Особливості діагностики і лікування хворих на хронічні вірусні гепатити В та С з ревматологічними проявами

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця;

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Методичні рекомендації МОЗ України

Особливості діагностики і лікування хворих на хронічні вірусні гепатити В та С з ревматологічними проявами

Герасун Б. А., Голубовська О. А., Зінчук О. М., Шкурба А. В., Грицко Р Ю., Герасун О. Б., Кондратюк Л.О.

2016

Вступ

Вірусні гепатити входять до групи інфекційних захворювань з гемоконтактним механізмом передачі, до якої належать хвороби з первинною репродукцією вірусу та первинним запальним процесом у гепатоцитах. Згідно з міжнародною класифікацією хвороб (МКХ-10), хронічні вірусні гепатити (В 18) поділяються на:

В18.0 Хронічний ВГВ з дельта-агентом В18.1 Хронічний ВГВ без дельта-агента В18.2 Хронічний ВГС В18.8 Інший хронічний ВГ В18.9 Хронічний ВГ, не уточнений.

Проте віруси гепатитів В (ВГВ) та С (ВГС) не обмежені гепатотропністю. Геном ВГВ та ВГС виявляють у лімфоцитах, макрофагах, ендотеліоцитах, знаходять у паренхімі нирок, підшлунковій залозі. Вірусні імунні комплекси наявні в ендотелії судин та синовії суглобів. Тому хронічний гепатит В (ХГВ) та хронічний гепатит С (ХГС) займають особливе місце в структурі інфекційних захворювань через велике значення у розвитку позапечінкових уражень.

Згідно з МКХ-10 до ревматичних, крім захворювань органів кровообігу (ревматизм та ревматичні вади серця), відносять системні хвороби сполучної тканини і кістково-м'язової системи. У хворих на ХГВ та ХГС виникають прояви групи ревматичних захворювань (ураження сполучної тканини і суглобів). Значна частина їх патогенетично пов'язана з автоімунними станами. Це стосується ревматичної поліміальгії (М 35.1) та ревматоїдного артриту (М 05), системного червоного вовчака (М 32), псоріатичної артропатії (М 06), системних васкулітів. Системні васкуліти, особливо кріоглобулінемічні (D89.1), належать до найчастіших позапечінкових проявів ХГС, при гепатиті В зустрічаються значно рідше (приблизно в 8-10% хворих, переважно при HBeAg-негативному ХГВ).

Доведено, що особливе патогенетичне значення має лімфотропність ВГВ та ВГС, яка може призводити до неадекватних імуноцитотоксичних ефектів. До того ж збудники гепатитів можуть виступати тригерним чинником різних автоімунних процесів. Саме тому особливістю цих захворювань є те, що у хворих на ХГВ та ХГС часто переважають клінічні прояви, які не відносяться до печінкових. Незважаючи на первинне ураження печінки, ознаки гепатиту протягом тривалого часу (навіть роками) можуть бути прихованими або слабо вираженими. Таким чином, клінічні прояви хронічних ВГ є значно ширшими, ніж ті, що розуміються під терміном «гепатит». Ці позапечінкові прояви вірусного гепатиту можуть клінічно виступати на перший план, при відсутності явних ознак ураження печінки, а це значно ускладнює діагностику хвороби. Отже, ВГВ та ВГС можна розглядати як хвороби, основні клінічні прояви яких не завжди зумовлені ураженням печінки.

Враховуючи комплексний етіопатогенез і клінічний поліморфізм ревматологічних проявів хронічних вірусних гепатитів, лікування представляє складну задачу: позапечінкові прояви значно ускладнюють, інколи унеможливлюють, проведення специфічної противірусної терапії (ПВТ) інтерферонами. Через це усунення тяжких позапечінкових проявів хвороби є важливою проблемою, яка залишається недостатньо розробленою.

Методичні рекомендації підготовлені за матеріалами НДР кафедри інфекційних хвороб НМУ імені О.О. Богомольця «Особливості діагностики та лікування хронічного гепатиту С з різною супутньою патологією» (№ держ. реєстрації - 0110U002337, термін виконання - 1.02.2014 р. - 31.01.2016 р.) та НДР кафедри інфекційних хвороб Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького «Діагностика та лікування інфекційних хвороб при їх несприятливому перебігу із ускладненнями та хронізацією» (№ держ. реєстрації - 0113U000206, термін виконання - 1.11.2013 р. - 31.12.2017 р.).

Метою наукових досліджень було вивчення клінічних та діагностичних особливостей хронічних гепатитів В та С із вираженими ревматичними проявами для оптимізації алгоритму їх ранньої діагностики та підвищення ефективності ПВТ.

За результатами досліджень встановлена частота та структура позапечінкових проявів хронічних вірусних гепатитів В та С та показаний позитивний ефект від застосування внутрішньошкірної імунізації неінактивованими автолейкоцитами в їх комплексному лікуванні.

На сьогоднішній день в практичній медицині використовують Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Вірусний гепатит С у дорослих», що затверджений Наказом Міністерства охорони здоров'я України від 18.07.2016 р. № 729 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при вірусному гепатиті С»; Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Вірусний гепатит В у дорослих», що затверджений Наказом Міністерства охорони здоров'я України від 21.06.2016 р. № 613 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при вірусному гепатиті В» та клінічним протоколом медичної допомоги хворим на кріоглобулінемію, затверджений наказом МОЗ України від 08.10.2007 р. № 626 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим з імунними захворюваннями».

Методичні рекомендації призначені для лікарів інфекціоністів, терапевтів, ревматологів, гастроентерологів та інтернів відповідних спеціальностей.

1. Основні ланки етіопатогенезу ревматологічних проявів хронічних вірусних гепатитів

За даними наукових досліджень віруси гепатитів В та С займають особливе місце не тільки через значну поширеність та важливу роль у розвитку хронічних захворювань печінки, але і за своїм значенням у розвитку позапечінкових уражень. У випадку судинних уражень, типових для хронічних вірусних гепатитів, патогенетична роль ВГВ та ВГС зумовлена наступними автоімунними процесами:

1. Ушкоджуюча дія циркулюючих імунних комплексів (ЦІК);

2. Запальні процеси, зумовлені реакціями клітинного імунітету (активація Т-клітин із надмірним синтезом прозапальних цитокінів);

3. Лімфопроліферативна активація В-лімфоцитів.

Васкуліти - гетерогенна група захворювань, головним морфологічним проявом яких є запалення і некроз судинної стінки. Спектр клінічних проявів васкуліту залежить від ступеня та локалізації уражених судин та наслідків ішемії тих органів і систем, кровопостачання яких здійснюється ураженими судинами. Системні васкуліти є автоімунними процесами, які часто виникають у відповідь на вплив вірусу на лімфопроліферативні процеси.

У разі судинних уражень, типових для вірусних гепатитів, переважно йдеться про кріоглобулінемічні васкуліти або ушкоджуючу дію ЦІК, до складу яких входять антигени ВГВ. Припускається також зв'язок із посиленим синтезом різних прозапальних цитокінів.

При ХГС найчастіші позапечінкові прояви зумовлені кріоглобулінемією. Кріоглобулінемічні васкуліти переважно вражають дрібні судини: артеріоли, венули, капіляри, рідше - судини середнього діаметра. Можливе також ураження великих судин.

Кріоглобуліни (КГ) - патологічні білки сироватки крові з аномальною здатністю до преципітації при охолодженні та розчиненні осаду при 37°С (зворотна преципітація), відносяться до фракції гамма-глобулінів. Утворюють комплекси з іншими білками сироватки крові та білками інфекційних агентів. Одним із компонентів кріоглобулінів є ревматоїдний фактор (РФ) - автоантитіла класу IgM до Fc-фрагмента IgG (у сироватці крові РФ зазвичай наявний у складі комплексу із імуноглобуліном G). РФ виявляють у 60-70 % хворих із синдромом кріоглобулінемії.

Отже, РФ не є специфічною ознакою ревматоїдного артриту, бо він присутній у сироватці крові й при інших автоімунних хворобах, зокрема при системному червоному вовчаку і при інфекційних хворобах, що призводять до кріо- глобулінемії.

Виділяють три типи кріоглобулінів. До першого відносять кріоглобуліни, які складаються з моноклональних імуноглобулінів одного класу, зазвичай M, рідше G або А. Другий та третій типи складаються із імуноглобулінів різних класів і тому отримали назву змішаних кріоглобулінів (ЗКГ), на їх частку припадає до 90% всіх кріоглобулінів. Однією із відмінностей між 2 та 3 типом кріоглобулінів є особливості РФ: при 2 типі ЗКГ anti-IgG представлені моноклональним IgM (один тип легких ланцюгів), при 3 типі - різними поєднаннями поліклональних IgM (містять набір легких ланцюгів). ЗКГ пов'язана із різними інфекційними і паразитарними хворобами, такими як хронічні вірусні гепатити (особливо ВГС), герпетичні інфекції, токсоплазмоз та ін. Кріоглобуліни виявляють також у хворих із різними автоімунними процесами, зокрема, ревматоїдним артритом, периферійними нейропатіями, ураженням печінки, нирок, хворобами крові. Проте у частини хворих не вдається встановити етіологічний чинник (есенціальна, змішана кріоглобулінемія - ЗКГ). Вважається, що формування ЗКГ при інфекційній патології зумовлено тривалою антигенною активацією В-лімфоцитів, наслідком чого може стати їх проліферація та продукція поліклональних і моноклональних IgM (антитіла до Fc-фрагментату IgG - ревматоїдний фактор), складаючих основу ЗКГ. Для системних васкулітів, що виникають на тлі хронічних гепатитів типові й антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (АНЦА), зазвичай протеази-3 і мієлопероксидази. Нещодавно у таких хворих виявлені нові автоантигени, що належать до інших цитоплазматичних і перину- клеарних структур нейтрофілів.

Незважаючи на те, що роль АНЦА у розвитку васкулітів не зовсім зрозуміла, не викликає сумнівів те, що їх патогенетичне значення пов'язане із антиендотеліальною активністю, до того ж вони здатні викликати активацію нейтрофілів. Важливо, що холодові преципітуючі білки можуть з'являтися не тільки внаслідок безпосереднього впливу збудника інфекційної хвороби на лімфопроліферативні процеси, але й внаслідок запального процесу та автоімунних ускладнень інфекційних хвороб. Відкладання кріоглобулінових імунних комплексів у стінках судин (переважно дрібних) та активація системи комплементу призводить до розвитку васкулітів.

Класичним клінічним проявом кріоглобулінемії вважають тріаду Мельтце- ра: шкірна пурпура, артрит або артралгія, загальна слабість. Для синдрому крі- оглобулінемії характерний поліморфізм симптоматики.

Кріоглобулінемія може супроводжуватися ураженням шкіри, слизових оболонок (страждають нирки, печінка, нервова система, очі, органи травлення). У частини хворих на ХГС саме розвиток тяжкого кріоглобулінемічного васкуліту з мезангіокапілярним гломерулонефритом та неходжкінською лімфомою є причиною летальності ще до розвитку цирозу печінки та його ускладнень.

Злоякісна гіпертензія, обумовлена ураженням нирок, може призводити, у свою чергу, до серцевої недостатності, інфарктів міокарда та інсультів, що також значно погіршує прогноз хвороби. Одночасно такі васкуліти проявляються ураженням інших органів та систем, зокрема шлунково-кишкового тракту, легенів, органа зору тощо. Кріоглобулінемічний синдром досить часто супроводжується артралгіями, міальгіями, ураженням периферійної (рідше центральної) нервової системи. Типовим проявом кріоглобулінемії (часто єдиним клінічно вираженим) є погана переносимість холоду, синдром Рейно.

Кріоглобулінемія може також опосередковано сприяти порушенню сперматогенезу, проте не виключається і безпосередній вплив холодових преципітую- чих білків на стан гематотестикулярного бар'єра, а також на морфологічні особливості та функціональну активність сперматозоїдів.

Позапечінкові прояви ХГВ пов'язують з цитопатично-запальними реакціями із участю ефекторно-клітинних та клітинно-гуморальних механізмів. Особливе значення надається вірусоспецифічній сенсибілізації цитотоксичних лімфоцитів, бо це призводить до розвитку автоімунних процесів. Антигеном стають субстанції поверхневих структур і компоненти клітинних органел, модифіковані під впливом вірусу та продуктів метаболізму інфікованих клітин.

При ХГВ часто виявляють множинні ушкодження лейкоцитів. Ураження клітин крові призводить до їх ареактивності, впливає на особливості міжклітинної взаємодії і стає причиною порушень імунологічного гомеостазу. Страждає при цьому і елімінація імунних комплексів, які складаються з антигенів вірусу та антитіл до них. Їх відкладання на ендотелії судин стає імунологічним фактором у розвитку системних позапечінкових проявів, таких як мембранозні гломерулонефрити, васкуліти, періартеріїти.

Згідно з загальноприйнятими поглядами, у патогенезі ураження судин у хворих на ХГВ перевагу надають ушкоджуючій дії тих ЦІК, які складаються із HBsAg та анти-HBs. Підтвердженням цього є те, що такі імунні комплекси наявні не тільки у сироватці крові - їх виявляють у тканинах суглобів і дрібних судин. Є достатньо даних про зниження рівня комплементу у крові, накопичення лімфоцитарних і плазматичних клітин в ендотелії судин, синовії суглобів, базальній мембрані нирок з одночасним виявленням ЦІК, які містять HBsAg та HBeAg. Не можна ігнорувати і той факт, що індуковані вірусом зміни клітинних мембран є тригерним фактором запуску автоімунного компонента, зокрема із розвитком феномена подвійного розпізнавання.

Ураження судин відбувається на різних стадіях хвороби, навіть в початковій стадії гострого гепатиту. Так, у 15-20% хворих на гострий ГВ спостерігається артралгічний (ревматоїдний) варіант продромального періоду. Клінічно проявляється болем суглобів, м'язів, кісток. Найчастіше спостерігається біль у багатьох або окремих суглобах. У більшості хворих суглоби ззовні не змінюються, хоча інколи спостерігається їх почервоніння і припухлість (2-3%). Одночасно виникає гарячка, поліморфна еритема (петехіальна, еритематозна, частіше уртикарна).

Морфологічне дослідження матеріалу з вогнищ ураження зазвичай свідчать про лімфоцитарний венуліт або нейтрофільний васкуліт дрібних судин з лейкоцитоклазією або фібринозним некрозом судинної стінки. Імунокомплексний васкуліт дрібних судин із переважним ураженням шкіри («синдром сироваткової хвороби») частіше триває 2-3 тижні, але в окремих пацієнтів може затягуватись. У таких випадках виникають й інші позапечінкові прояви хвороби.

У хворих з інтенсивними артралгіями рано виявляють підвищену кількість ЦІК, високу антикомплементарну активність сироватки крові, в них довше циркулює HBeAg. У судинній стінці наявні IgG, IgM, рідше IgA, C3 компонент комплементу і HBsAg.

Артралгічні прояви гострого ГВ нерідко призводять до діагностичних помилок. Нерідко хворих із тривалими артралгіями, зумовленими ВГВ, лікують амбулаторно з приводу ревматоїдного артриту. Досить часто вони отримують бутадіон, ібупрофен, диклофенак і глюкокортикостероїдні гормони, що негативно впливає на стан хворого і подальший перебіг ГВ. Питання про ГВ у таких випадках переважно виникає з розвитком жовтяниці.

Артралгічні прояви у хворих на гострий ГВ не потребують специфічної терапії. Якщо ж суглобові ураження продовжуються на тлі хронічного процесу, ефективною є лише противірусна терапія. Перевага надається аналогам нукле- озидів. Це підтверджує патогенетичний зв'язок артралгічних проявів з ВГВ. Інтенсивність ураження кісткової тканини у хворих на ХГВ співпадає із станом сполучної тканини.

Крім того, ВГВ і ВГС часто виявляють у хворих із різними проявами ревматичних захворювань, зокрема при множинному і обмеженому ураженні суглобів. Це стосується артропатій різного походження. Так, наприклад, у патогенезі псоріатичної артропатії центральне місце займають автоімунні порушення, які проявляються наявністю широкого спектра автоантитіл, підвищеним вмістом IgA та IgG у сироватці крові, змінами показників клітинного імунітету. Такі особливості імунної патології можуть бути наслідком інфекційних захворювань, зокрема ХГВ і ХГС.

2. Клінічні прояви позапечінкових уражень при хронічних гепатитах В та С

2.1 Ревматологічні прояви зумовлені ХГВ

Одним із варіантів автоімунного ураження судин у хворих на ХГВ є вузликовий поліартеріїт (ВП) - некротизуюче запалення середніх та дрібних артерій без гломерулонефриту або васкуліту артеріол, капілярів та венул. У 15-50% хворих із ВП у сироватці крові виявляють HBsAg.

Під спостереженням знаходилося 129 хворих з ХГВ, з яких у 31 пацієнта (24,0%) був діагностований ВП.

Встановлено що, клінічний перебіг ВП, зумовленого ВГВ, подібний до перебігу ВП іншого походження, проте у хворих із ХГВ частіше уражаються нирки, спостерігається злоякісна гіпертензія.

Хоча ураження судин у хворих на ХГВ переважно зумовлене ушкоджуючою дією ЦІК, які містять антигени вірусу і антитіла до них, певну частину васкулітів можна віднести до кріоглобулінемічних. Усередньому кріоглобулінемічні васкуліти виникають у 6-7% хворих із ВГВ-інфекцією, проте їх частота у хворих із HBeAg-негативним та HBeAg-позитивним ХГВ суттєво відрізняється.

Серед досліджуваних пацієнтів у 57 (44,2%) виявлений HBeAg-негативний ВГВ та у 72 (55,8%) HBeAg-позитивний ВГВ. Було проведено дослідження поза- печінкових проявів ХГВ та встановлено, що у хворих на HBeAg-негативний ВГВ ДНК-позитивний гепатит із системним васкулітом часто наявна кріоглобуліне- мія- у 6 з 7(85,7%), тоді як у хворих на HBeAg-позитивний гепатит із системним васкулітом таке явище виникає значно рідше - у 1 з 10 пацієнтів (10%; р< 0,05) (табл. 1).

Таблиця 1. Позапечінкові прояви у хворих на ХГВ

Клінічно кріоглобулінемічний синдром у обстежених хворих на ХГВ найчастіше проявляється кріоглобулінемічним васкулітом, акроціанозом, поліартралгіями, скутістю рухів, помірними проявами сенсорної полінейропатії (оніміння нижніх кінцівок, парестезія), ураженням нирок, підвищеною чутливістю до холоду (за даними термографії спостерігалося зниження температури кінцівок на 4-5°С - синдром «термоампутації»).

2.2 Кріоглобулінемічний синдром у хворих з ХГС

Проведені дослідження показали, що зі 109 обстежених хворих на ХГС, 67 (61,5%) мали підвищений рівень КГ у сироватці крові, з них у переважної більшості - 46 (68,7%) мав місце субклінічний перебіг КГС, а у третини пацієнтіів - 21 (31,3%) відмічалися його клінічні прояви. Порівняльний аналіз клінічних проявів ХГС в усіх обстежених пацієнтів мав типовий перебіг, але при клінічно маніфест- ному КГС відрізнявся за частотою та вираженістю окремих синдромів (табл. 2).

Таблиця 2. Частота клінічних симптомів та синдромів ХГС у хворих з КГС

* Різниця статистично достовірна, обчислена за t-критерієм Ст'юдента для порівняння відносних величин.

Таким чином, у хворих обох груп ХГС клінічно характеризувався провідними астено-вегетативним, артралгічним, диспептичним синдромами, гепато- та спленомегалією. Проте, при наявності кріоглобулінемії у хворих на ХГС разом з астено-вегетативним (загальна слабкість, втрата працездатності, швидка втомлюваність) та артралгічним синдромами (прояви у вигляді болю, переважно в колінних та кульшових суглобах без деформації та обмеження рухів), вірогідно частіше відмічалися психоемоційні зміни (психоемоційна лабільність, ознаки депресії, порушення сну).

Крім того, у хворих на ХГС з кріоглобулінемією виникали наступні прояви КГС: пурпура, тріада Мельтцера, холодовий уртикартний висип, сухість слизових оболонок, периферична нейропатія, ураження нирок, щитоподібної залози, легень тощо. Пурпура спостерігалася у 10,4% пацієнтів і виявлялася при огляді хворого або анамнестично у вигляді дрібноплямистих крововиливів на шкірі з переважним розташуванням на нижніх кінцівках. Тріада Мельтцера (астено-ве- гетативний синдром, артралгії та пурпура) була діагностована у 8,9 % хворих. Холодовий уртикартний висип спостерігався у 8,9% пацієнтів і проявлявся у вигляді щільнуватих гіперемованих ущільнень на відкритих ділянках шкіри в холодні пори року. Периферична сенсорна нейропатія була виявлена у 5,9% хворих і проявлялася вона клінічно у вигляді парестезій, відчуттям похолодання та болю у верхніх та нижніх кінцівках. У переважної більшості хворих з ураженнями щитоподібної залози був діагностований автоімунний тиреоїдит. Домінуючими скаргами у хворих з ХГС та ураженнями нирок були загальна слабкість, артеріальна гіпертензія та набряки нижніх кінцівок і обличчя.

Крім того, порівняльний аналіз активності ревматоїдного фактору (РФ) показав, що у пацієнтів з КГС активність РФ спостерігалася у 54 (80,6 %) хворих і визначалася на рівні від 14 до 330 ОД, що виявлялося достовірно частіше, ніж у пацієнтів без КГС - 11 (26,2%) (від 4 до 17 ОД), р<0,05.

При оцінці кореляції між позитивним РФ та підвищеним рівнем КГ у пацієнтів з КГС за коефіцієнтом кореляції Пірсона, встановлений помірний кореляційний зв'язок (г=0,372), а за даними оцінки показника відносного ризику, встановлено, що ризик розвитку КГС у хворих з підвищеною активністю РФ був відповідно у 20,6 разів вищим (р<0,05). Таким чином, підвищена активність РФ у пацієнтів з ХГС може вважатися предиктором наявності КГС у хворих на ХГС.

Враховуючи ревматологічні аспекти хронічних вірусних гепатитів, хворих із різного роду артритами, включаючи і псоріатичні, синдромом Шегрена, ревматичною міальгією і, особливо, системними васкулітами, необхідно обстежувати на наявність ВГВ і ВГС. Це ж стосується всіх хворих, у яких виявлений ревматоїдний фактор. Останніх також доцільно обстежувати на наявність кріоглобулінів у сироватці крові.

3. Обстеження хворих із системним ураженням сполучної тканини та хворобами суглобів на вірусні гепатити В і С

Специфічна діагностика вірусних гепатитів побудована на виявленні маркерів вірусних гепатитів. До цих маркерів відносять антигени вірусів і антитіла до них, а також вірусні нуклеїнові кислоти.

Важливим діагностичним маркером ХГВ є поверхневий антиген вірусу - HBsAg, який появляється у крові пацієнта ще в інкубаційному періоді. Наявність антигена понад 6 місяців є ознакою хронізації гепатиту. Зникнення HBsAg та поява anti-HBs свідчить про клінічне одужання.

Наявність anti-HBs може бути наслідком вакцинації проти ВГВ (у такому разі відсутні інші маркери ГВ), або зумовлена раніше перенесеним гепатитом В, але в такому випадку у хворого повинні бути антитіла до ядерного антигена ГВ (anti-HBc). У сироватці крові хворого є також антитіла до ядерного антигена ГВ, які представлені двома класами імуноглобулінів: anti-HBcIgM та anti-HBcIgG.

Ще одним антигенним білком вірусу є HBeAg, який свідчить про активну реплікацію вірусу.

Отже, пацієнтам з ревматичними хворобами, які проявляються ураженням сполучної тканини або суглобів, треба призначати обстеження на HBsAg (та антитіла до ВГС). При наявності у пацієнта HBsAg, досліджуються маркери реплікації вірусу: якісне та кількісне визначення ДНК вірусу в крові та HBeAg, і з отриманими результатами обстеження пацієнта треба скерувати на консультацію до інфекціоніста.

У разі відсутності HBsAg, але при наявності у сироватці крові антитіл до ядерного антигена ВГВ (anti-HBc), доцільно виключити можливість прихованої форми ГВ, при якій у крові вдається виявити лише один серологічний маркер хвороби - anti-HBc («ізольовані» anti-HBc). Хворих із ізольованими anti-HBc треба обстежувати на ДНК ВГВ високочутливим методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Виявлення вірусної ДНК у таких пацієнтів підтверджує приховану інфекцію, яка найчастіше зумовлена низькою реплікацією вірусу і малим вмістом HBsAg у крові.

Якщо у хворого з наявністю в сироватці крові HBsAg та вірусної ДНК, відсутній HBeAg, розглядається питання про можливість хронічного HBeAg- негативного ГВ.

Для виявлення ГС призначають обстеження на наявність у сироватці крові антитіл до ВГС (анти-ВГС) методом імуноферментного аналізу (ІФА). Проте треба враховувати можливість хибнопозитивного результату дослідження, до того ж у хворого можуть бути анамнестичні антитіла - наслідок перенесеного ГС із спонтанним одужанням. Тому хворих із позитивним результатом ІФА необхідно обстежувати на наявність генома ВГС високочутливим методом ПЛР. Перше дослідження доцільно робити методом ПЛР, призначеним для якісного (але не кількісного) дослідження. Це зумовлено тим, що якісний метод є чутливішим. У разі позитивної реакції постає питання про вміст РНК ВГС та генотип вірусу. При негативному результаті дослідження методом ПЛР обстеження хворого доцільно повторити через 6-12 місяців. Якщо у хворого відсутня РНК ВГС бажано перевірити достовірність виявлення анти-ВГС, бо кріоглобулінемія може бути наслідком раніше перенесеного ГС. Для цього доцільно провести дослідження методом ІФА з використанням діагностичної системи, яка дозволяє визначити спектр антитіл до ВГС: антитіла до ядерного антигену, антигенів NS3, NS4, NS5. Якщо у хворого наявні антитіла до ядерного антигену або антитіла до двох інших (будь-яких) антигенів, результат ІФА розглядається як вірогідний.

При ГС (на відміну від ГВ) відсутні серологічні маркери, які дозволяють розрізняти гострий і хронічний гепатит. Головним діагностичним критерієм гострого ГС є виявлення ВГС РНК методом ПЛР при відсутності анти-ВГС, але за умови, що в пацієнта немає ознак вираженого імунодефіциту. Вірогідність діагнозу зростає, якщо при попередньому обстеженні методом ПЛР не була виявлена РНК вірусу. Певне значення для диференцільної діагностики має визначення авідності антитіл.

Виявлення кріоглобулінів побудовано на притаманній цим патологічним білкам схильності до преципітації при охолодженні сироватки крові. Найдоступнішим методом діагностики є зіставлення оптичної щільності сироватки крові до та після її охолодження.

Вміст кріоглобулінів в сироватці крові також можна визначати спектрофотометричним методом. Використовували методику, принцип якої полягає у вираховуванні різниці оптичної щільності розчину сироватки крові у буфері (рН=8,6) при 4°С та 37°С за допомогою спектрофотометра.

4. Лікування хворих на хронічні вірусні гепатити з ревматичними проявами

Лікування позапечінкових ревматичних проявів у хворих на ХГВ і ХГС суттєво відрізняється від алгоритмів надання медичної допомоги хворим із класичною формою ревматичних хвороб. У першу чергу це зумовлено тим, що в таких пацієнтів встановлена етіологія ревматичних проявів, тобто є можливість усунення етіологічного чинника, що призводить до ураження сполучної тканини і кістково-суглобової системи.

Для лікування ревматичних, так само як інших автоімунних захворювань, використовують препарати з протизапальними, імуносупресивними, цитотоксичними властивостями. Але такі призначення хворим на хронічний вірусний гепатит обмежується їх протипоказаннями для лікування пацієнтів із інфекційними хворобами, до того ж з печінковою недостатністю.

Більшість базисних цитостатиків, протизапальних препаратів, які використовуються для лікування ревматичних хвороб, є гепатотоксичними. До того ж ці препарати володіють різного ступеня імуносупресивною активністю, що є небезпечним при інфекційних хворобах. Частина з них може негативно впливати на гематологічні процеси, а в хворих на хронічний вірусний гепатит досить часто зустрічається тромбоцитопенія або анемія чи лейкопенія. ревматологічний гепатит позапечінковий

Головним ефективним методом лікування ХГВ і ХГС, у т.ч. із позапечінковими проявами, є противірусна терапія, яка проводиться відповідно до стандартних схем лікування. Етіотропна терапія інфекційних захворювань, які зумовили маніфестацію автоімунних процесів, передбачена відповідними протоколами, зокрема, клінічним протоколом медичної допомоги хворим на кріоглобулінемію, затверджений наказом МОЗ України від 08.10.2007 р. № 626 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим з імунними захворюваннями».

Своєчасне проведення противірусної терапії приводить до пригнічення (навіть припинення) репродукції збудника, який є тригерним фактором позапечінкових ревматичних проявів хронічних вірусних гепатитів, зокрема синдрому кріоглобулінемії. Пригнічення вірусної реплікації позитивно впливає на стан позапечінкових ревматичних проявів, серед яких особливо небезпечними є кріоглобулінемічні некротичні васкуліти. Проте можливість посилення автоімунних процесів внаслідок побічної дії інтерферонотерапії може ускладнювати лікування ревматоїдних проявів. До того ж, у частини хворих загострення автоімунних станів, особливо синдрому кріоглобулінемії, може відбуватися й після припинення реплікації ВГС.

Обмеження лікування противірусними препаратами можливе лише при легких і середньої тяжкості автоімунних позапечінкових проявах хронічного вірусного гепатиту. При тяжких формах автоімунного процесу (наприклад, у разі синдрому кріоглобулінемії із вираженою нирковою недостатністю, що призводить до злоякісної гіпертензії, або виразково-некротичного геморагічного васкуліту) за умови неефективності засобів патогенетичної терапії призначають кортикостероїди, проте вони протипоказані хворим з активною реплікацією ВГВ і ВГС. Певною мірою ефективним у таких випадках є препарат рітуксімаб (химерні моноклональні антитіла до CD20 антигену В-лімфоцитів), механізм впливу якого на автоімунні процеси зумовлений руйнуванням та пригніченням активності В-клітин і, відповідно, послабленням автоімунного процесу, що лабораторно проявляється зменшенням активності ревматоїдного фактора, кріокриту та титру автоімунних антитіл. Але процес цей не є незворотним, бо наступне поновлення активності В-лімфоцитів може призводити до загострення синдрому кріоглобулінемії. До того ж на тлі лікування моноклональними антитілами до CD20 антигена В-лімфоцитів можливі різноманітні тяжкі ускладнення та посилення репродукції вірусу. Так, в наших дослідженнях (15 хворих на ХГВ) у 8 пацієнтів (53,3%) після закінчення курсу лікування спостерігалося посилення навантаження ДНК HBV.

Терапія позапечінкових проявів у хворих на хронічні вірусні гепатити є обмеженою за протипоказаннями для використання більшості препаратів, що призначаються пацієнтам із ревматичними процесами.

При легкому та середньотяжкому перебігу позапечінкових ревматичних проявів (особливо кріоглобулінемічних) ефективним є метод лікування внутрішньошкірною імунізацією неінактивованими автолейкоцитами. Цю терапію доцільно проводити одночасно із противірусною, ефективність якої зростає із зменшенням вірусного навантаження.

В основі методу лежить внутрішньошкірне введення суспензії неінактивова- них автолейкоцитів.

Лейкоцити виділяють шляхом відстоювання гепаринізованої венозної крові пацієнта. Для цього венозну кров в об'ємі 40-60 мл набирають у флакон з гепарином (з розрахунку 50 од. гепарину на 10 мл крові), розливають по 10 мл у пробірки і під кутом 45⁰ відстоюють у термостаті при температурі 37⁰С 120-140 хвилин. Плазма, що отримана відстоюванням крові, обережно (щоб не допустити перемішування) відділяється, а лейкоцити осаджують центрифугуванням при 400 g протягом 7-8 хвилин. Клітини відмивають центрифугуванням у охолодженому 0,9% (ізотонічному) розчині NaCI, осад ресуспендують у 1-1,5 мл ізотонічного розчину NaCI та вводять внутрішньошкірно по 0,1 мл у 8-12 точок шкіри спини, до утворення «лимонної кірочки» (рис. 1).

Рисунок 1. Внутрішньошкірне введення неіактивованих автолейкоцитів.

Для визначення результатів оцінювали зміну вираженості наступних клінічних проявів до імунізації і через 24, 48, 72 год після неї:

1) вираженість проявів шкірного васкуліту; 2) вираженість артралгій при суглобових ураженнях; 3) оцінка функціонального стану нирок при гломерулонефриті, 4) для оцінки зменшення автоімунних процесів безпосередньо перед процедурою та через 48-72 год після неї визначали титр антинуклеарних антитіл методом ІФА, а також дані термографії.

В процесі виконання наукової праці було проліковано 34 хворих на ХГ В та С з позапечінковими ураженнями (за допомогою методу імунізації автолейкоцитами).У результаті лікування в абсолютної більшості хворих (33 із 34; 97%) настало покращення: зменшення загальної слабкості, нормалізація активності АлАТ, прискорення зворотного розвитку висипу у хворих з васкулітом, ремісії різноманітної тривалості, суттєве зменшення титру ANA в сироватці крові. А також клінічне покращення різної тривалості у хворих з шкірним васкулітом, у яких після проведеного лікування рецидиви або не спостерігалися, або проміжок між ними збільшувався.

Побічний ефект після внутрішньошкірного введення власних лейкоцитів був відсутній у всіх пацієнтів.

У більшості випадків внутрішньошкірне введення автолейкоцитів супроводжувалося зниженням кількості АNА при дослідженні вже через 24-72 години. Результати досліджень наведені в табл. 3.

Таблиця 3. Титри ANA до та через 72 години після внутрішньошкірного введення автолейкоцитів

Установи-розробники методичних рекомендацій:

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця;

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Укладачі:

Герасун Б. А., Голубовська О. А., Зінчук О. М.,

Шкурба А. В., Грицко Р Ю., Герасун О. Б., Кондратюк Л.О.

Рецензенти:

д. мед. н., професор Рябоконь О. В.,

д. мед. н., професор Федорченко С. В.

Голова Експертної проблемної комісії «Інфекційні та паразитарні хвороби», д.мед.н., професор Крамарьов С. О.

Размещено на Allbest.ru