Порівняльна ефективність таблетованих ферментних препаратів у лікуванні хронічного панкреатиту

Размещено на http://www.allbest.ru/

Порівняльна ефективність таблетованих ферментних препаратів у лікуванні хронічного панкреатиту

Актуальною проблемою сучасної гастроентерологічної практики є корекція зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози (ЗНПЗ). Попри існування широкого переліку різноманітних нозологій, що призводять до її формування, найбільш частою причиною є хронічний панкреатит (ХП), який становить близько 8-10% у структурі усіх захворювань органів травлення [2]. Природний перебіг ХП спричинює розвиток ускладнень, таких, як псевдокісти, обструкція жовчовивідних шляхів, панкреатичний асцит, тромбози селезінкової вени та псевдоаневризми. Через 10 років після встановлення діагнозу ХП приблизно 25% пацієнтів змушені залишати свою професійну діяльність або стають інвалідами. Смертність від ХП протягом 10 років становить 30%, 20 років - 50% [5].

Метою лікування є зменшення больового синдрому, корекція панкреатичної недостатності та лікування ускладнень [10, 12, 19]. Компенсація нестачі екзокринної функції здійснюється за допомогою перорального вживання ферментних препаратів, зокрема панкреатину [16, 20]. Панкреатин є ферментним препаратом, що містить суміш травних гідролаз, що отримують з ПЗ свиней або великої рогатої худоби. Ці ферменти мають ліполітичну, протеолітичну і амілолотічну активності, що забезпечують розщеплення жирів, білків і крохмалю, які надходять з їжею. Активність ферментів оцінюють у стандартних Міжнародних одиницях або в одиницях Європейської фармакопеї (ці одиниці ідентичні) [22].

Перші експериментальні дослідження панкреатину проводили ще понад 100 років тому. Так, наявними є публікації про фармакологічні дослідження панкреатину і пепсину, що відносяться до 1911 року [25]. У 1952 році Everson встановив, що в умовах тотальної гастректомії уведення панкреатину у високих дозах ( 450 мг на добу) знижує екскрецію азоту з калом до рівня норми і покращує переварювання жирів [13].

Панкреатичні ферменти є чутливими до рН-оптимум при майже 7 [21]. Вони піддаються денатурації у кислому середовищі, тому препарати випускають у кислотостійких оболонках, які повинні бути цілісними при кислому рН шлунка і швидко розчинятися при потраплянні до 12-палої кишки [17, 18]. Після споживання їжі рН у просвіті 12-палої кишки становить 5,75, а за наявності панкреатичної недостатності - ще нижче. Тому надважливим є оцінювання розчинності оболонки в інтервалі рН 4-6 [14].

Дані щодо фармакодинамічної взаємодії панкреатину в літературі не наведені. За даними авторитетних видань, небажаної взаємодії панкреатину з іншими препаратами не виявлено [22].

Один з відомих способів лікування ХП полягає у вживанні ферментних препаратів у комплексі з препаратами, які пригнічують секрецію соляної кислоти у шлунку, оскільки факт значного збільшення ліполітичної активності під час замісної ферментної терапії у разі одночасного застосування антисекреторних препаратів є доведеним [23].

Узагальнюючи результати попередніх досліджень та клінічний досвід можна стверджувати про користь застосування ферментів. Застосування ферментних препаратів (ФП) є безпечним і, таким чином, стратегія стартового лікування у пацієнтів із ЗНПЗ при ХП обгрунтована, у тому числі у випадку неефективності інших консервативних засобів [12, 24].

До сьогодні у клінічній практиці немає методу, що дозволяв би, виходячи з об'єктивних критеріїв, призначати дозу ферментного препарату, яка забезпечувала б оптимальну корекцію мальассиміляції і прогнозоване клінічне покращення. Такий метод діагностики ЗНПЗ, як дослідження фекальної еластази-1, у цьому плані є недостатнім, оскільки, по- перше, метод є недостатньо чутливим у відношенні виявлення ЗНПЗ легкого ступеня, по-друге - метод не є придатним для контролю ефективності лікування [2]. Більш перспективним у цьому відношенні є ¹³С-змішаний тригліцеридний дихальний тест, доступний в Україні лише в кількох медичних центрах [11].

Було проведено багатоцентрове подвійне сліпе з подвійним маскуванням рандомізоване клінічне дослідження з метою порівняльної оцінки ефективності та переносимості препаратів панкреатину у хворих на ХП. У даному дослідженні метою призначення ферментних препаратів є вивчення їхньої ефективності щодо зменшення клініко-лабораторних ознак ЗНПЗ. Для цього призначають таблетовані ферментні препарати у співставній дозі, розрахованій за ліпазою, у комбінації з антисекреторними препаратами з групи інгібіторів протонної помпи. Тому у дослідження увійшли пацієнти, в яких ЗНПЗ мала легкий або помірний ступінь і визначалася перш за все за аналізом копрограми та клінічними ознаками за умов відсутності вираженої мальдигестії за копрограмою. Призначена ферментна терапія у дозі 20 000 одиниць на прийом припустимо матиме однакову і достатню клінічну ефективність щодо купірування симптомів ЗНПЗ у короткостроковій перспективі (термін спостереження за пацієнтом у рамках дослідження - 10 днів). У разі недостатньої ефективності і необхідності посилення терапії, пацієнти будуть виключені з дослідження на проміжному візиті, оскільки потребуватимуть призначення панкреатину в дозі не менше 40 000 ОД ліпази на прийом у формі мінімікросфер.

В Україні зареєстровано багато ферментних препаратів, що містять в якості активної субстанції панкреатин, але порівняння ефективності та безпечності лікарського засобу Панкреатин виробництва компанії Фармекс (нова назва - Фестал НЕО 10 000) доцільно проводити саме з препаратом Мезим форте 10 000, оскільки ці препарати максимально співставні за ліполітичною (10 000 МО), амілолітичною (7500 МО) та протеолітичною (375 МО) активністю. Також обидва препарати є кишковорозчинними таблетками [3, 4, 6-8]. Оскільки нова назва препарату Панкреатин (Фармекс) - Фестал НЕО 10 000, то далі за текстом використовують нову назву лікарського засобу.

Отже, дане дослідження дозволяє доповнити наукові дані про клінічну ефективність таблетованих ферментних препаратів у лікуванні пацієнтів з ХП, а також порівняти ефективність та безпеку двох препаратів різних виробників, що дозволить обґрунтовано запропонувати додаткову ефективну альтернативу існуючим ферментним препаратам для використання у клінічній практиці.

Мета дослідження: підтвердження ефективності та безпеки застосування (переносимість) зареєстрованого в Україні лікарського засобу Фестал НЕО 10 000 у пацієнтів з ХП у порівнянні з Мезим форте 10 000 на тлі стандартної комплексної терапії ХП.

Завдання:

1. Оцінка терапевтичної ефективності лікарського засобу Фестал НЕО 10 000 та препарату порівняння (Мезим форте 10 000) шляхом оцінювання впливу на клініко-лабораторні прояви ЗНПЗ у пацієнтів з ХП (консистенція калу, частота випорожнень, метеоризм, дані копрологічного дослідження).

2. Подальше вивчення безпеки та переносимості застосування лікарського засобу Фестал НЕО 10 000.

3. Порівняти переносимість Фестал НЕО 10 000 з референтним препаратом Мезим форте 10 000.

4. Порівняти результати лікування пацієнтів з ХП, які увійшли в основну групу і застосували лікарський засіб Фестал НЕО 10 000 і в контрольну групу із застосуванням Ме- зим форте 10 000 з метою встановлення терапевтичної еквівалентності.

5. Вивчити залежність ефективності та переносимості лікарського засобу Фестал НЕО 10 000 від віку, статі, тривалості захворювання.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Клінічне дослідження ефективності та переносимості препарату Фестал НЕО 10 000 - багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване, порівняльне в паралельних групах.

Досліджувана популяція - пацієнти з ХП, що супроводжується клініко-лабораторними проявами ЗНПЗ, які перебували на амбулаторному чи стаціонарному лікуванні у клініках залучених центрів дослідження.

У дослідження увійшли 215 пацієнтів, 9 з яких було виключено протягом дослідження з різних причин (відмова пацієнта, невиконання умов протоколу). Таким чином, загальна кількість пацієнтів, яка потрапила до подальшого статистичного аналізу даних склала 206 пацієнтів віком від 20 до 65 років, чоловіків і жінок було 96 і 110 відповідно. Пацієнти були розподілені методом простої рандомізації на групи А (n=103) і В (n=103), які на додаток до комплексного лікування отримували одну з наступних комбінацій досліджуваного лікарського засобу (ДЛЗ):

1) замаскований Фестал НЕО 10 000 + плацебо

Мезим форте 10 000

або

2) замаскований Мезим форте 10 000 + плацебо

Фестал Нео 10 000.

Тобто, незалежно від групи лікування, пацієнт отримував один з двох ферментних препаратів.

Для пацієнтів, які підписали інформовану згоду, пройшли етап перевірки критеріїв включення/виключення та скринінгу, виконували процедуру простої рандомізації.

Усім пацієнтам, що були включені у дослідження, призначали однакову схему вживання ферментних препаратів: по 2 таблетки 4 рази на день під час основних прийомів їжі, адаптовану до дієтичних рекомендацій при ХП [9, 10].

Група А. Пацієнти отримували досліджуваний препарат Фестал НЕО 10 000 по 2 таблетки 4 рази на день + плацебо у дозі по 2 таблетки 4 рази на день.

Контрольна група В. Пацієнти отримували препарат порівняння Мезим форте 10 000 по 2 таблетки 4 рази на день + плацебо у дозі по 2 таблетки 4 рази на день. Проводили замасковане застосування досліджуваного або референтного препарату протягом 10 діб. Кожен пацієнт під час дослідження вживав один з препаратів, у той час як інший препарат був замаскований за допомогою плацебо.

Усім пацієнтам, згідно з затвердженим протоколом клінічного дослідження, було дозволено отримувати лікарські засоби відповідно до Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації, затвердженого Наказом Міністерства охорони здоров'я України № 638 від 10.09.2014 року.

Комплексне лікування додатково мало включати дієтичне харчування, що рекомендоване при ХП, а також інгібітор протонної помпи (пантопразол), спазмолітик (дротаверин) [10]. Було виключено використання будь-яких інших ферментних препаратів, окрім досліджуваних, а також знеболювальних засобів - наркотичних анальгетиків і нестероїдних протизапальних препаратів.

Дані кожного досліджуваного пацієнта уводили в електронну систему тричі. Візит № 1 - скринінг та рандомізація (0 + 2 доби, тобто внесення даних у форму скринінгу відбувалося не пізніше, ніж протягом 2 діб від дати перевірки критеріїв включення/не включення). Візит № 2 - на 5-у добу після рандомізації (4-7-а доба). Візит № 3 - на 10-у добу після рандомізації (10-12-а доба).

Під час Візиту № 2 та Візиту № 3 дослідник переглядав щоденник вживання препарату та перевіряв дотримання призначеного режиму лікування. Кількість таблеток, що вживав пацієнт, та пропущених прийомів (якщо такі були) зазначалася в історії хвороби та електронній реєстраційній картці.

Таблиця 1

Кількість чоловіків та жінок у досліджуваних групах

Зведена таблиця зміни показників Візиту № 1 та Візиту № 3 за параметром «Жир нейтральний», група А

фестал мезим панкреатит

Для визначення ефективності та вивчення терапевтичної еквівалентності препаратів вивчали наступні клінічні і лабораторні показники:

- частота випорожнень;

- консистенція випорожнень;

- метеоризм;

- аналіз копрограми: вміст нейтрального жиру в калі, вміст неперетравлених м'язових волокон, вміст крохмалю. Вира- женість змін оцінювали за аналоговою шкалою від 0 до 3 балів;

- динаміка лабораторних показників біохімічного аналізу крові (АЛТ, АСТ, ЛФ, альфа амілаза);

- оцінювання змін структури ПЗ за даними УЗД;

- зміна вираженості абдомінального болю за п'ятибальною вербальною рейтинговою шкалою.

Об'єктивне обстеження (лабораторні та інструментальні дослідження) не відрізнялися від загальноприйнятих стандартів (локальних протоколів).

Переносимість препарату оцінювали на підставі суб'єктивних відчуттів, про які повідомляв пацієнт і об'єктивних даних, отриманих лікарем-дослідником у процесі лікування. Ураховували динаміку лабораторних показників, а також частоту виникнення і характер побічних реакцій, а саме:

- частоту і вираженість усіх небажаних явищ, які виявлені в ході дослідження;

- частоту і вираженість небажаних явищ, які виявлені в ході дослідження, що пов'язані з лікуванням;

- частоту і вираженість небажаних явищ, що зумовлюють вибування пацієнта з дослідження.

До первинних точок випробування було віднесено: вміст нейтрального жиру (копрограма), консистенція калу (коп- рограма), частота випорожнень (анамнез). До вторинних точок випробування було віднесено: вміст крохмалю (копрог- рама), неперетравлених м'язових волокон (копрограма), ви- раженості метеоризму, динаміка лабораторних показників біохімічного аналізу крові (АЛТ, АСТ, ЛФ, альфа амілаза), зміни структури ПЗ за даними УЗД, зміна вираженості абдомінального болю за п'ятибальною вербальною рейтинговою шкалою.

Статистичне оброблення даних здійснювали згідно з загальними правилами варіаційної статистики з використанням різних критеріїв, відповідно до завдання: вибір популяції, що аналізується, обгрунтування кількості досліджуваних, аналіз вихідної однорідності груп, аналіз ефективності в кожній з груп, порівняння груп за показниками ефективності, аналіз переносимості, висновок щодо терапевтично еквівалентності [1, 15].

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Середній вік пацієнтів склав 46,26 року для групи А, і 49,51 року для групи В, середнє відхилення - 10,72 і 11,95 відповідно.

Розподіл пацієнтів за статтю наведено у табл. 1.

Статистично значущої відмінності між відсотком чоловіків та жінок у групі А та групі В немає.

Середнє значення індексу маси тіла для пацієнтів, включених у дослідження, становить 26,07. За клінічними показниками (первинні і вторинні точки дослідження) групи також були однорідними.

Отже, проведений аналіз вихідної однорідності груп за демографічними показниками (вік, стать, зріст, індекс маси тіла) свідчить, що між групами не було статистично значущої відмінності. Аналіз клінічних ознак, які важливі для оцінювання пацієнтів із ХП засвідчив, що групи є однорідними.

Розглядаючи показники суб'єктивних скарг як категоріальні (кожен бал = категорія), було розраховано для кожної групи показники описової статистики (частота та частка у відсотках). Оцінювання клінічної ефективності проводили на підставі зменшення ступеня вираженості клініко-лабораторних проявів ЗНПЗ. Клінічно значущим вважали зменшення вмісту нейтрального жиру та зміну консистенції калу за результатами копрограми, а також зміну частоти випорожнень за результатами анамнезу за аналоговою шкалою до 0-1 бала в кінці курсу лікування. Результати наведено у табл. 2-7.

Згідно з наведеною у табл. 2 інформацією, за результатами досліджень параметру «Жир нейтральний» у пацієнтів групи А між Візитом № 1 та Візитом № 3 наявна позитивна динаміка, зокрема відсоток пацієнтів з показником «Виявляється у великій кількості» зменшився з 13,6% до 2,9%, «Виявляється у помірній кількості» зменшився з 35,0% до 5,8% та «Виявляється у незначній кількості» збільшився з 34,0% до 37,9%, «Відсутній» збільшився з 17,5% до 53,4%.Зведена таблиця зміни показників Візиту № 1 та Візиту № 3 за параметром «Жир нейтральний», група В

Таблиця 3