Актуальною проблемою сучасної медицини є лікування синдрому ендогенної інтоксикації (СЕІ) - політологічного невідкладного стану. Ушкоджувальна дія ендотоксинів у цьому випадку спрямована переважно в таких основних напрямках: фатальне ушкодження обмінних процесів із прогресуючою продукцією сполук так званого летального синтезу; а також вкрай тяжкою деструкцією клітинних та субклітинних мембран життєво важливих органів, що становить виражену загрозу [1, 2]. Безумовно, все це потребує патогенетично обґрунтованої раціональної у плані ефективності та безпечності фармакотерапії. Отже, з огляду на вищевикладене, є всі підстави вважати, що пошук та розробка нових засобів фармакокорекції СЕІ є пріоритетним напрямком сучасної фармакологічної науки.

Раніше комплексними доклінічними дослідженнями, які ми провели, доведено, що оригінальна координаційна сполука германію з магнієм та оксиетилідендифосфоновою кислотою (МІГУ-6) є безпечною та реалізує високу детоксикуючу активність при СЕІ на моделі синдрому тривалого розчавлювання (СТР) [3, 4].

У комплексі сучасних доклінічних досліджень вивчення фармакокінетики потенційного лікарського засобу є необхідним етапом. Це пов'язано перш за все із пошуком об'єктивних характеристик усіх процесів, що відбуваються на різних етапах проходження майбутнього препарату в організмі. Більш того, результати доклінічної фармакокінетики слугують обґрунтуванням вибору оптимального режиму дозування вже при проведенні I фази клінічних випробувань.

У зв'язку з цим, метою роботи є порівняльне фармакокінетичне дослідження процесів абсорбції МІГУ-6 в щурів у нормі та за умов ендотоксикозу посттравматичного генезу, що виникає унаслідок тривалого розчавлювання м'яких тканин.

Матеріали і методи

Експериментальні дослідження виконано на білих статевозрілих нелінійних щурах обох статей масою 170-240 г, які отримували стандартну дієту.

Експериментальною моделлю ендотоксикозу посттравматичного генезу слугував патологічний процес, що розвивався у тварин в результаті розчавлювання м'яких тканин задніх кінцівок протягом 5 год у спеціальному приладі з манометричним контролем тиску (15 кг/см²), який сконструйовано на кафедрі фармакології Луганського державного медичного університету [5].

Оригінальну германійорганічну сполуку, яку досліджували, вводили відповідно до спеціально розробленого режиму дозування, а саме, у вигляді 1% водного розчину в дозі 140,6 мг/кг безпосередньо перед декомпресією [6].

Фармакокінетику МІГУ-6 вивчали шляхом визначення концентрації германію в тканинах тварин [7], які отримували досліджувану координаційну сполуку на тлі СТР та в інтактних тварин. Забір біоматеріалу здійснювали в динаміці: через 30 хв, 1, 4, 8, 12 та 24 год з моменту одноразового внутрішньочеревного введення МІГУ-6, який визначали у сироватці крові за раніше описаною в літературі [8] методикою і проводили порівняльний аналіз низки фармакокінетичних показників, що характеризують процес абсорбції: константа швидкості абсорбції (К₀₁), період напівабсорбції (: _1/2а), максимальна концентрація препарату в крові (C_max), час досягнення максимальної концентрації в крові (t^_ax).

Початковим етапом фармакокінетики будь-якого ксенобіотика є абсорбція, що являє собою процес його надходження у певній кількості та з певною швидкістю у системний кровообіг, тобто центральну камеру. Саме це й спонукало нас до всебічного вивчення абсорбції, яка, у кінцевому результаті, визначає час настання та ступінь проявів фармакологічних ефектів потенційного лікарського засобу.

Параметри фармакокінетики МІГУ-6 обчислювали за допомогою комп'ютерних програм у рамках багаточаст - кової моделі зі всмоктуванням [9]. Такий вибір моделі базується на даних літератури [10], згідно з якими процес надходження сполуки за умов внутрішньочеревного введення проходить поступово. Отримані результати обробляли статистично на персональному комп'ютері на базі процесора Intel Pentium-II з використанням стандартного пакета програм Mathematica v.5.0, оцінюючи вірогідність на рівні значимості не менше 95 % (р<0,05) та за допомогою t-критерію Стьюдента.

Результати досліджень та їх обговорення

Отримані в експерименті дані щодо залежності концентрації МІГУ-6 від часу ідентифікації та характеризують процес всмоктування, слугували базовими, що покладені в основу побудови фармакокінетичних кривих у нормі та за умов форми СЕІ, що моделюється, представлено на рисунку.

Порівняльний аналіз отриманих фармакокінетичних кривих дозволяє констатувати, що процес всмоктування МІГУ-6 як в нормі, так і на тлі посттравматичної ендотоксемії відбувається досить швидко. На це вказує різкий підйом першого сегмента фармакокінетичних кривих, що характеризує процес надходження сполуки у системний кровообіг. При цьому в тварин, які перенесли СТР, реєструються більші концентрації МІГУ-6, ніж у тварин без патології (рис.).

Варто наголосити, що абсорбція ксенобіотиків, і тут не є виключенням координаційна сполука германію з магнієм та оксиетилідендифосфоновою кислотою, із місця поза - судинної аплікації відбувається, певна річ, за участю механізмів транспорту клітинних та субклітинних мембран.

З огляду на це, доцільно зауважити, що при формуванні СТР має місце розповсюджена мембранодеструкція, на що вказують отримані нами результати ЕПР - спектрометрії гепатоцитів щурів за умов даного екстремального стану [11].

Отже, узагальнюючи сказане, можна припустити, що кінетична особливість абсорбційних процесів МІГУ-6 за умов СЕІ на фоні СТР зводиться до прискорення початку та збільшення тривалості, а також вираження фармакотерапевтичного ефекту.

Однак для експериментального обґрунтування вказаного твердження необхідно було провести визначення та порівняльний аналіз кількісних кінетичних параметрів, які характеризують процес абсорбції МІГУ-6 у системний кровообіг при внутрішньочеревному способі введення, чому, власне, і було присвячено наступний фрагмент роботи.

Розраховані фармакокінетичні параметри, які характеризують процес абсорбції МІГУ-6 у нормі та за умов ендотоксикозу посттравматичного генезу, представлено у таблиці.

Порівняльний аналіз величини константи швидкості абсорбції МІГУ-6 показує, що швидкість надходження даної сполуки з очеревини в системний кровообіг у здорових тварин (норма) становить 0,71 год^-1, незважаючи на досить велику молекулярну масу МІГУ-6 (Мг=373). Це, на нашу думку, є свідченням того, що всмоктування даної координаційної сполуки германію відбувається шляхом пасивної дифузії за рахунок розчинення сполуки у фос - фоліпідах. Тобто процес абсорбції МІГУ-6 перебігає без витрат енергії - за градієнтом концентрації. На користь такого судження свідчить і той факт, що до складу координаційної сполуки входить слабка органічна кислота - оксиетилідендифосфонова. Як відомо, всмоктування органічних кислот відбувається саме за допомогою пасивної дифузії [10].

У тварин в постдекомпресійному періоді (дослід) аналізований параметр (К₀₁) зазнає значних змін порівняно зі щурами без патології. Так, при СТР константа швидкості абсорбції перевершує аналогічний параметр у здорових тварин майже у 5,4 раза і відмінності є вірогідними (р<0,001) (табл.). Це можна пояснити масивним вивільнення при даному патологічному стані гістаміну, що значно підвищує проникність біологічних мембран [12].

Тісно пов'язаним з К₀₁ є період напівабсорбції - час, що необхідний для всмоктування з місця аплікації половини введеної дози. Тож за умов СЕІ при СТР цей параметр повною мірою корелює із вищезазначеною константою швидкості абсорбції.

Рис. Фармакокінетичні криві МІГУ-6 у сироватці крові в нормі та при СЕІ за умов СТР (дослід) після одноразового внутрішьочеревного введення в дозі 140 мг/кг.

Таблиця. Фармакокінетичні параметри МІГУ-6, що характеризують процес абсорбції в організмі щурів у нормі та при СЕІ за умов СТР (n=7)

Примітка. * - p<0,001 порівняно зі здоровими тваринами.

Надалі логічним є аналіз максимальної концентрації МІГУ-6 в сироватці крові та час її досягнення. Встановлено, що в умовах ендотоксикозу посттравматичного генезу відбувається достовірне (р<0,001) збільшення максимальної концентрації МІГУ-6 у сироватці крові, порівняно з групою здорових щурів (119,36 мкг/л), та становить 152,85 мкг/л. Схожа картина має місце і при визначенні t_max. Час досягнення максимальної концентрації у 2,3 раза швидший у групі тварин із СТР. Цей факт також можна пояснити присутністю вільного гістаміну та формуванням синдрому системної запальної відповіді на тлі СЕІ [12].

Висновки

На тлі ендотоксикозу посттравматичного генезу досліджувані фармакокінетичні параметри, що характеризують етап абсорбції МІГУ-6, зазнають істотних змін у бік підвищення інтенсивності процесу всмоктування даної германійорганічної сполуки у системний кровообіг, а, отже, і прискорення реалізації Ті детоксикуючої активності.

Список літератури

1. Metabolic endotoxemia: a molecular link between obesity and cardiovascular risk / A.L. Neves, J. Coelho, L. Couto [et al.] // Journal of Molecular Endocrinology. - 2013. - № 1. - P.51-64.

2. Костюченко М.В. Современная концепция профилактики прогрессирования эндотоксикоза и нарушений функции печени и почек в неотложной хирургии / М.В. Костюченко // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2013. - № 9. - С.113-114.

3. Скринінг і порівняльна оцінка ефективності засобів детоксикації серед координаційних сполук германію з біолігандами при синдромі тривалого розчавлювання / В.Д. Лук'янчук, І.Й. Сейфулліна, Н.В. Рисухіна [та ін.] // Одеський медичний журнал - 2007. - № 1. - С.14-17.

4. Рисухіна Н.В. Біохемілюмінісцентний аналіз детоксикуючої дії координаційної сполуки германію з магнієм та оксиетиліден - дифосфоновою кислотою на моделі травматичної хвороби / Н.В. Рисухіна // Український журнал клінічної та експериментальної медицини. - 2008. - № 1. - С.30-35.

5. Болгов Д.М. Лікувально-профілактична ефективність тіо - триазоліну при синдромі тривалого роздавлювання: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец.14.03.05 “Фармакологія" / Д.М. Болгов. - Інститут фармакології та токсикології АМН України. - К., 2003. - 20 с.

6. Кравец Д.С. Разработка математической модели режима дозирования германийорганического соединения (МИГУ-6) при синдроме длительного раздавливания / Д.С. Кравец, В.Д. Лу - кьянчук, Н.В. Рисухина // Журнал АМН Украины. - 2008. - № 1. С.167-176.

7. Кресюн В.Й. Екстракційно-фотометричне визначення мікро - кількостей германію у тканинах експериментальних тварин / В.Й. Кресюн, А.Г. Відавська, К.Ф. Шемонаєва // Одеський медичний журнал. - 2000. - № 6 (62). - С.7-11.

8. Кравец Д.С. Расчет фармакокинетических параметров ксенобиотиков с помощью ПЭВМ / Д.С. Кравец: V Національний з'їзд фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті”: тези доп. - Харків, 1999. - С.679-680.

9. Методические рекомендации по компьютерным расчетам фармакокинетических параметров лекарственных средств (линейные частевые модели) / Н.Я. Головенко, В.Д. Лукьянчук, О.В. Жук [и др.]. - К.: Государственный научно-экспертный центр лекарственных средств, 1999. - 70 с.

10. Лук'янчук В.Д. Введення до загальної фармакокінетики: навч. посіб. / В.Д. Лук'янчук, Д.С. Кравець. - Луганськ: ВАТ “ЛОД”, 2008. - 108 с.

11. Лукьянчук В.Д., ЭПР-спектрометрический анализ протекторного действия координационного соединения германия с магнием и оксиэтилиден-дифосфоновой кислотой в условиях синдрома длительного раздавливания / В.Д. Лукьянчук, Н.В. Рисухина, И.И. Сейфуллина // Журнал АМН Украины. - 2008. - Т.14, № 3. - С.592-601.

12. Лук'янчук В.Д. Синдром тривалого роздавлювання: сучасні уявлення про механізми формування: огляд літератури і власних досліджень / В.Д. Лук'янчук, Л.В. Савченкова, Д.М. Болгов // Журнал АМН України. - 2002. - Т.8, № 3. - С.441-456.

Размещено на Allbest.ru