РА) отличается сниженным уровнем МГ и многократным увеличением содержания его комплексов с ПЛ (в 6 раз) и IgG (в 16 раз). Параллельно наблюдается значительное повышение концентраций АБГ, Ig, ЛФ и провоспалительных цитокинов (последние увеличены в 14-76 раз) при неизменном уровне АТр. Подобные изменения позволяют предположить, что МГ является иммуногенным фактором при возникновении РА и играет значительную роль в его дальнейшей прогрессии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные по свойствам белков семейства макроглобулинов и особенностям их взаимодействия с рецептором эндоцитоза, а также с цитокинами и другими лигандами, рекомендуется использовать в качестве лекционного материала для студентов медицинских и биологических специальностей.

Определение уровней комплексов МГ-IgG рекомендуется применять в качестве дополнительного критерия при дифференциальной диагностике коллагенозов.

Оценка сывороточных концентраций МГ и АБГ может быть рекомендована в качестве дополнительного дифференциально-диагностического критерия при раке яичников.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор приносит глубокую благодарность за оказание научно-методической помощи научному консультанту д.м.н., проф. И.Г. Козлову, за организацию научных исследований зав. НИЛ иммунохимии, д.б.н., проф. Н.А. Зорину, за помощь в выполнении отдельных этапов работы - всем сотрудникам НИЛ иммунохимии ГОУ ДПО Новокузнецкого ГИУВа, за помощь в наборе клинического материала - врачу-терапевту ГКБ №1 г. Новокузнецка, к.м.н. Н.А. Трофименко, врачу-онкологу Новокузнецкого онкологического диспансера, к.м.н. Н.В. Промзелевой, зав. каф. акушерства и гинекологии Новокузнецкого ГИУВа, д.м.н. Л.Г. Баженовой, врачам акушерам-гинекологам ГКБ №1 г. Новокузнецка, к.м.н. С.В. Шрамко и Т.В. Третьяковой.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБГ - ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин

АДН - аднексит

АТ - антитела

АТр - альфа-1-антитрипсин

ЗФР - забуференный физиологический раствор

ИЛ - интерлейкин

ИФА - твердофазный иммуноферментный анализ

ИФН-г - интерферон-гамма

ЛРП - низкоплотностный липопротеин рецептор-ассоциированный протеин или основной рецептор эндоцитоза

ЛФ - лактоферрин

МГ - альфа-2-макроглобулин

ПЛ - плазмин

РА - ревматоидный артрит

РеА - реактивный артрит

РЯ - рак яичника

СКВ - системная красная волчанка

ФНО-б - фактор некроза опухоли-альфа

ЦА - цистаденома

ЭНД - эндометриоз

As - антисыворотка

Ig - иммуноглобулины

PI - изоэлектрическая точка

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Зорин Н.А., Зорина Р.М., Зорина В.Н. Получение препаратов -макроглобулина с заданными свойствами. // Гематология и трансфузиология - 2000.- №5- С. 20-21

2. Зорина В.Н., Зорина Р.М., Зорин Н.А., Левченко В.Г., Горлина Н.К., Архипова С.В Антиген-специфический способ определения иммунных комплексов белков семейства макроглобулинов с иммуноглобулином класса G в биологических жидкостях. // Патент РФ №2209435, зарегистрирован 27.08.03.

3. Трофименко Н.А., Зорина В.Н., Архипова С.В., Горбатовский Я.А., Зорина Р.М. Особенности воспалительной реакции при коллагенозах. // Бюллетень сибирской медицины - 2004 - №4 - с.21-25.

4. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Роль альфа-2-макроглобулина при онкологических заболеваниях. // Вопросы онкологии - 2004, т.50, №5, с.515-519.

5. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Универсальный модулятор цитокинов 2 макроглобулин. // Иммунология - 2004, т.25, №5, с.302-304.

6. Трофименко Н.А., Зорина В.Н., Архипова С.В., Зорина Р.М. Провоспалительные цитокины и альфа-2-макроглобулин при коллагенозах. // Материалы Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты», Новосибирск, 5-7 октября 2004, с.75-76.

7. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М., Левченко В.Г. Универсальный регулятор - 2-макроглобулин. // Клиническая и лабораторная диагностика - 2004 - №11 - С.18-22.

8. Трофименко Н.А., Зорина В.Н., Сырнева Л.Г., Челпанова Л.И., Зорина Р.М. Новые лабораторные методы в оценке степени активности ревматоидного артрита. // «Социально-значимые болезни». Сборник материалов научно-практической конференции, Кемерово, 2004, с.8-9.

9. Баженова Л.Г., Зорина В.Н., Промзелева Н.В., Покачалова М.В., Зорин Н.А. Концентрация альфа-2-макроглобулина, иммуноглобулина G и их комплексов в крови, кистозном содержимом и перитонеальной жидкости при опухолях яичников у женщин. // Российский вестник акушера-гинеколога - 2005 - №3, с.10-13.

10. Баженова Л.Г., Зорина В.Н., Покачалова М.В., Белов В.Н., Грачева Л.М., Головнина И.В., Промзелева Н.В., Роткина И.Е. Белки семейства макроглобулинов (МГ, АБГ), иммуноглобулин G и комплексы МГ-IgG в крови больных с опухолями и опухолевидными образованиями яичников. // Российский вестник акушера-гинеколога - 2005 - №4, с.11-15.

11. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Участие белков семейства макроглобулинов в регуляции кроветворения. // Гематология и трансфузиология - 2005 - №4 - с.32-37.

12. Зорина В.Н., Предеина Е.М., Левченко В.Г., Зорина Р.М. Макроглобулины и гормональный фон в крови женщин репродуктивного и пременопаузального периода. // Сборник материалов Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина»; 14-16 апр. 2005 - С-Пет. - Вестник молодых ученых. Приложение к серии Науки о жизни - с.44.

13. Zorina V.N., Trofimenko N.A. Zorina R.M. Alpha-2-macroglobulin and its complexes with IgG in serum at autoimmune diseases. // Abstracts of the Congress “Immune-mediated diseases. From theory to therapy” in journal “Allergology and immunology in pediatrics” - Moscow-3-8 Oct.-2005-p.80, 211.

14. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М., Трофименко Н.А., Горбатовский Я.А. Молекулярные механизмы иммунопатогенеза и терапии при ревматоидном артрите. Список ВАК. // Терапевтический архив - 2005 - №12 - Т.77 - с.88-91.

15. Зорина В.Н., Трофименко Н.А., Архипова С.В., Зорина Р.М., Зорин Н.А. Комплексы альфа-2-макроглобулина с антителами класса G, плазмином и их взаимосвязь с другими факторами гуморального иммунитета при развитии ревматоидного артрита. // Медицинская иммунология - 2005 - Т.7. - №5-6 - с.557-562.

16. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Роль белков семейства макроглобулинов в регуляции опухолевого роста. // Онтогенез - 2006 - Т.37 - №1 - с.12-19.

17. Зорина В.Н., Трофименко Н.А., Архипова С.В., Зорин Н.А., Зорина Р.М. Альфа-2-макроглобулин, его комплексы с IgG и некоторые факторы гуморального иммунитета при ревматоидном артрите. // Научно-практическая ревматология - 2006 - №1- С.22-27.

18. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Роль белков семейства макроглобулинов в регуляции воспалительных реакций. // Биомедицинская химия - 2006 - №3 - с.229-238.

19. Зорин Н.А., Архипова С.В., Зорина В.Н. Роль белков семейства макроглобулинов при сепсисе. // Клиническая медицина - 2006 - №1 - с.17-21.

20. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Эволюция белков семейства макроглобулинов. // ЖЭБФ - 2006 - Т.42 - №1 - с.91-94.

21. Баженова Л.Г., Зорина В.Н., Промзелева Н.В. Зорин Н.А. Способ выбора доступа оперативного вмешательства при опухолях яичников. // Патент № 2283499, зарегистрирован 10.09.06.

22. Зорина В.Н., Шрамко С.В., Зорина Р.М., Краюшкина Н.А., Чирикова Т.С. Некоторые аспекты изменений гуморального иммунитета, уровней классических белков острой фазы и полифункциональных белков семейства макроглобулинов при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии - 2007 - Т.6 - №3 - с.32-36.

23. Zorina V.N., Zorin N.A., Lykova O.F., Konysheva T.V., Zorina R.M. Alpha-2macroglobulin ligands and mechanisms of their biotransport. // Biochemistry (Moskow) Supplement Series B: Biomedical chemistry - 2007 - Vol.1-N.3-p.216-219

24. Шрамко С.В, Зорина В.Н., Баженова Л.Г., Архипова С.В., Белогорлова Т.И Чирикова Т.С. Способ диагностики гнойно-некротической деструкции тканей и распространенности процесса при воспалительных заболеваниях придатков матки. // Патент РФ № 2295134, зарегистрирован 10.03.07.

25. Зорина В.Н., Маркина Л.А., Архипова С.В., Зорина Р.М., Зорин Н.А., Рябичева Т.Г. Уровни цитокинов, альфа-2-макроглобулина и его активной транспортной формы у женщин с бесплодием трубного генеза при экстракорпоральном оплодотворении. // Медицинская иммунология - 2007 - №4-5 - с.389-397

26. Зорина В.Н., Предеина Е.М., Зорина Р.М., Левченко В.Г., Баженова Л.Г., Зорин Н.А. Уровень ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина и гормональный фон при разных типах заместительной гормональной терапии. // Клиническая лабораторная диагностика - 2007 - №7 - с.24-27.

27. Шрамко С.В, Зорина В.Н., Баженова Л.Г., Архипова С.В., Зорина Р.М., Панченко В.А., Краюшкина Н.А. Способ выбора метода лечения и оперативного доступа при гнойных воспалительных заболеваниях придатков матки. // Патент РФ № 2303263, зарегистрирован 20.07.07.

28. Трофименко Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М., Горбатовский Я.А. Коэффициент лактоферрин х антитромбин-3 при дифференциальной диагностике ревматоидного артрита. // Материалы II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации»-Москва-7-9 ноября 2007-с.214-215.

29. Зорина В.Н., Трофименко Н.А., Горбатовский Я.А., Зорина Р.М., Белогорлова ТИ, Панченко В.А. Способ дифференциальной диагностики ревматоидного артрита. // Патент РФ № 2313096, зарегистрирован 20.12.07.

30. Маркина Л.А., Зорина В.Н., Шрамко С.В., Зорина Р.М., Архипова С.В., Баженова Л.Г. Содержание реактантов воспаления в сыворотке крови женщин при воспалительных заболеваниях придатков матки и участвующих в программе экстракорпорального оплодотворения. // Клиническая лабораторная диагностика - 2008 - №2 - с.15-17.

31. Зорина В.Н., Зорина Р.М., Трофименко Н.А., Чирикова Т.С., Архипова С.В., Зорин Н.А. Некоторые белки острой фазы воспаления в дифференциальной диагностике ревматоидного артрита. // Клиническая медицина - 2008 - №6 - с.58-61.

32. Зорина В.Н., Зорин Н.А., Архипова С.В., Конышева Т.В., Трофименко Н.А., Шрамко С.В. Взаимодействие б-2-макроглобулина с некоторыми цитокинами и рецептором эндоцитоза: возможный механизм связывания, транспорта и доставки в клетку в норме и при воспалении. // Молекулярная медицина - 2009 - №1 - с.30-35.

33. Зорина В.Н., Козлов И.Г., Третьякова Т.В., Промзелева Н.В., Баженова Л.Г., Зорина Р.М., Рябичева Т.Г., Зорин Н.А. Некоторые реактанты острой фазы при различных типах пролиферативных заболеваний придатков матки. // Клиническая Лабораторная Диагностика - 2009 - №7 - с.16-19.

34. Зорина В.Н., Козлов И.Г., Зорина Р.М., Трофименко Н.А., Зорин Н.А. Роль альфа-2-макроглобулина в патогенезе ревматоидного артрита и других коллагенозов. // Клиническая медицина - 2009. - №6 - с.55-58.

Размещено на Allbest.ru