Генетичні форми недостатності соматотропного гормону: особливості клініки та діагностики

ГЕНЕТИЧНІ ФОРМИ НЕДОСТАТНОСТІ СОМАТОТРОПНОГО ГОРМОНУ, ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІКИ ТА ДІАГНОСТИКИ

І.В. Ластівка,

М.О. Ризничук,

Серед всіх гормонів, що відповідають за зріст дитини, ключовими є гормон росту і тканинні ростові фактори, головним чином, інсуліноподібний фактор росту.

Гормон росту - одноланцюговий поліпептид з двома поперечними дисульфідними зв'язками між цистеїнових групами, який секретується в клітинах передньої долі аденогіпофізу. Ген, відповідальний за синтез ГР (GR1), локалізований на довгому плечі 17-ї хромосоми (17q 22-24). Найбільш активною формою ГР є 22К-ГР з молекулярної масою 21500 дальтон, що складається з 191 амінокислоти. На частку цієї форми припадає до 95% загальної кількості ГР. Форма 20К, що включає 176 амінокислот і має молекулярну масу 20 тис. дальтон, володіє значно меншою активністю. Фізіологічна роль інших форм ГР незначна [1,2].

Біологічні ефекти ГР досить різноманітні. У дітей і підлітків основним ефектом є стимуляція поздовжнього (лінійного) росту трубчастих і в меншій мірі губчастих кісток. Показано, що ГР здатний стимулювати ріст кісткової тканини без паралельної активації ІФР-1 у печінці, проте не виключається і можлива роль ІФР-1, який утворюється безпосередньо в ділянці епіфізарної ростової пластинки (O.G.P. Isaksson, 1982). Крім того, існує гіпотеза так званого подвійного ефекту гормону росту (H. Green і співавт., 1985), згідно з якою ГР спочатку ініціює диференціювання різних клітин-попередників сполучної тканини, після чого ІФР-1 впливає на ріст клону цих клітин.

Крім прискорення поздовжнього росту кісток, ГР бере участь в системі регуляції метаболізму кісткової тканини. ГР впливає на білковий, вуглеводний, жировий обміни і водно-електролітний баланс; володіє анаболічною дією, посилює синтез білка, не впливаючи на протеоліз, збільшує число клітин в м'язовій тканині, сприяє затримці азоту в організмі; має виражену ліполітичну дію, підвищуючи число адипоцитів, але в той же час має ряд ефектів, спрямованих на зменшення розмірів зрілих адипоцитів, що, в кінцевому підсумку, призводить до зниження загального обсягу жирової тканини [3,4].

Генетично зумовлені форми дефіциту СТГ можна поділити на: автосомно-рецесивні, автосомно-домі- нантні та зчеплені з Х-хромосомою. До автосомно- рецесивних форм відносять - тип IA: делеція гену СТГ, тип ІБ, карликовість Коварскі та нанізм Ларона. Тип II - це автосомно домінантна форма дефіциту СТГ. Х-зчеплений рецесивний тип - це тип III.

Автосомно-рецесивні форми дефіциту СТГ

Тип ІА. (Син.: ізольований дефіцит гормону росту, примордіальний нанізм, гіпофізарний нанізм І) (ОМІМ 262400)

Уперше ця форма недостатності СТГ описана Іл- лігом у 1970 році.

Виникає внаслідок мутації в гені гормону росту GH1 (МІМ 139250), який розташований на 17q23.3. Делеції рамки зчитування, і нонсенс мутації призводять до відсутності ГР із тяжкою карликовістю; при введенні екзогенного гормону росту у пацієнтів часто утворюються антитіла до ГР [5,6].

Клінічно проявляється пропорційною низькорослістю із зниженням швидкості зросту, що є провідною ознакою захворювання [7,8]. Затримка кісткового віку і відсутність кісткових дисплазій та хронічних захворювань є додатковими критеріями. При народженні діти мають малий зріст та вагу. Деякі з них можуть мати мікропеніс або гіпоглікемію натще. Кістковий вік відповідає висоті зросту. Серед інших симптомів може бути ожиріння, високий тонкий голос, затримку статевого дозрівання. Фертильність не порушена. Шкіра дорослих буде тонка із зморшками, подібна до синдрому передчасного старіння. Може бути супутня недостатність інших гормонів гіпофізу.

Тип ІБ. (оМіМ 612781). Ця генетична форма викликана мутацією в гені GH1 (МІМ 139250), який розташований на 17q23.3, або в гені GHRHR (МІМ 139191), що розташований на 7p14.3. При цих мутаціях виявляються низькі рівні СТГ, тому затримка росту не така серйозна, як при типі ІА. Пацієнти добре реагують на введення екзогенного СТГ [9,10].

Уперше цю генетичну форму описали Wajnrajch і ін. у 1996 році. Клінічно характеризується нанізмом, наявністю ожиріння. При проведенні тестів із стимулюванням гормону росту, його кількість не зростає. При введенні екзогенного СТГ спостерігалася позитивна відповідь на лікування, антитіла до останнього не вироблялися [11].

Карликовість Коварскі (ОМІМ 262650)

Викликана мутацією в гені гормону росту GH1 (МІМ 139250) на хромосомі 17q23.3.

Даний синдром пов'язаний з виділенням біоне- активного гормону росту, характеризується клінічно нормальною або дещо підвищеною секреції СТГ, патологічно низьким ІПФР 1 та позитивною відповіддю на введення екзогенного гормону росту (Бессон і ін., 2005). Незвичність структури ГР підтверджується підвищенням вмісту ди- та тетрамерів гормону в крові до 60-90% при нормі 14-39%, а також зниженням їх перетворення у мономери.

Уперше описаний Коварским і ін. у1978 р. Для цієї форми низькорослості характерні усі ознаки гі- пофізарного нанізму. Особливістю цієї форми є нормальний рівень або дещо підвищений СТР, зниження ІПФР 1 у крові. При проведення стимуляційної проби рівень ІПФР -1 зростає.

Нанізм Ларона (ОМІМ 262500)

Ця форма ще називається синдромом нечутливості до гормону росту, викликається гомозиготними або гетерозиготними мутації в гені рецептора гормону росту GHR (МІМ 600946) на хромосомі 5p13^12.

Причиною захворювання є недостатність або відсутність рецепторів до гормону росту в печінці та інших периферичних тканинах при одночасному низькому (або відсутності) рівні СТГ-зв'язувального білка в сироватці крові, внаслідок чого екзогенне введення СТГ цим хворим не відновлює мінімальний синтез ІФР [12].

Провідна ознака даного порушення - нанізм. Серед інших симптомів можна виділити широкий виступаючий лоб, блакитні склери, м'язову слабкість, гіпоглікемію, затримку статевого розвитку, вкорочення кінцівок, а також ожиріння.

Синдром Ларона є досить рідкісним порушенням. При цьому діагнозі новонароджені діти, як правило, мають середньостатистичні показники зросту і ваги, проте, надалі їх фізичний розвиток різко сповільнюється [12].

Психомоторний розвиток не страждає, диспропорцій не спостерігається, кістковий вік відстає від хронологічного. Клініка часткової резистентності до ГР менш виражена.У крові виявляють різко підвищений рівень СТГ і надзвичайно низькі рівні ІФР-1 і ІФР-СБ3, які не підвищуються при проведенні стимуляційних проб.

Лікування проводиться уведенням ІПФР 1.

Автосомно-домінантна форма дефіциту СТГ

Тип ІІ (ОМІМ 173100).

Уперше описано Філліпсом і Коганом у 1994 році.

Ця форма викликана міссенс мутаціями в гені GH1 на хромосомі 17q23.3. Клінічна тяжкість IGHD II є змінною величиною між родоводів. Один з батьків страждає на дану патологію. Ступінь затримки росту в дітей та батьків різний. Хворі реагують збільшенням швидкості росту на лікування сомато- тропіном. Антитіла до екзогенного СТГ не виробляються [13].

У крові відмічається зниження рівня СТГ.

Х-зчеплена рецесивна форма недостатності СТГ

Тип ІІІ (ОМІМ 307200) (син.: дефіцит СТГ з гіпо- гамаглобулінемією, синдром Флейшера)/ соматотропний синдромальний генетичний гормон

Виникає внаслідок мутації в гені BTK (МІМ 300300) на хромосомі Xq22.1. Ген ВТК також є ключовим у регуляції розвитку В-клітин, тому при його мутаціях виникає імунодефицит.

Клінічно проявляється нанізмом, затримкою статевого дозрівання. Виникають часті запальні захворювання дихальної системи, виявляється гіпогам- маглобулінемія, зниження кількості В-лімфоцитів [14].