Новітня група вітчизняних ендогенних регенераторних біологічних імуномодулюючих середників: теорія, клінічна практика та перспективи

Особливими та визначальними сенсорними клітинами організму, які багато в чому визначають повноцінність його реагування на дію пошкоджуючого чиника, є макрофаги (грец. мaкp6q -- великий, і фaYoq -- пожирач) [25-28]. Таку назву представникам цього широкого пулу клітин дав сам автор фагоцитарної теорії І.І. Мечников [29, 30]. їх функціональна активність є дуже багатогранною, й не випадково макрофагальний континуум становить до 10-15% загальної кількості клітин органів людини [31]. Макрофаги безпосередньо забезпечують здійснення репарації клітин та регенерації тканин. В організмі немає надійнішої системи контролю самоідентичності свого біологічного статусу, ніж макрофагальний континуум клітин-сенсорів. Його клітинний пул є основним трансдуктором біологічного сигналу. Відтак макрофаги є ще й важливими інформаційними колекторами. Якість й адекватність трансдукції ними біологічного сигналу суттєво визначає перебіг захворювань. Порушення функцій макрофагів призводить до розвитку хронічних запалень, автоімунних захворювань, сприяє розвитку й прогресуванню онкологічних захворювань.

За відсутності патологічного процесу макрофаги знаходяться в тканинах у неактивному стані й мають низький рівень споживання кисню та синтезу білка, помірно продукують цитокіни. За цього загальною властивістю широкого пулу клітин-сенсорів макрофагального континууму є їх здатність швидко реагувати на дію стимулів шляхом зміни характеру експресії генів [32]. Відтак, залежно від ступеня зрілості, локалізації та активації антигенами або лімфоцитами, макрофагам властиво набувати певної структурної та функціональної гетерогенності. При цьому відбувається їх диференціація на певні різновиди та значно збільшується вироблення ними цитокінів, хемокінів й інших медіаторів запалення [33]. Процес активації клітинин- сенсорів макрофагального континууму зазвичай запускається при запаленні та ушкодженні тканини. Сьогодні встановлено, що для успішного видалення патогену макрофагальні клітини-сенсори різновиду М1 ініціюють адаптивну імунну відповідь за клітинним (Th1) типом, а М2 -- за гуморальним (Th2) типом [28, 34]. Надалі Thl-клітини продукують Thl-цитокіни, ^2-клітини -- ^2-цитокіни [35]. У свою чергу, Thl-цитокіни (перш за все IFN-y), діючи на макрофаги, ще більше поляризують їх у бік МІ-фенотипу, а ^2-цитокіни (перш за все IL-4 і IL-13) -- у бік М2-фенотипу [36, 37]. І таким чином відбувається друга хвиля альтернативного програмування фенотипу макрофагів.

У літературі інформація щодо внутрішньоклітинних механізмів, які визначають поляризацію макрофагів за М1- і М2-фенотипами, досить обмежена. Але відомо, що одним із внутрішньоклітинних ферментів, які беруть участь у поляризації макрофагів, є SH2 -- містить інозитол-5-фосфатазу (SHIP) [38]. На тлі відсутності SHIP спостерігається зрушення в бік М2-фенотипу, що вказує на його важливу роль у процесі програмування макрофагів. АМФК (АМФ-активована протеїнкіназа) також змінює внутрішньоклітинний сигналінг у макрофагах у бік поляризації до протизапального М2- фенотипу [39]. Доведено те, що в класичній поляризації макрофагів за МІ-фенотипом значну роль відіграє універсальний чинник транскрипції, який контролює експресію генів імунної відповіді, апоптозу та клітиного циклу (NFkB) [39].

Згідно із сучасними даними, активні макрофаги є дуже різноманітною популяцією клітин із багато- профільним функціональним фенотипом [40, 41, 42, 43]. їх розподіл на категорії М1 та М2 є досить зручним, але все ж він значною мірою є умовним і обмежено визначає тільки два крайніх полюси макрофагального континууму. За першого варіанта адаптивної імунної відповіді антигени внутрішньоклітинних мікроорганізмів, МІ-фенотип макрофагів та їх прозапальні цитокіни TNF-a, IL-12 і IFN-y ініціюють трансформацію ThO-клітин у Th1- клітини. Thl-клітинна імунна відповідь спрямована на знешкодження вірусів, бактерій і знищення ракових клітин [26], головним чином за рахунок продукції IFN-y, який активує бактерицидні та фагоцитуючі властивості макрофагів [36]. А за другого, ^2-гуморального типу -- антигени позаклітинних паразитів, М2-фенотип макрофагів та їх протизапальні цитокіни IL-10 і IL-4 потенціюють розвиток ThO-клітин в Th2 [44]. ^2-гуморальна імунна відповідь спрямована на знешкодження позаклітинних бактерій, паразитів і токсинів за рахунок вивільнення значної кількості IL-4, який сприяє активації В-клітин і посиленню продукції антитіл [45]. M2- клітини регулюють активність запальної реакції, сприяють ангіогенезу, репарації клітин та регенерації тканин, пошкоджених при запаленні [36, 37].

Отже, ефекторні клітини фенотипу М1, будучи інтегрованими в імунну відповідь Т-хелперів го типу, сприяють продукції надмірної кількості прозапальних цитокінів, здатних руйнувати мікроби й клітини новоутворень. Макрофаги фенотипу M2, асоційовані з імунною відповіддю T-хелперів типу, навпаки, обмежують запальну реакцію. Проте сьогодні вже зрозуміло, що за різних патологічних станів функціональний фенотип макрофагів, які виявляються у вогнищі патології, не завжди вкладається в рамки наведених класифікацій. Ініційовані макрофагами механізми саногенезу характеризуються великою різноманітністю і є надскладними. При цьому, якщо класичний М1- фенотип активованих макрофагів добре описаний у літературі [26, 33, 36, 37, 46, 47], то дані щодо їх М2-фенотипу все ж обмежені та ще й є досить суперечливими [25, 27, 48-50]. Водночас відомий на сьогодні поділ альтернативно активованих М2- макрофагів на 3 групи (М2а, М2Ь і М2с [28, 33]) вже є дуже важливим. Дані про існування макрофагів із фенотипами таких різновидів дозволяють конкретизувати цілий ряд аспектів формування імунної відповіді (табл. 1).

Появу макрофагів М2а-фенотипу ініціюють IL-4 та IL-13. Ця генерація макрофагів бере участь в активації реакцій ^2-типу. Зокрема, було доведено те, що М2а-фенотип відіграє важливу роль у саногенезі при гельмінтозах. Клітини цього фенотипу регулюють 1- і 2-адаптивні імунні відповіді в бік ^2 (переважно за рахунок пригнічення 1-реакцій), беруть участь у загоєнні ран і рості сполучної тканини. Вони також сприяють залученню еозинофілів в осередки уражень. М2Ь-фенотип був описаний при дії імунних комплексів у поєднанні з IL-ір або ЛПС. Установлено й те, що макрофаги М2Ь-фенотипу беруть участь у регуляції і пригніченні запальних та імунних реакцій і сприяють активації ^2-реакцій. Поява фенотипу М2с описана на тлі дії IL-10, TGF-P або/і глюкокортикоїдів. Макрофаги цього різновиду активують синтез міжклітинного матриксу й беруть участь у ремоделюванні тканин. Отже, макрофаги М2а- і М2Ь- фенотипів зазвичай виявляють протизапальну активність. А от макрофагам М2с-фенотипу властива схожість із МІ-макрофагами, за винятком того, що замість прозапальних цитокінів вони експресують IL-10. Зрештою, у тканинах одночасно реалізують свій потенціал реакції різних функціональних фенотипів макрофагів із багатопрофільним спектром медіаторів і маркерів. Відтак важливим є їх інтегративний вектор.

У збереженні самоідентифікації біологічної інформації організму принциповою є належна взаємодія репаративно-регенераторних та імунних процесів у форматі подвійного контролю: макрофаги певних фенотипів формують відповідні варіанти адаптивних імунних відповідей, а Thl- і ^2-реакції, у свою чергу, продукують цитокіни, які суттєво впливають на подальший вектор диференціювання макрофагальних клітин-сенсорів. При цьому інтегративний формат спрямування адаптивної імунної реакції детермінований саме тканинним мікрооточенням [51-55]. Окрім патогенасоційованих молекулярних патернів (pathogen- associated molecular patterns -- PAMP) [51, 52] на функціональний стан макрофагів суттєво впливає ще й широкий спектр наявних імуноглобулінів. Наприклад, мембранний білок PD-1 із суперсімейства імуноглобулінів. Він є рецептором, який у нормі експресується на Т- і В-лімфоцитах, моноцитах, натуральних кілерах і має дві ліганди -- PD-L1 та PD-L2 [54, 55]. Його роль у забезпеченні тканинної толерантності є дуже важливою [56].

У нормі PD-L1 експресується на Т- і В-лімфоцитах, дендритних клітинах, макрофагах, ендотеліальних клітинах судин й острівцевих клітинах підшлункової залози, тоді як експресія PD-L2 є харатерною лише для макрофагів і дендритних клітин. Відомим є й те, що PD-1 і PD-L2 здатні інгібувати проліферацію Т-клітин, викликати їх апоптоз чи енергію, пригнічувати продукцію цитокінів і хемокінів. Вважають, що PD-L2 контролює активацію Т-клітин у лімфоїдних органах, тоді як PD-1 пригнічує функцію периферичних Т-клітин (рис. 8). Експресію PD-1 також часто виявляють на лімфоцитах, що інфільтрують пухлину. І загалом взаємодія між рецептором PD-1 та його лігандами PD-L1/2 є одним із визначальних чинників пригнічення імунної реакції на пухлинний процес. Тому блокування PD-1 / PD-L1/2 взаємодії вважається перспективною стратегією щодо активації імунної системи та покращення результатів лікування пацієнтів з онкологічною патологією (скажімо, з В-клітинними лімфомами). Тож вихідний рівень активності імуноглобулінів у тканинному мікрооточенні багато в чому може визначати потенціал макрофагального континууму [58].

Враховуючи викладене вище та багатофункціональну спрямованість спектра цитокінів, що реалізують ці процеси, беззаперечною є абсолютна безальтернативність значення сформованої тривалим еволюційним процесом гармонії саморегуляції в організмі взаємодії імунологічних та репаративно-регенераторних процесів. Проте загальновідомо, що особливо чутливою до дії дезадаптивних чинників є саме імунна система. Прояви недосконалості її функціонування можуть бути дуже різноманітними. Тож у сучасній клінічній практиці корекціі імунологічних порушень надається виключно важливого значення. У цьому відношенні моделювання тканинного мікрооточення макрофагального континууму сьогодні викликає неабиякий інтерес [25, 28, 31, 40, 58]. Воно є особливо перспективним щодо підтримки на належному рівні механізмів контролю самоідентичності біологічної інформації та підвищення ефективності комплексної терапії більшості захворювань. Тут важливим є формат реалізації корекції сукупності всіх імунометаболічних процесів у межах еволюційно сформованих механізмів адаптації. Водночас потрібно розуміти й те, що домінуючі сьогодні в патогенезі переважної більшості захворювань дезінтеграційні та дезадаптивні процеси реалізують свій патогенетичний вплив, насамперед безпосередньо порушуючи еволюційно сформовані механізми гармонічної взаємодії імунологічних і репаративно-регенераторних процесів.

У з'ясуванні чинників впливу тканинного мікрооточення на макрофагальний континуум важливий поступ здійснено українським ученим-біохіміком О.М. Ніколаєнком. У ході проведення фундаментальних досліджень із вивчення процесів репарації та регенерації він відкрив «нові» антигени, що визначають імуногенність клітин більшості видів гістологічних тканин [1-3]. За своєю структурою це мембранні глікопротеїнові комплекси, які розташовані на поверхні клітин. Ці антигени наявні на всіх клітинах (окрім еритроцитів, які, як відомо, не відновлюються й гинуть при будь-якому пошкодженні). Вивчивши специфіку таких «нових» антигенів, які визначають імуногенність клітин О.М. Ніколаєнко виділив в їх структурі «сигнальні фрагменти», а мембранні глікопротеїнові комплекси влучно назвав «маркерами фізіологічного стану клітин» [4, 7]. За відсутності патологічного процесу й при нормальному функціональному стані органів і тканин «маркери фізіологічного стану клітин» синтезуються повноцінно. Відповідно вони ідентифікуються імунною системою виключно як досконалі й такі, що відповідають біологічній сталості організму. Однак при патології повноцінність їх синтезу порушується й вони набувають того чи іншого ступеня імуногенності. При цьому білкова частина «маркерів фізіологічного стану клітин» є імунологічно консервативною й універсальною для більшості досліджених тканин багатьох видів тварин, навіть еволюційно далеких один від одного. Вона синтезується всередині клітини на рибосомах і вбудовується в мембрану. А от їх вуглеводно-пептидній частині, тобто «сигнальному фрагменту», властивий широкий діапазон структурної гетерогенності. Глибина його модифікації, з одного боку, безпосередньо залежить від вираженості патологічного процесу, а з іншого -- визначає ступінь імуногенності клітини. Ці «маркери фізіологічного стану клітин» є короткоживучими молекулами. Вони через 20-40 хвилин постійно оновлюються та фактично миттєво сигналізують про зміну імуногенності гістологічної тканини, чим суттєво допомагають імунній системі виявляти патологічні процеси. При цьому вуглеводневі ланцюги добудовуються на позаклітинній термінальній ділянці білкової частини (рис. 9). Як відомо, вуглеводневі частини глікопротеїнових комплексів синтезуються за допомогою глікозилтрансфераз -- ферментів, що знаходяться в міжклітинному матриксі. Швидкість синтезу вуглеводних ланцюгів є досить високою, оскільки забезпечується широким спектром глікозилтрансфераз, кожна з яких є специфічною до певного моносахариду. При цьому важливою є інтегративна сукупність параметрів навколишнього середовища цих ферментів у міжклітинному матриксі. У нормі ці параметри є оптимальними, а всі глікозилтрансферази працюють із високою швидкістю. При патологічних процесах параметри міжклітинного середовища змінюються й швидкість функціонування трансфераз сповільнюється, а деякі не встигають вбудувати свій моносахарид. Відповідно синтез вуглеводневого ланцюга суттєво сповільнюється, а то й обривається. Що вираженішими є патологічні зміни, тим сильніші зрушення параметрів міжклітинного середовища, і, відповідно, більше глікозилтрансфераз, нездатних вбудовувати необхідні моносахариди в структуру мембранного комплексу. Виражені обриви вуглеводних ланцюгів призводять до конформації молекул глікопротеїнових комплексів. При цьому фундаментальним є розуміння закономірностей функціонування організму як системи, що здатна до самоорганізації. Тобто у цьому випадку принциповим є неухильне дотримання принципу здійснення саме виключно коригуючого впливу на контролюючі системи й механізми визначення й підтримання біологічної сталості організму, репарації клітин і регенерації тканин. їх безпосередня ізольована активація та імуностимуляція є зовсім не доцільними. Експериментальні дослідження та клінічна практика свідчать про те, що злагодженість взаємодії тонких механізмів збереження біологічної сталості для репаративно-регенераторного відновлення уражених тканин може бути належно забезпечена тільки за функціонування організму в межах загальноадаптивних реакцій на високих рівнях реактивності з належним саногенетичним потенціалом [59-63]. Цікавим є й те, що за таких реакцій моноцити (а саме вони є макрофагальним континуумом крові) знаходяться в межах від 4 до 7% від загальної кількості лейкоцитів.

Розроблена О.М. Ніколаєнко біотехнологія отримання «маркерів фізіологічного стану клітин» із тваринних тканин в яких проходять процеси не властиві для нормального стану та виділення «сигнальних фрагментів» із імуногенними властивостями - далі «сигнальних молекул» [7] зробила перспективу адекватної корекції порушень репаративно-регенераторного процесу, які виникають при найрізноманітніших захворюваннях, реальністю клінічної медицини. Слід наголосити ще й на тому, що наявні в розроблених препаратах класу «ЕРБІСОЛ®» «сигнальні молекули» мають низьку молекулярну масу (менше ніж 10,0 кДа). Тож вони не здатні самостійно спричиняти специфічну імунну реакцію, а проявляють виражену дію тільки як природний ад'ювант. Тобто вони здатні проявляти свій коригуючий вплив тільки за наявності специфічного подразника (антиген, інфекція, вакцина тощо). Тільки таким чином вони реалізують свій саногенетичний потенціал і сприяють ефективному становленню специфічного імунітету й належному формуванню імунологічної пам'яті. За відсутності патології чи пов'язаного з нею антигену вже на 2-3-ю добу після введення препарату «тестування» біологічної самоідентичності організму без будь- яких негативних проявів припиняється. Ініційована «сигнальними молекулами маркерів фізіологічного стану клітин» активність імунокомпетентних клітин нормалізується. Таким чином, препарати класу «ЕРБІСОЛ®» спроможні реалізувати свій саногенетичний потенціал тільки за наявності патологічних порушень на рівні клітин, тканин та органів, а в здоровому організмі «сигнальні молекули маркерів фізіологічного стану клітин» є практично бездіяльними. Для здорового організму вони гарантовано безпечні й не здатні спричиняти побічних ефектів чи лікарських отруєнь при передозуванні або тривалому застосуванні. Відтак їх перспектива як профілактичних засобів є далекосяжною.

Важливим є й те, що на сьогодні новітній клас ендогенних регенераторних імуномодулюючих середників представлений вже трьома препаратами -- ЕРБІСОЛ® Екстра, ЕРБІСОЛ® та ЕРБІСОЛ® УЛЬТРАфарм. Це дозволяє інтерністам здійснювати в клінічній практиці диференціальний адаптивно-коригуючий вплив на взаємодію імунологічних і репаративно-регенераторних процесів.

В основі препаратів класу «ЕРБІСОЛ®» лежить небілковий комплекс природних органічних сполук негормональної природи, виділених з ембріональних клітин тваринної тканини. У своєму складі вони містять низькомолекулярні специфічні «сигнальні» молекули, виділені з «маркерів фізіологічного стану клітин», які активізують природні, еволюційно сформовані механізми пошуку та усунення патологічних змін в органах і тканинах. Вони сприяють формуванню повноцінної імунної відповіді організму. 1 мл препаратів класу «ЕРБІСОЛ®» містить комплекс природних небілкових низькомолекулярних органїчних сполук негормонального походження, отриманих із тваринної ембріональної тканини, олігопептиди та глікопептиди (загалом 0,07-1,0 мг), нуклеотиди, амінокислоти. Допоміжні речовини: розчин 0,9% натрію хлориду ізотонічного. Такий підхід дозволив зробити сигнальні ділянки «маркерів фізіологічного стану клітин» основою лікарських препаратів класу «ЕРБІСОЛ®» [6]. Фармакологічна активність препаратів новітнього класу «ЕРБІСОЛ®» визначається гармонічною активацією клітин макрофагального континууму, натуральних і Т-кілерів, які запускають еволюційно сформовані контролюючі системи організму, що безпосередньо відповідають за пошук та усунення патологічних змін.

Рис. 12. Алгоритм становлення адаптивного специфічного імунітету при дії препаратів класу «ЕРБІСОЛ®» за наявності в тканинному мікрооточенні патоген-асоційованих молекулярних патернів (PAMP)

Примітка: гальмівна дія, активуюча дія.

Експериметальними дослідженнями доведено, що ендогенні регенераторні біологічні імуномодулюючі середники не мають токсичного впливу при ентеральному, парентеральному та дермальному введенні протягом шести місяців, і, відповідно до критеріїв, ЛД50 відноситься до !V класу безпечних препаратів (більше ніж 20000 мг/кг) [4, 5]. Вони також не мають кумулятивних властивостей, алергізуючого, канцерогенного і тератогенного ефектів [4, 5].

Розроблені на батьківщині автора фагоцитарної теорії, нобелівського лауреата Іллі Ілліча Мечникова препарати новітнього класу «ЕРБІСОЛ®» завдяки оригінальному механізму дії дають унікальну можливість гармонічно ініціювати реалізацію основних функцій фагоцитів у дійсності клінічної практики. Цей унікальний ефект досягається завдяки повноцінності забезпечення антигенпрезентуючої спроможності фагоцитів та цілеспрямованого коригування детермінованого патологічним процесом диференціювання макрофагів. За цього успішно реалізоване в дії препаратів ЕРБІСОЛ®, ЕРБІСОЛ® Екстра та ЕРБІСОЛ® УЛЬТРАфарм поєднання різних співвідношень потенціалу ініціації імуномодулюючого ефекту та контрольованої активації процесів репарації та регенерації суттєво розширює терапевтичні можливості. Важливим є те, що їх застосування в клінічній практиці дає можливість уникнути поліпрагмазії. У практичних лікарів новітній клас ендогенних регенераторних біологічних середників в сьогодення вже отримав репутацію ревізора та ефективного реставратора пошкоджених органів і тканин організму.

Список використаної літератури

Николаенко А.Н. Выявление иммуноглобулина Gхарактерного для нормального роста в крови крыс/А.Н. Николаенко//Укр. биохим. журнал. -- 1984. -- Т. 56, № 2. -- С. 128-133.

Николаенко А.Н. Физико-химические свойства IgG характерного для нормального роста /А.Н. Николаенко //Укр. биохим. журнал. -- 1984. --

T. 56, № 5. -- С. 493-498.

Николаенко А.Н. Анализ антигенов плазматических мембран гепатоцитов регенерирующей печени крыс / А.Н. Николаенко // Укр. биохим. журнал. --1992. -- Т. 64, № 1. -- С. 29-35.

Николаенко А.Н. Основные направления в создании и внедрении нового лекарственного препарата Эрбисол /А.Н. Николаенко // Новый украинский препарат Эрбисол: программа и тезизы докладов. -- К., 1994. -- С. 4-9.

Николаенко А.Н. Концептуальные подходы в разработке высокоэффективных лекарственных препаратов нового поколения класса «Эрбисол» /А.Н. Николаенко //Фармакологічний вісник. -- 1998. -- № 6. -- С. 69-74.

Николаенко А.Н. Новый высокоэффективный лекарственный препарат -- ЭРБИСОЛ* /А.Н. Николаенко // Российский конгресс «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО». -- М., 1998. -- С. 390.

Николаенко А.Н. Патент Украины № 2163, 2164; Международные заявки РСТ/иА 93/00003, РСТ/иА93/00004, Европатенты № 0673652, № 0673653, Патенты США № 08/397287, № 08/397288, России № 2041715, 2041717, Белоруссии № 2039, № 2040, Польши № 173321, № 173302, Болгарии № 61679, № 61680.

Дранік Г.М. Дослідження впливу препаратів Ербісолу* на функціональну активність Т-хелперів II типу за продукцією Іл-4 та Іл-10 in vitro / Г.М. Дранік, В.Й. Фесенкова, В.Є. Дриянська, В.С. Папакіна, О.М. Ніколаєнко, О. В. Назар //Лікарська справа. -- 2003. -- № 3-4. -- С. 113-117.

Фесенкова В.Й. Дослідження in vitro впливу препаратів Ербісол на продукцію інтерлекіну-2 та гамма-інтерферону Т-хелперами 1 типу здорових донорів / В.Й. Фесенкова, Г.М. Дранік, В.Є. Дріянська, В.С. Папакіна, С.М. Ващенко //Лабораторна діагностика. -- 2003. -- № 2. -- С. 37-40.

Дранник Г.Н. Влияние Эрбисола* Ультрафарм при рецидивирующей герпетической инфекции на продукцию ИЛ-4, ИЛ-10 и экспрессию активационных молекул/Г.Н. Дранник, Е.В. Свидро, А.И. Курченко, Л.Н. Вагалюк, В.И. Фесенкова//Імунологія та алергологія. -- 2006. -- № 1. -- С. 45-47.

Дранник Г. Н. Изучение влияния препаратов класса Эрбисол* на продукцию цитокинов мононуклеарами периферической крови здоровых доноров и онкологических больных / Г.Н. Дранник, А.И. Курченко, В.И. Фесенкова, И.С. Дягель, Е.М. Корнилина, А.Н. Николаенко, А.В. Гладкий // Вісник фармакології та фармації. -- 2006. -- № 7. -- С. 29-32.

Дранник Г.Н. Влияние препарата ЭРБИСОЛ* УЛЬТРАфарм на продукцию цитокинов у больных рецидивирующей герпетической инфекцией / Г.Н. Дранник, А.И. Курченко, В.И. Фесенкова, А.Н. Николаенко//Сучасні інфекції. -- 2007. -- № 4. -- С. 94-98.

Базыка ДА., Гладкий А.В., Корнилина Е.М., Николаенко А.Н. Особенности влияния препаратов класса Эрбисол* на экспрессию поверхностных маркеров клеток крови здоровых доноров и больных с иммунодепресией клеточного иммунитета in vitro и в динамике лечения / Д.А. Базыка, А.В. Гладкий, Е.М. Корнилина, А.Н. Николаенко // Вісник фармакології та фармації. -- 2009. -- № 1. -- С. 39-47.

Дземан М.И. Препараты класса ЭРБИСОЛ* в терапии вирусных инфекций/М.И. Дземан, А.Н. Николаенко, Н.А. Дземан//Современная фармация. -- 2012. -- № 12. -- С. 36-43.

Кащенко И.Н. Влияние препарата Эрбисол* Ультрафарм на продукцию ФНО-а, ИЛ-12 и ИФН-у у женщин с рецидивирующей герпетической инфекцией/И.Н. Кащенко, Г.Н. Дранник, Е.В. Свидро, А.И. Курченко//Імунологія та алергологія. -- 2013. -- № 3. -- С. 93-96.

Безредка А. История одной идеи. Творчество Мечникова /А. Безредка, пер. А.Л. Ясной с франц. (Besreidkia A., Histoire d 'une idee, Paris, 1921). -- Харьков: изд. «Научн. мысль», 1926. -- 102 с.

Мечников І.І. Доповідь «О целебных силах организма». Прот. VII съезда естествоиспытателей и врачей, Одесса, 1883, с. 21-22.

Мечников И.И. Сорок лет искания рационального мировоззрения /И.И. Мечников. -- М.: Госиздат, 1925. -- 124 с.

Мечников І.І. Доповідь «О предохранительной роли фагоцитов». Прот. заседания «Общества Киевских врачей» //Рус. мед. --1884. -- № 6. -- С 45-46.

Маянский Д.Н. Клетки Купфера и система мононуклеарных фагоцитов/Д.Н. Маянский. -- Н.: «Наука», 1981. -- 153 с.

Ройт А. Основы иммунологии: Пер. с англ. /А. Ройт -- М.: Мир, 1991. -- 328 с.

Плейфэр Дж. Наглядная иммунология: Пер. с англ. [Текст]/Дж. Плейфэр. -- М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. -- 96 с.

Размещено на Allbest.ru