Серологічний статус, лімфоцитарні субпопуляції і система ФНП-рецептори у ЦМВ-інфікованих вагітних жінок

Размещено на http://www.allbest.ru/

УДК 618.3:616-022.6:612.014+612.017.1

Серологічний статус, лімфоцитарні субпопуляції і система ФНП-рецептори у ЦМВ-інфікованих вагітних жінок

Матеріали та методи дослідження

Імунологічне дослідження проведено у 279 вагітних жінок, які за попередніми результатами скринінгу на TORCH-інфекції виявилися інфікованими ЦМВ: 196 жінок були ЦМВ IgM позитивні, решта 83 -- ЦМВ IgM негативні; серед останніх у 12 виявлено IgG сероконверсію, у 33 -- зареєстровано підвищення рівня IgG у двох послідовних дослідженнях, у 38 -- рівень IgG значно перевищував верхню межу чутливості методу визначення. За акушерським анамнезом група обстежених була однорідною. 36 ЦМВ-серонегативних жінок із нормальним перебігом вагітності і необтяже- ним акушерським анамнезом становили контрольну групу. Усі жінки обстежені в терміни вагітності від 6 до 12 тижнів. Лікування, обстеження, використання даних і результатів здійснено із суворим дотриманням принципу поінформованої згоди.

Якісна детекція IgM та кількісне визначення IgG антитіл до ЦМВ у сироватках крові обстежених жінок проведено методом імуно- ферментного аналізу з використанням комерційних наборів реагентів ВектоЦМВ-IgM і ЦМВ-IgG-Іфа-БЕСТ (Вектор-Бест) відповідно. Аналіз здійснено згідно з протоколом, що додається до набору реагентів, із застосуванням планшетного промивача та фотометру Multiscan (Labsystems, Фінляндія). Залежно від виміряних значень, рівень !gG антитіл трактувався як низький, середній або високий.

Визначення авідності IgG антитіл до ЦМВ у сироватках крові обстежених жінок здійснено методом імуноферментного аналізу з використанням комерційного набору реагентів ВектоЦМВ-^О-авідність (Вектор-Бест) згідно з протоколом проведення аналізу, що додається до набору реагентів, та із застосуванням планшетного промивача і фотометру Multiscan (Labsystems). Оцінку авідності IgG антитіл проведено шляхом обробки комплексів антиген-антитіло розчином сечовини, який призводить до денатурації білка, у результаті чого зв'язок низькоавідних антитіл з антигеном руйнується. Співвідношення результатів детекції IgG антитіл в пробі, яка була оброблена сечовиною, до тої, що не була оброблена дисоціюючим агентом, розцінено як індекс авідності. Залежно від значення індексу антитіла класифіковано як низько-, середньо- або високо- авідні. За сучасними підходами до тлумачення серологічних даних, низькоавідні IgG засвідчують, що первинне інфікування ЦМВ сталося протягом 3-4 місяців перед обстеженням; висо- коавідні вказують, що зараження відбулося понад 4 місяці тому; середньоавідні IgG не дають змоги визначити термін інфікування.

Високий рівень Середній рівень Низький рівень

IgG IgG IgG

Низькоавідні IgG

Рис. 2. Частота виявлення анти-ЦМВ IgG із високим, середнім і низьким індексом авідності залежно від рівня IgG антитіл

вагітна імунний інфікування лімфоцитарний

Визначення лімфоцитарних субпопуляцій у крові обстежених жінок проведено методом двокольорової проточної цитофлоуметрії. Для цього дослідні зразки крові інкубовано з моноклональними антитілами відповідних специфічностей і проаналізовано на лазерному проточному цитофлуориметрі FACScan (Becton Dickinson, США) з процедурою накладання лейкоцитарного гейту.

Концентрацію фактора некрозу пухлин (ФНП) та його розчинних рецепторів типу 1 (рр55) та 2 (рр75) у крові обстежених жінок визначено із застосуванням імуноферментного аналізу за оригінальною методикою [1]. Для оцінки стану системи ФНП-розчинні рецепто-

? Середньоавідні IgG

? Високоавідні IgG

Статистичну обробку проведено з використанням програми In Stat для Windows (версія 3.0, Graph Pad Software Inc., Сан-Дієго, США). Вірогідність різниці встановлено за тестом Манна--Уїтні (непарний, непараметричний, двохвостовий). Використано кореляційний аналіз за Спірменом і Пірсоном. Відмінності вважали вірогідними при p<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Відібраним для обстеження ЦМВ-серопозитивним жінкам проводилося повторне серологічне дослідження з визначенням наявності IgM антитіл, рівня та індексу авідності IgG антитіл до ЦМВ. Дослідження ЦМВ IgG авідності показало, що серед IgM негативних вагітних частота виявлення високо- і середньоавідних IgG антитіл була практично однаковою: 52% і 47% відповідно; p>0,05 (рис. 1). Низькоавідні антитіла у цій групі виявлені лише в 1 випадку, що становило менше 1%. Серед IgM позитивних вагітних частки жінок, що мали високо- і середньоавідні IgG антитіла, становили 44% і 38% і були подібними між собою і до групи IgM негативних вагітних (p>0,05). Водночас, IgG антитіла з низьким індексом авідності відмічалися у 35 ^Мпозитив- них жінок, тобто у 18%, що було значно вище (p<0,01), ніж серед IgM негативних (рис. 1).

Розподіл ЦМВ-серопозитивних жінок за рівнем IgG виявився дуже подібним до такого за індексом авідності: частки жінок із високим, середнім і низьким рівнем IgG становили відповідно 49%, 36% і 15%. Сукупний аналіз рівня і індексу авідності (рис. 2) показав, що у крові вагітних із високим рівнем IgG високоавідні антитіла визначалися частіше за середньоавідні (64% проти 35%; p<0,05), а низькоавідні -- лише в 1 випадку. За середнього рівня IgG частота визначення антитіл із високим і середнім індексом авідності була приблизно однаковою (40% і 53% відповідно; p>0,05), при цьому низькоавідні антитіла виявлялися у 7% випадків. У разі низького рівня IgG у жодному випадку не спостерігалося антитіл із високим індексом авідності, а частки зразків із середньо- та низькоавідними антитілами не відрізнялися між собою (42% і 58% відповідно; p>0,05). Високі індекси авідності в жінок із високим рівнем IgG визначалися частіше, ніж із середнім і низьким рівнем (p<0,05), а відсоток виявлення IgG з низькою авідністю серед жінок із низьким рівнем IgG був значно вищим (p<0,01), ніж із середнім та високим.

У результаті кореляційного аналізу виявлено, що вірогідний зворотний зв'язок існує між наявністю ЦМВ IgM антитіл та індексом авід- ності IgG (r=-0,62; p<0,05), а також високим рівнем IgG (r=-0,36; p<0,01); сильний прямий кореляційний зв'язок -- між наявністю ЦМВ IgM антитіл і низьким рівнем IgG (r=0,82; p<0,01) та між рівнем і авідністю IgG (р=0,75; p<0,05).

Результатами численних досліджень продемонстровано, що ризик внутрішньоутробної передачі ЦМВ набагато вищий у жінок, первинно інфікованих під час вагітності, ніж у інфікованих задовго до зачаття, які мають анти-ЦМВ імунітет [20]. Тому провідним завданням діагностики ЦМВ-інфекції під час вагітності стала детекція випадків нещодавнього інфікування. Вирішити це завдання за традиційного підходу до тлумачення результатів серологічної діагностики виявилося неможливим, оскільки ЦМВ-інфекція має атиповий серологічний профіль [9, 20, 23].

У дослідженнях, проведених протягом останніх 20 років, доведено, що вимір ЦМВ IgG авідності є одночасно чутливим і специфічним методом для виявлення вагітних жінок із недавньою первинною інфекцією і, відповідно, підвищеним ризиком вертикальної передачі ЦМВ. Значення визначення ЦМВ IgG авідності підтверджено тим, що за вродженої інфекції новонароджених вона значно знижена у крові матері [16]. IgG авідність визначається як сила, з якою IgG зв'язується з антигенними епітопа- ми, вона «дозріває» поступово протягом 6 місяців після первинного інфікування. Низька ЦМВ IgG авідність є індикатором первинного інфікування протягом попередніх 3-4 місяців, тоді як висока авідність виключає первинне інфікування протягом 4 місяців [20]. Вважають, що ЦМВ-специфічні нейтралізуючі антитіла з високою авідністю з крові матері потрапляють до ембріонального кровообігу і запобігають розвитку вродженого інфікування [8].

Показано, що виявлення IgM антитіл є чутливим маркером первинного ЦМВ-інфікування, проте його специфічність невисока, оскільки IgM також виявляється за вірусної реактивації, доволі довго «зберігається» після первинного інфікування в деяких людей [20], а також стабільно продукується під час хронічної інфекції [23]. Лише чверть ЦМВ IgM серо- позитивних пацієнтів мають гостру інфекцію, підтверджену високою авідністю IgG, в інших випадках термін інфікування становить понад три місяці або його неможливо визначити [19]. Вважають, що за позитивних або граничних результатів тестування ЦМВ IgM імовірність вродженої ЦМВ-інфекції зростає в разі низької авідності IgG або ультразвукових ознак аномалій у плода [16]. Показано, що високий рівень ЦМВ IgG серопозитивності спостерігається за відсутності вірусної ДНК (за результатами полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу [9], тому не може бути ознакою реплікації вірусу. Вміст IgG антитіл після первинного інфікування ЦМВ зростає поступово протягом довгого часу, саме тоді розвиваються ЦМВ-специфічні антитіла, нейтралізуюча дія яких, вочевидь, підсилюється внаслідок реінфекції і реактивації [23]. Однак у ході скри- нінгу вагітних на TORCH-інфекції застосовується традиційне визначення анти-ЦМВ IgG i IgM антитіл, тому є важливим за цими показниками відібрати для подальшого визначення авідності жінок із підозрою на первинне інфікування. За отриманими нами даними, ЦМВ IgM серопозитивні жінки з низьким і середнім рівнем IgG потребують обов'язкового визначення індексу авідності антитіл, оскільки саме в них найчастіше підтверджується недавнє первинне інфікування.

Отримані нами результати в сукупності з наведеними даними інших сучасних досліджень дають змогу сформулювати три типи серологічного статусу, які відповідають різним формам інфекційного процесу і, відповідно, ризику внутрішньоутробного ЦМВ-інфікуван- ня плода (табл. 1). Високий індекс авідності і високий рівень IgG за відсутності IgM антитіл характеризує інфекцію як давню, латентну й контрольовану з боку імунної системи і визначає ризик вертикальної передачі вірусу як низький. Середні індекс авідності та рівень IgG за наявності IgM вказують на високу імовірність реактивації ЦМВ-інфекції, але не надають потрібної діагностичної інформації щодо ризику інфікування плода. Низькоавідні IgG антитіла в сукупності з їхнім низьким або середнім рівнем та наявністю IgM відповідають недавньому (щонайбільше 4 місяці) первинному ЦМВ-інфікуванню в жінки, неспроможності специфічного імунітету і, відповідно, високому ризику інфікування плаценти і плода (табл. 1). Серостатуси, інакші від описаних, є проміжними, визначення ризиків внутріш- ньоутробного інфікування в таких випадках можливе після додаткового обстеження або неможливе взагалі.

Таблиця 1

Основні типи серологічного статусу ЦМВ-інфікованих вагітних жінок

Таблиця 2

Концентрація фактора некрозу пухлин, його розчинних рецепторів та молярні співвідношення (M±m) у ЦМВ інфікованих вагітних жінок залежно від типу серологічного статусу

Примітка: * -- вірогідність різниці р<0,05 порівняно з контрольною групою.

Таблиця 3

Лімфоцитарні субпопуляції (M±m) у ЦМВ-інфікованих вагітних жінок залежно від типу серологічного статусу

Наші висновки щодо серологічної діагностики відповідають сучасній діагностичній тактиці за ЦМВ-інфекції, яку на теперішній час слід вважати визначеною. Однак щодо лікувальної стратегії досі залишається багато питань, які можна вирішити лише з урахуванням ступеня ураження органів, імунного статусу і супутніх захворювань [18]. У цьому контексті особливого значення набуває дослідження імунного статусу вагітної жінки залежно від її ЦМВ-серостатусу, на що вказують роботи попередніх років [6]. Тому в нашій роботі результати дослідження лімфоцитарних субпопуляцій, ФНП і його розчинних рецепторів у ЦМВ-інфікованих вагітних жінок проаналізовано залежно від типу серологічного статусу.

За дослідження ФНП та його рецепторів з'ясовано, що в жінок із серостатусом, який відповідає латентній інфекції і низькому ризику внутрішньоутробного інфікування, продукція ФНП та його розчинних рецепторів 55 і 75 і, відповідно, молярні співвідношення відповідали таким у контрольній групі (табл. 2). За серостатусу «невизначений ризик / реактивація» концентрація ФНП була підвищеною, рівень рр55 і рр75 не відрізнявся від контрольного, проте обидва молярні співвідношення виявилися зниженими. За серологічного статусу високого ризику / первинної інфекції спостерігалося як підвищення рівня ФНП, так і зниження концентрації обох його розчинних рецепторів і молярних співвідношень (табл. 2).

Дослідження основних лімфоцитарних популяцій у крові ЦМВ-інфікованих вагітних показало, що за серологічного статусу, який відповідає низькому та невизначному ризику внутрішньоутробного інфікування, у стані субпопуляцій зміни не спостерігалися. Водночас, серостатус високого ризику супроводжувався зниженням кількості CD3+

Т-лімфоцитів і CD3+CD4+ Т-хелперів (табл. 3). Такі зміни є типовими для періоду реконвалесценції за інфекційного процесу і опосередковано засвідчують нещодавнє первинне ЦМВ-інфікування.

Окремо ми проаналізували вміст CD3- CD16/56+ природних кілерів (ПК), CD8 позитивних ПК, які визначали як CD3-CD8+, та ПК-подібних Т-лімфоцитів із фенотипом CD3+CD56+ (табл. 4). Кількість ПК виявилася підвищеною порівняно з контролем у крові жінок із реактивацією та первинним інфікуванням, але не з латентною інфекцією. Вміст CD3+CD56+ клітин у ЦМВ-інфікованих жінок усіх трьох визначених серологічних типів значно перевищував такий у контролі. Кількість CD8 позитивних ПК була вищою, ніж у контрольній групі, в жінок із серотипами «невизначений ризик / реактивація» і «високий ризик / первинна інфекція» (табл. 4).

Таблиця 4

Вміст природних кілерів і ПК-подібних лімфоцитів (M±m) у ЦМВ-інфікованих вагітних жінок залежно від типу серологічного статусу

Примітка: к -- вірогідність різниці р<0,05 порівняно з контрольною групою.

Відомо, що в імунокомпетентних осіб ЦМВ- інфекція викликає розвиток активної специфічної імунної відповіді, до якої залучені усі типи ефекторних Т-лімфоцитів, включаючи ПК-подібні клітини, а також ПК [4, 6, 12, 17]. ЦМВ-індуковані ефекторні Т-клітини спроможні підсилювати або провокувати системне і локальне запалення, вони продукують переважно прозапальні цитокіни, зокрема ФНП-а і інтерферон-у, накопичуються поблизу ендотелію судин і здатні до його ураження [5, 7]. Це є важливим моментом, оскільки патогенетичні механізми викидня реалізуються через запалення в ендотелії судин плаценти. До того, регуляція материнської імунної функції через компоненти запалення має першорядне значення для успішної вагітності, а дисбаланс прозапальних і протизапальних цитокінів та хемокінів може спричинити аномальне запалення і призвести до ускладнення або втрати вагітності [14]. Таким чином, активна ЦМВ-ін- фекція призводить до такого стану імунної системи, який створює загрозу для збереження вагітності.

Отримані нами дані підтверджують це припущення. У жінок із первинним інфікуванням і реактивацією знайдено порушення в системі ФНП-розчинні рецептори: підвищення концентрації самого фактора і послаблення нейтралізації його системної дії розчинними рецепторами обох типів. ФНП є надважливим компонентом розвитку запалення, він відіграє суттєву роль у процесі вагітності та у формуванні її ускладнень [13]. Водночас, втрата вагітності асоційована не стільки зі змінами в продукції самого ФНП, скільки з недостатнім синтезом його розчинних рецепторів рр55 і рр75 та, відповідно, нестачею нейтралізації цими рецепторами прозапальної дії ФНП [3]. Тобто, за нашими даними, недавнє первинне інфікування і реактивація ЦМВ створюють загрозу для вагітності.

Це підтверджують отримані нами результати про підвищення кількості ПК і підсилення на них експресії CD8 у жінок із серологічними типами, які відповідають первинному інфікуванню і реактивації ЦМВ. Відомо, що підвищення вмісту натуральних кілерів у крові і особливо підсилення їхньої цитотоксичної активності є типовим для невиношування вагітності [15]. Показано, що як зниження, так і підвищення експресії CD8 на ПК-клітинах супроводжує суттєві зміни в цитотоксичності останніх та асоційоване з репродуктивними невдачами [10]. Тобто зміни кількості і поверхневого фенотипу ПК, знайдені у нашому дослідженні, засвідчують, що в жінок із реактивацією та первинним ЦМВ-інфікуванням вагітність перебігає на несприятливому імунному фоні.

У всіх ЦМВ-інфікованих жінок незалежно від їхнього деталізованого серологічного статусу відмічається суттєве підвищення кількості CD56 позитивних Т-лімфоцитів. Так звані ПК- подібні Т-клітини з фенотипом CD3+CD56+ є основною складовою популяції цитокін-інду- кованих кілерів [22], які здійснюють протипухлинний захист, а також контролюють вірусні інфекції, зокрема, відіграють суттєву роль у специфічній анти-ЦМВ імунній відповіді [11]. На нашу думку, підвищення вмісту ПК-подіб- них Т-лімфоцитів у ЦМВ-інфікованих жінок не пов'язане з перебігом вагітності, а є характерним для будь-якої форми ЦМВ-інфекції.

Висновки

Низькоавідні антитіла, які засвідчують нещодавнє первинне ЦМВ-інфікування, найчастіше (18%) визначаються в разі, коли за первинного скринінгу виявлено сполучення наявності IgM з низьким рівнем IgG антитіл до ЦМВ. Частота визначення низькоавідних антитіл найнижча (<1%) серед жінок із відсутністю IgM і високим рівнем IgG.

За результатами серологічного аналізу, у ЦМВ-інфікованих жінок визначаються щонайменше три серостатуси. Відсутність IgM, високий рівень і високий індекс авідно- сті IgG антитіл засвідчують латентну ЦМВ- інфекцію в жінки і низький ризик інфікування плода. Наявність IgM, низький або середній рівень і низький індекс авідності IgG дають змогу визначити недавнє первинне ЦМВ-інфікування жінки та високий ризик вертикальної передачі вірусу. Наявність IgM, середній рівень і середній індекс авідності IgG вказують на високу імовірність реактива- ції ЦМВ-інфекції і не дають змоги визначити ризик інфікування плода без додаткових досліджень.

Серологічний статус ЦМВ-інфікованих вагітних жінок має безпосередній зв'язок з їхнім імунним статусом. Найбільш численні і глибокі порушення відмічаються в жінок із серостатусом первинного інфікування, незначні -- у жінок із серостатусом латентної інфекції. Характер змін у продукції ФНП і його розчинних рецепторів, а також у кількості ПК і експресії на них CD8 засвідчує, що за недавнього первинного інфікування та в разі реакти- вації ЦМВ формується імунний статус, який є небезпечним для вагітності.

Література

1. Применение кооперативных моноклональных антител в иммунофер- ментном анализе для определения фактора некроза опухолей человека / М.А. Водяник, В.П. Чернишов, Л.И. Омельченко, Е.В. Куценко // Український біохімічний журнал. -- 2001. -- Т 73, № 6. -- С. 77--83.

2. Чешик С. Г Цитомегаловирусная инфекция и спонтанные аборты у женщин в I и II триместрах беременности / С.Г Чешик, Л.Б. Кисте- нева // Вопросы вирусологии. -- 2016. -- Т. 61, № 2. -- С. 74--78.

3. Chernyshov V.P. Lack of soluble TNF-receptors in women with recurrent spontaneous abortion and possibility for its correction / V.P. Chernyshov, M.A. Vodyanik, S.P Pisareva // Am. J. Reprod. Immunol. -- 2005. -- Vol. 54 (5). -- P 284--291.

4. CMV induces expansion of highly polyfunctional CD4+ T cell subset coexpressing CD57 and CD154 / А. Pera, А. Vasudev, С. Tan [et al.] // J. Leukoc. Biol. -- 2016. -- Aug 26. -- Pii: jlb.4A0316--112R.

5. Cytomegalovirus Infection Leads to Development of High Frequencies of Cytotoxic Virus-Specific CD4+ T Cells Targeted to Vascular Endothelium / A. Pachnio, M. Ciaurriz, J. Begum [et al.] // PLoS Pathog. -- 2016. -- Vol. 8; № 12 (9). -- e1005832.

6. Cytomegalovirus sero positivity dramatically alters the maternal CD8+ T cell repertoire and leads to the accumulation of highly differentiated memory cells during human pregnancy / D. Lissauer, M. Choudhary, A. Pachnio [et al.] // Hum. Reprod. -- 2011. -- Vol. 26 (12). -- P 3355--3365.

7. Cytomegalovirus-induced effector T cells cause endothelial cell damage / PJ. Van de Berg, S.L. Yong, E.B. Remmerswaal [et al.] // Clin. Vaccine Immunol. -- 2012. -- № 19. -- P 772--779.

8. Cytomegalovirus-specific, high-avidity IgG with neutralizing activity in maternal circulation enriched in the fetal bloodstream / N. Nozawa, J. Fang-Hoover, T. Tabata [et al.] // J. Clin. Virol. -- 2009. -- Vol. 46, Suppl. 4. -- S58--63.

9. Detection of cytomegalovirus, human parvovirus B19, and herpes simplex virus-1/2 in women with first-trimester spontaneous abortions / Y Zhou, G. Bian, Q. Zhou [et al.] // J. Med. Virol. -- 2015. -- Vol. 87 (10). -- P 1749--1753.

10. Dons'koi BV. Accentuated hypo- and hyper-NK lymphocyte CD8 expression is a marker of NK subsets' misbalance and is predictive for reproductive failures / B.V. Dons'koi // Immunobiology. -- 2015. -- Vol. 220 (5). -- P. 649--655.

11. Dual-functional capability of CD3+CD56+ CIK cells, a T-cell subset that acquires NK function and retains TCR-mediated specific cytotoxicity / A. Pievani, G. Borleri, D. Pende [et al.] // Blood. -- 2011. -- Vol. 118 (12). -- P 3301--3310.

12. Effect of age and latent CMV infection on CD8+ CD56+ T cells (NKT-like) frequency and functionality / F Hassouneh, C. Campos, N. Lopez-Sejas [et al.] // Mech. Ageing. Dev. -- 2016. -- Vol. 158 (2). -- P 38--45.

13. Golic M. Tumor Necrosis Factor-а, Uterine Natural Killer Cells, and Pregnancy / M. Golic, FC. Luft, R. Dechend // Hypertension. -- 2016. -- Vol. 68 (5). -- P 1108--1109.

14. Inflammation in Complicated Pregnancy and Its Outcome / R.R. Kalagiri, T. Carder, S. Choudhury [et al.] // Am. J. Perinatol. -- 2016. -- Vol. 33 (14). -- P 1337--1356.

15. Intravenous Immunoglobulin G Improves Pregnancy Outcome in Women with Recurrent Pregnancy Losses with Cellular Immune Abnormalities / S.K. Lee, J.Y Kim, A.R. Han [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. -- 2016. -- Vol. 75 (1). -- P 59--68.

16. Low IgG avidity and ultrasound fetal abnormality predict congenital cytomegalovirus infection / А. Sonoyama, Y. Ebina, I. Morioka [et al.] // J. Med. Virol. -- 2012. -- Vol. 84, № 12. -- P 1928--1933.

17. Molecular characterization of HCMV-specific immune responses: Parallels between CD8(+) T cells, CD4(+) T cells, and NK cells / FA. Vieira Braga, K.M. Hertoghs, R.A. van Lier, K.P van Gisbergen // Eur. J. Immunol. -- 2015. -- Vol. 45 (9). -- P 2433--2445.

18. Nakase H. Cytomegalovirus Colitis, Cytomegalovirus Hepatitis and Systemic Cytomegalovirus Infection: Common Features and Differences / Н. Nakase, Н. Herfarth // Inflamm. Intest. Dis. -- 2016. -- № 1 (1). -- Р 15--23.

19. Pregnancy outcomes of mothers with detectable CMV-specific IgM antibodies: a three-year review in a large Irish tertiary referral maternity hospital / R.J. Drew, P Stapleton, H. Abu [et al.] // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. -- 2015. -- Vol. 2015 (2015). -- Art. ID 218080. -- 5 p.

20. Prince H.E. Role of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity testing in diagnosing primary CMV-infection during pregnancy / H.E. Prince, M. Lape-Ni- xon // Clin. Vaccine Immunol. -- 2014. -- Vol. 21 (10). -- P 1377--1384.

21. Pusztai R. Mother-to-fetus transmission of cytomegalovirus. A review / R. Pusztai, A. Lukacsi, I. Kovacs // Acta Microbiol Immunol Hung. -- 2004. -- Vol. 51 (4). -- P 385--401.

22. The dual-functional capability of cytokine-induced killer cells and application in tumor immunology / Q. Zhang, X.Y Liu, T. Zhang [et al.] // Hum. Immunol. -- 2015. -- Vol. 76 (5). -- P 385--391.

23. Viral Persistence Induces Antibody Inflation without Altering Antibody Avidity / S.P Welten, A. Redeker, R.E. Toes, R.V. Arens // J. Virol. -- 2016. -- Vol. 90 (9). -- P 4402--4411.

Сведения об авторах

Чернишов Виктор Павлович -- д.мед.н., проф., зав. лабораторией иммунологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины».

Адрес: г. Киев, ул. П. Майбороды, 8; тел. (044) 483-90-61.

Радиш Татьяна Владимировна -- к.биол.н., н.с. лаборатории иммунологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины».

Адрес: г. Киев, ул. П. Майбороды, 8; тел. (044) 483-92-63.

Толкач Сергей Николаевич -- к.мед.н., ст.н.с. отделения научных проблем невынашивания беременности ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины». Адрес: г. Киев, ул. П. Майбороды, 8; тел. (044) 483-80-64.

Писарева Светлана Петровна -- д.мед.н., проф., гл.н.с. отделения научных проблем невынашивания беременности ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины». Адрес: г. Киев, ул. П. Майбороды, 8; тел. (044) 483-80-64.

Статья поступила в редакцию 12.01.2017 г.

Размещено на Allbest.ru