Разработка и применение гемостатических биологических клеев для имплантируемых медицинских изделий

По литературным данным (Kirsch M. et al., 2002), известен факт наблюдения некроза стенки аорты при введении большого количества клея GRFG в ложный просвет расслоенной аорты. Однако в нашем исследовании, при реоперации на корне аорты, через 10 месяцев, связанной с инфекционным эндокардитом, не было обнаружено некротических изменений стенки аорты в месте наложения клея. Полагаем, что это связано, во-первых, со сниженным содержанием альдегидов в составе "Биоклей-ЛАБ", во-вторых, клей был использован для наружной герметизации швов и, в-третьих, клей, вследствие низкой вязкости, наносили более тонким слоем.

Следует отметить, что в исследовании применение клея не вызывало выраженной общей и местной воспалительной реакции в послеоперационном периоде. У наблюдаемых больных, не было отмечено случаев длительной лихорадки, а выраженность послеоперационной экссудации из полости перикарда не отличалась от больных, у которых клей не применялся.

Наблюдали один случай, подтверждения антимикробных свойств у клея. В сентябре 2002 г. пациентке С. 40 лет с кальцинированным аортальным стенозом было выполнено протезирование корня аорты криосохраненным аллографтом, на дистальные и проксимальные анастомозы был имплантирован клей «Биоклей-ЛАБ». В связи с развитием протезного эндокардита, в мае 2003 г. больная успешно реоперирована. Гистологическое исследование биотканей показало гнойное расплавление створок и стенки эксплантированного аллографта, тогда как в месте применения клея - отмечалась незначительная воспалительная реакция и фиброз ткани (рис. 12).

а) б)

Рис. 12 Гистологический срез аллографта у больной С., возраст 41 г., через 6 месяцев после операции. а) - створки эксплантированного аллографта; б) - участок шва аорты, обработанный клеем. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 200.

Известен случай, сужения коронарных артерий после реконструкции корня аорты с применением клея GRFG (Martinelli L. et al., 2000). В нашем наблюдении аналогичный случай наблюдали у пациента Ч., 50 лет с инфекционным эндокардитом аортального клапана, который перенес 4 операции в условиях искусственного кровообращения. На 3-ей операции, больному был имплантирован бескаркасный ксенографт с реимплантацией устьев коронарных артерий. В связи с кровотечением из мест вколов, на участки реимплантации, дистальные и проксимальные анастомозы имплантировали «Биоклей-ЛАБ». Через 14 месяца больной вновь реоперирован, по поводу протезного эндокардита. На операции у больного отмечается муфтообразный стеноз и гиперплазия устья левой коронарной артерии (рис. 13).

Можно предположить, что применение клея способствовало этому стенозу. Но, несомненно, перенесенные три операции с ИК, потребовавшие введение кардиоплегических растворов в устье коронарных артерий, могли вызвать гиперплазию интимы с последующим сужением этих артерий. Больше аналогичных случаев стеноза артерий с применением клея «Биоклей-ЛАБ» в клинике не наблюдалось.

Рис. 13. Ангиографическое исследование больного Ч., 50 л., после 4-х операций. Стрелкой указан стеноз устья левой коронарной артерии.

Оценивая экономическую эффективность клея «Биоклей-ЛАБ», необходимо помнить следующие факты. Использование любого гемостатического клея приводит к экономии средств: за счет сокращения времени оперативного вмешательства, уменьшения переливаемых объемов трансфузионных средств, лекарственных и т.п., отсутствие необходимости использования дорогостоящей аппаратуры, способствующей восстановлению кровопотери. Что касается клея «Биоклей-ЛАБ», то он выгодно отличается от зарубежных аналогов свой стоимостью (25 долларов США за 2 мл, против стоимости 1 мл фибринового клея «Tissucol» от 300 долларов США и 5 мл клея BioGlue - от 500 долларов США).

Заключение

Диссертационная работа посвящена повышению эффективности профилактики кровотечений с использованием разработанных биологических клеев, обладающих высокой эластичностью, прочностью пленки и гемостатическими свойствами. Она выполнена на стыке нескольких наук: медицины, биологии и химии. Такое слияние наук позволило разработку медицинских клеев вести целенаправленно и более эффективно результаты экспериментальных исследований доводить до клинического внедрения. Практически на стадии разработки рецептуры клея стало возможным провести ее доработку в соответствии с требованиями хирургов.

С целью обеспечения потребности Центра в биологических клеях, в НЦ ССХ им. Бакулева А.Н. РАМН в мае 2001 года была начата разработка медицинского клея. В ходе экспериментальных исследований был разработан новый биологический двухкомпонентный клей «Биоклей-ЛАБ» (аналог зарубежного клея GRFG, имеющий огромный опыт применения). Оригинальность разработанного клея заключается в использовании желатина со спирализованной структурой молекулы и различной степенью денатурации. Это позволило снизить концентрацию желатина в растворе и тем самым повысить гидрофильность клеевой пленки, что весьма необходимо при биодеградации клея, а также вязкость клея при комнатной температуре, позволившее исключить стадию его подогрева перед применением. Низкая вязкость клея при комнатной температуре обеспечила равномерное перемешивание обоих его компонентов, и сделало более доступным сшивку спирализованных молекул желатина за счет межмолекулярных связей, а также увеличило возможность внутримолекулярных связей. По этой причине стало возможным снижение концентрации альдегидов в сравнении с зарубежными аналогами (табл. 1). При этом адгезионно-когезионные и эластичные свойства клеевой пленки оставались высокими.

Высокая эластичность и прочность клеевой пленки облегчает наложение хирургических швов, способствует упрочнению измененных тканей и при этом исключает ее деформацию. Применение клея способствует остановке кровотечения из мест вколов, ускорению репаративных и регенеративных процессов тканей, а также сокращает общее время оперативного вмешательства и, как следствие, уменьшает послеоперационную летальность. «Биоклей-ЛАБ» выгодно отличается своей стоимостью от стоимости известных зарубежных аналогов.

Об отсутствии аллергической реакции на клей, может свидетельствовать показатели температуры тела в двух однородных группах больных в течение 10 суток после операции, поскольку не наблюдалось достоверной разницы в их значении (в течение первых 4-5 суток в 1-ой группе - (37,6 ± 0,4)°С, а во 2-ой - (37,5 ± 0,35)°С).

Кровопотеря у прооперированных больных снизилась практически в 1,5 раза. Как следствие этого факта, снизились объемы трансфузий, например, объем СЗП в группе с применением клея «Биоклей-ЛАБ» (708 ± 46,1) мл, в контрольной группе - (950 ± 86,8) мл. Было снижено время проведения операций с искусственным кровообращением (211,3 ± 53,4 мин. в 1-ой группе и в контрольной группе 247,4 ± 148,4 мин.). Количество реопераций снизилось практически вдвое (2 пациента (4,8%) из группы с применением клея и 4 больных (10,3%) из контрольной группы).

Гистологические исследования тканей после применения клея как в эксперименте, так в клинике, не показали их некротических изменений и выраженного воспалительного процесса, наоборот, клей способствовал более быстрому заживлению раны, а ткани были устойчивы к инфекции (рис.3 и рис.12). Выраженность послеоперационной экссудации из полости перикарда практически не отличалось от больных, у которых клей не применялся. В месте применения клея отмечается увеличение количества клеток и рост коллагена, что хорошо согласуется с литературными данными (Nomori H. и Walker J.). Этот клеточный инфильтрат, в месте применения клея, имеет фибробластическую морфологию. После резорбции клея, в месте его применения, отмечается образование незначительного уплотнения.

В нашем наблюдении, не было отмечено значительных изменений гематологических, гемостазиологических, биохимических показателей у пациентов двух групп.

Один случай, наблюдения стеноза коронарной артерии (рис. 13) у тяжелейшего пациента, перенесшего 4 операции, не может дать однозначного утверждения, что это произошло из-за негативного влияния клея на биоткань артерии. Возможная причина может быть в большом количестве реопераций, а также и в нарушении технологии применения клея. Необходимо продолжить наблюдения для получения объективного ответа.

Изучение функциональных свойств клея «Биоклей-ЛАБ», показало, что он так же как и другие известные хирургические клеи, максимально эффективен на «сухой» поверхности биоткани. В этой связи, была предпринята попытка создания клея, работающего на влажных поверхностях.

Совместные исследования ГНЦ РАМН и НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН позволили разработать и получить однокомпонентный Гемостатический клей. Достоинством этого клея является остановка кровотечения без специальной подготовки поверхности перед его нанесением. Гемостатический клей сочетает в себе хорошую адгезию, высокую прочность - синтетического клея и способность к набуханию и гелеобразованию и наличию высоких репаративных и регенеративных свойств - биологического клея. Проведение экспериментальных исследований Гемостатического клея на животных, как при полостных операциях, так и при кардиохирургических операциях, показали эффективность его использования на кровоточащих ранах разных тканей (время остановки кровотечения составляло 30--100 секунд). Гистологические исследования различных тканей после воздействия клея на них указывали на отсутствие его негативного влияния. Однако, для внедрения клея в клиническую практику, необходимо продолжение исследований для оценки его воздействия на биоткани в отдаленные сроки.

Отсутствие экспресс-методов, для оценки свойств разрабатываемых клеев, позволили впервые разработать лабораторный способ для качественной оценки in vitro гемостатических свойств жидких гемостатиков. Применение этого способа позволило ускорить проведение оценки гемостатической активности опытных рецептур клеев без особых затрат на проведение этого исследования и сделало исследование более приближенным к реальным условиям (использование крови человека).

Оценка антимикробных свойств клея «Биоклей-ЛАБ» показала, что дискодиффузионный метод определения активности антибиотиков может использоваться и у клеев для этих целей и клей обладает антимикробными свойствами. Наличие антимикробных свойств выгодно отличает клей от фибриновых клеев и позволяет его использовать в условиях инфицированной раны, что и было подтверждено у больной с инфекционным эндокардитом (рис. 12).

Клеи применяются для наружной герметизации анастомозов, фиксации и склеивания тканей. Непосредственно в кровотоке они не используются. Изучение деструкции клея в ускоренном режиме при (26±1)0С, в отличие от стандартного исследования, показала, что в течение первых трех часов может произойти максимальное выделение резорцина и альдегидов (первым разрушается резорцино-формальдегидный олигомер), и это время можно считать негативным по его влиянию на живой организм. В результате экспериментально-клинического наблюдения, негативного влияния клея «Биоклей-ЛАБ» не отмечалось.

Таким образом, клинический анализ применения клея "Биоклей-ЛАБ" показал хирургическую и экономическую целесообразность его использования для профилактики послеоперационных кровотечений.

Практические рекомендации

Основным показанием к применению двухкомпонентного желатино-резорцинового глутарово-формальдегидного клея «Биоклей-ЛАБ» при сложных операциях на корне аорты является его использование для профилактики и остановки послеоперационной кровопотери. Герметизация анастомозов и укрепление несостоятельных тканей может привести к сокращению продолжительности оперативного вмешательства и экономии кровозаменяющих средств.

Необходимо помнить, что перед применением клея «Биоклей-ЛАБ» целесообразно тщательно осушить место его нанесения, добавить несколько капель отвердителя на ткани (кроме ксеноперикарда) и сразу же осушить их салфеткой, нанести тонкий слой клея (смесь обоих компонентов), избыток клея необходимо удалить марлевой салфеткой и выждать 3-5 минут. В случае необходимости возможно наложение дополнительных швов прямо по отвержденному клею, т.к. "Биоклей-ЛАБ" после отверждения дает эластичную и прочную пленку.

Следует отказаться от применения большого количества клея «Биоклей-ЛАБ» в замкнутом пространстве и с большой осторожностью использовать его для гемостаза сосудов малого диаметра до получения новых результатов по этой проблеме.

Выводы.

1) Получены одно- и двухкомпонентные гемостатические клеи на основе гелеобразующих природных материалов: полисахарида (альгината натрия) и природного белка (желатина).

2) Показана возможность использования желатина со спирализованной структурой молекулы и различной степенью денатурации (в определенной пропорции 6-7% низкомолекулярный и 8,5-9,5% высокомолекулярный), низкой концентрацией раствора (~20%), низкой вязкостью, сниженной температурой сшивки до 25±20С для получения желатино-резорцинового глутарово-формальдегидного клея.

3) Изучены in vitro функциональные свойства разработанных клеев, подтверждающие их гемостатическую эффективность, высокую эластичность и адгезионно-когезионную прочность. Клеи не вызывают деформацию биоткани и легко прокалываются иглой не нарушая целостности клеевой плаенки.

4) Выбрана оптимальная рецептура желатино-резорцинового глутарово-формальдегидного клея с низкой вязкостью (не более 33 cпз при комнатной температуре) и сниженным содержанием альдегидов (16±1%), обеспечивающая жизнеспособность клея не менее 30 секунд, время полимеризации 3-5 минут. Клей, получивший фирменное название «Биоклей-ЛАБ», внедрен в клиническую практику и организовано его мелкосерийное производство.

5) Оценена безопасность применения разработанных клеев в эксперименте и подтверждена безопасность клея «Биоклей-ЛАБ» при его клиническом применении. Оценка биосовместимости клеев проводилась в соответствии с национальным стандартом ГОСТ Р ИСО 10993-99 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия».

6) Проведена в эксперименте отработка технологии применения разработанных клеев на различных тканях. Оценка прочностных показателей склеенных образцов in vitro показала необходимость тщательного осушения поверхности ткани перед нанесением клея «Биоклей-ЛАБ» для повышения адгезионной прочности. В экспериментах in vivo было показано, что время отверждения клея на различных тканях различно: на аорте, венах, артериях - 3-5 минут, а на легком - 7-10 минут в зависимости от глубины раны.

Гемостатический клей может наноситься непосредственно на рану, исключая подготовку поверхности. В экспериментах in vivo время отверждения клея на аорте, венах, артериях, печени, желудке, толстой кишке - 30-60 секунд, а на легком - 60-100 секунд в зависимости от глубины раны.

7) Предложен новый способ качественный оценки in vitro гемостатической активности жидких кровоостанавливающих средств, который позволяет сократить время исследования (до 1 минуты) и затраты на проведение экспериментальных исследований на животных для новых разрабатываемых композиций, а также проводить более приближенную к естественным условиям оценку гемостатической активности на крови человека.

8) Проанализирован четырехлетний опыт клинического использования клея «Биоклей-ЛАБ» при операциях на корне и восходящем отделе аорты и показано, что профилактическое применение клея в клинике позволило снизить кровопотерю в 1,5 раза, количество переливаемых трансфузионных препаратов на 27%, время оперативного вмешательства на 33% и количество реопераций вдвое.

Список работ, опубликованных автором по теме диссертации

1. Межнева В.В., Костава В.Т., Муратов Р.М., Бакулева Н.П., Кондратенко Ж.Е., Ефимов А.В., Новикова С.П. Влияние белкового биологического клея на упруго-прочностные характеристики стабилизированного ксеноперикарда. // Сб. тез. Всерос. Конф. "Биопротезы в сердечно-сосудистой хирургии", Кемерово.- 2001.- С. 58.

2. Межнева В.В., Бакулева Н.П., Керимов Б.Ч., Колосков И.О., Кондратенко Ж.Е., Соколов М.В., Муратов Р.М., Костава В.Т.Изучение возможностей применения нового желатино-резорцинового клея в сердечно-сосудистой хирургии.// Сб. тез. 7-го Всерос. съезда серд.-сосуд. Хирургов. Бюлл. НЦ ССХ.- 2001.- т.2.- №6.- С. 248.

3. Межнева В.В., Бакулева Н.П., Керимов Б.Ч., Муратов Р.М., Кондратенко Ж.Е., Соколов М.В., Костава В.Т., Колосков И.О.Экспериментальная оценка вариантов применения желатино-резорцинового клея при хирургической травме магистральных сосудов и легкого. // Сб. тез. 7-го Всерос. съезда серд.-сосуд. хирургов, Бюлл. НЦССХ.- 2001.- т.2.- №6.- С. 256.

4. Межнева В.В., Муратов Р.М., Костава В.Т., Серов Р.А., Баранова М.В., Керимов Б.Ч. Новый желатино-резорциновый клей обладает высокой степенью биосовместимости.// Сб. тез. 6-ой ежегодной сессии НЦ ССХ, Бюлл. НЦ ССХ.- 2002.- т.3.- №5.- С. 180.

5. Межнева В.В., Костава В.Т., Баранова М.В. Желатино-резорциновый клей "Биоклей-ЛАБ" - безопасный биодеградируемый клей.// Сб. тез. 8-го Всерос. съезда серд.-сосуд. хирургов НЦ ССХ. Бюлл. НЦССХ.- 2002.- т. 3.- №11.- С. 324.

6. Межнева В.В., Костава В.Т., Баранова М.В., Лютова И.Г., Белобородова Н.В., Анучина Н.М. Антимикробность желатино-резорцинового клея "Биоклей-ЛАБ». // Сб. тез. 8-го Всерос. съезда серд.-сосуд. хирургов НЦ ССХ. Бюлл. НЦ ССХ.- 2002.- т. 3.- №11.- С. 256.

7. Бокерия Л.А., Муратов Р.М., Костава В.Т., Межнева В.В. Первые результаты клинической апробации двухкомпонентного желатино-резорцинового клея "Биоклея-ЛАБ". //Сб. тез. 8-го Всерос. съезда серд.-сосуд. Хирургов. Бюлл. НЦ ССХ .-2002.- т. 3.- №11.- С. 318.

8. Бокерия. Л. А., Межнева В. В., Муратов Р. М., Костава В. Т., Серов Р. А. Новый желатино-резорциновый биологический клей «Биоклей-ЛАБ» для профилактики кровотечений при оперативных вмешательствах. // «Тромбоз, гемостаз и реология».- 2002.- №4.- С. 39-42.

9. Межнева В.В., Костава В.Т., Баранова М.В., Белобородова Н.В., Анучина Н.М. Метод оценки антимикробных свойств биологического клея «Биоклей-ЛАБ». //Сб. тез. 1-ой Всерос. науч. конф. «Клиническая гемостазиология и гемореалогия в серд.-сосуд. хирургии», НЦ ССХ.- 2003.-С. 37.

10. Бокерия Л.А., Межнева В.В., Муратов Р.М., Скопин И.И., Костава В. Т. Первый опыт применения биологического клея «Биоклей-ЛАБ». // Сб. тез. научно-практ. конф. «Актуальные вопросы сердечно-сосудистой хирургии», Нижний Новгород.- 2003. - С. 137.

11. Межнева В.В., Муратов Р.М., Керимов Б.Ч., Бакулева Н.П., Костава В.Т., Кондратенко Ж.Е., Соколов М.В., Серов Р.А., Анучина Н.М., Белобородова Н.В. Экспериментальное изучение нового биологического желатино-резорцинового клея «Биоклей-ЛАБ». // Бюлл. НЦ ССХ.- 2003.- т.4.- № 2.- С. 45-50.

12. Межнева В.В., Гончарова Е.В., Костава В.Т., Анучина Н.М. Выбор метода стерилизации для нового медицинского клея «Биоклей-ЛАБ».// Сб. тез. 7-ой ежегодной сессии НЦ ССХ. Бюлл. НЦССХ.- 2003.- т. 4.- №6.- С.210.

13. Бокерия Л.А., Муратов Р.М., Межнева В.В., Костава В.Т. Результаты использования биологического клея «Биоклей-ЛАБ» при сложных операциях на корне аорты.// Сб. тез. 9-го съезда серд.-сосуд. хирургов НЦ ССХ. Бюлл. НЦ ССХ.- 2003.- т. 4.- №11.- С. 348.

14. Макаров В.А., Белозерская Г.Г., Малыхина Л.С., Жидков Е.А., Межнева В.В., Муратов Р.М., Костава В.Т., Крестинич И.М., Абасов М.М. Экспериментальные исследования гемостатической герметизирующей композиции. //Сб. тез. 9-го съезда серд.-сосуд. хирургов НЦ ССХ. Бюлл. НЦССХ.- 2004.- т. 5.- №5.- С. 347.

15. Бокерия Л.А., Муратов Р.М., Межнева В.В., Костава В.Т., Крестинич И.М., Абасов М.М. Клиническое применение нового биологического клея "Биоклей-ЛАБ" при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения. //«Хирургия».- 2005.- №1.- С. 18-20.

16. Белозерская Г.Г., Макаров В.А., Малыхина Л.С., Жидков Е.А., Межнева В.В., Муратов Р.М., Крестинич И.М., Абасов М.М. Экспериментальное исследование специфической активности новой клеевой гемостатической композиции. //Бюлл. НЦ ССХ.- 2005.- т. 6.- №2.- С.17-21.

17. Муратов Р.М., Межнева В.В., Крестинич И.М., Абасов М.М., Макаров В.А., Белозерская Г.Н., Малыхина Л.С., Жидков Е.А. Биологическая характеристика новой гемостатической композиции. // Сб. тез. 10-ого съезда серд.-сосуд. хирургов НЦССХ. Бюлл. НЦ ССХ.- 2004.- т.5.- № 11.- С.342.

18. Межнева В.В., Ковбасенко О.М., Солонцова Н.В. Качественный метод оценки гемостатического эффекта в клеевых гемостатических композициях.// Сб. тез. 10-ого съезда серд.-сосуд. Хирургов НЦ ССХ. Бюлл. НЦ ССХ.- 2004.- т.5.- № 11.- С. 343.

19. Белозерская Г.Г., Макаров В.А., Малыхина Л.С., Жидков Е.А., Межнева В.В., Муратов Р.М., Крестинич И.М., Абасов М.М. Новая клеевая гемостатическая композиция. // Сб. тез. 2-ой Всерос. научн. конф. «Клин. гемостазиология и гемореология в серд.-сосуд. хирургии» НЦ ССХ.- 2005.- С. 31.

20. Бокерия Л.А., Муратов Р.М., Межнева В.В., Хаджабет Х.Ф., Абасов М.М. Гемостатический эффект «Биоклея-ЛАБ» при сложных операциях на корне аорты.// Сб. тез. 2-ой Всерос. научн. конф. «Клин. гемостазиология и гемореология в серд.-сосуд. хирургии» НЦ ССХ.- 2005.- С. 41.

21. Межнева В.В., Солонцова Н.В. Оценка гемостатического эффекта медицинских клеев.// Сб. тез. 2-ой Всерос. научн. конф. «Клин. гемостазиология и гемореология в серд.-сосуд. хирургии» НЦ ССХ.- 2005.- С. 220.

22. Абасов М.М., Межнева В.В., Мелконян Р.М., Муратов Р.М., Серов Р.А., Бокерия Л.А. Предварительные результаты гистологического исследования биологических тканей после применения «Биоклея-ЛАБ». // Сб. тез. 9-ой ежегодной сессии НЦ ССХ. Бюлл. НЦ ССХ . 2005. -т.6.- №3.- С.194.

23. Бокерия Л.А., Муратов Р.М., Межнева В.В., Костава В.Т., Серов Р.А., Абасов М.М. «Биоклей-ЛАБ» - биосовместимый герметизирующий имплантат при кардиохирургических операциях. // Сб. тез. 1-ой Межд. научно-практ. конф. «Совр. полимерные материалы в медицине и мед. технике». Санкт-Петербург. - 2005. - С. 154.

24. Межнева В.В. Опыт применения двухкомпонентных желатинно-резорциновых глутарово-формальдегидных клеев в кардиохирургии. // Сб. тез. 11-го съезда серд.-сосуд. хирургов НЦ ССХ. Бюлл. НЦ ССХ.- 2005.- т.6.- №5.- С. 311.

25. Абасов М.М., Межнева В.В. Экспериментально-клиническая оценка «Биоклея-ЛАБ».// Сб. тез. 11-го съезда серд.-сосуд. хирургов НЦ ССХ. Бюлл. НЦ ССХ.- 2005.- т.6.- №5.- С. 313 .

26. Бокерия Л.А., Муратов Р.М., Межнева В.В., Абасов М.М. Сравнительный анализ использования клеев GRF и «Биоклея-ЛАБ» в кардиохирургии. // Бюлл. НЦ ССХ.- 2005.- т.6.- №4.- С. 59-66.

27. Абасов М.М., Муратов Р.М., Межнева В.В., Бокерия Л.А. Вопросы применения различных видов медицинского клея в кардиохирургии. // Информ. сб. НЦ ССХ, серия Медицина, «Серд.-сосуд. хирургия».- 2005.- №4.- С. 20-27.

28. Муратов Р.М., Межнева В.В., Абасов М.М. Сравнительные результаты применения «Биоклея-ЛАБ» при операциях на корне и восходящем отделе аорты. // Сб. тез. 10-ой ежегодной сессии НЦ ССХ. Бюлл. НЦ ССХ.- 2006.- т.7.- №3.-С. 35.

29. Межнева В.В., Костава В.Т. Изучение клеевых свойств различных биоматериалов. // Сб. тез. 10-ой ежегодной сессии НЦ ССХ. Бюлл. НЦ ССХ.- 2006.- т.7.- №3.- С. 231.

30. Межнева В.В., Костава В.Т. Медицинские клеи в кардиохирургии. // Сб. тез. 12-го съезда сер.-сосуд. хирургов НЦ ССХ. Бюлл. НЦ ССХ.- 2006.- т.7.- №5.-С. 289.

31. Муратов Р.М., Межнева В.В., Абасов М.М. Гемостатическая и экономическая эффективность применения клея «Биоклей-ЛАБ». // Сб. тез. 12-го съезда сер.-сосуд. хирургов НЦ ССХ.- Бюлл. НЦ ССХ.- 2006.- т.7.- №5.- С. 39.

32. Межнева В.В., Муратов Р.М., Абасов М.М. Оценка гемостатической эффективности применения клея «Биоклей-ЛАБ» при операциях на корне и восходящем отделе аорты. // Сб. тез. 3-ей Всерос. науч. конф. «Клиническая гемостазиология и гемореология в серд.-сосуд. хирургии» НЦ ССХ.- 2007.- С. 155.

33. Межнева В.В., Межнев В.В., Костава В.Т. Изучение гемостатических свойств различных клеевых композиций. // Сб. тез. 11-ой ежегодной сессии НЦ ССХ. Бюлл. НЦ ССХ.- 2007.- т. 8.- № 3.-С. 203.

34. Муратов Р.М., Межнева В.В., Абасов М.М., Бокерия Л.А. Гемостаз с применением клея «Биоклей-ЛАБ» при операциях на корне и восходящем отделе аорты. // Бюлл. НЦ ССХ. - 2007. - т.8, №2.-С. 66-71.

35. Межнева В.В., Самсонова Н.Н., Плющ М.Г., Костава В.Т., Межнев В.В. Экспериментальные исследования гемостатической активности жидких кровоостанавливающих средств. // Бюлл. НЦ ССХ. - 2007. - т. 8, №2. - С.71-75.

36. Муратов Р.М., Межнева В.В., Абасов М.М., Бокерия Л.А. 4х-летний опыт применения клея «Биоклей-ЛАБ» при операциях на корне и восходящем отделе аорты. // Грудная и серд.-сосуд. Хирургия.- 2007.- №3.-С.41-46 .

37. Патент RU 02236260 Россия, МКИ А61L24/10. Хирургический клей - «Биоклей-ЛАБ. Бокерия Л.А., Межнева В.В., Муратов Р.М., Костава В.Т (Россия) - №122996/15; Заявл.28.08.02; Опубл. 20.09.04, Бюл. №24

38. Патент RU 2270016 Россия, МКИ А61К 31/734 (31/78, 31/225), А61Р 7/04. Гемостатический клей. Белозерская Г.Г.*, Малыхина Л.С.*, Макаров В.А.*, Межнева В.В., Костава В.Т. (Россия) - №106691/15; Заявл.09.03.04; Опубл. 27.08.06, Бюл. №5

39. Патент RU 2286569 Россия, МКИ G01N 33/48, 33/49. Способ оценки гемостатического эффекта жидких кровоостанавливающих средств. Бокерия Л.А., Межнева В.В., Самсонова Н.Н., Плющ М.Г. (Россия)- №108926/15; Заявл.30.03.05; Опубл. 27.10.06 , Бюл.№30

40. Межнева В.В., Межнев В.В., Костава В.Т. Санитарно-химические исследования клея «Биоклей-ЛАБ» в модельной среде. // Сб. тез. 13-го съезда НЦ ССХ. Бюлл. НЦ ССХ.- 2007.- т. 8.- № 6.-С. 313.

41. Межнева В.В., Муратов Р.М., Костава В.Т., Суходоев Ю.А. Шприц-пистолет для нанесения хирургического клея «Биоклей-ЛАБ» // Сб. тез. 12-ой ежегодной сессии НЦ ССХ. Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, т.9, №3, 2008 г., г. Москва, с.33

42. Статья в печати Межнева В.В. Экспериментально-клиническая оценка биосовместимости клеев «Биоклей-ЛАБ» и GRFG . //Бюлл. НЦ ССХ, т.9, №4, октябрь-ноябрь 2008 г.

Размещено на Allbest.ru