Клинические и метаболические факторы в патогенезе задержки развития плода и выборе акушерской тактики

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

Клинические и метаболические факторы в патогенезе задержки развития плода и выборе акушерской тактики

14.01.01 - «Акушерство и гинекология»

доктора медицинских наук

Полянчикова Ольга Леонардовна

Москва, 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный консультант: заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Серов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лали Григорьевна

доктор медицинских наук, профессор Макаров Игорь Олегович

Ведущая организация: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита диссертации состоится « » 2010 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан «___» __________20___ г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова

Общая характеристика работы

Актуальность научного исследования. Диагностика, лечение и профилактика задержки развития плода (ЗРП) является одной из актуальных проблем современного акушерства [Савельева Г.М., 2003; Серов В.Н., 2005]. По данным различных авторов [Абухамад А., Нажотт М., 2000; Перетятко Л.П., Кулида Л.В., Проценко Е.В., 2005; Башмакова Н.В., Цывьян П.Б. и др., 2006; Игнатко И.В., Давыдов А.И., Рыбин М.В., 2006; Baumgarten K., 1993] распространенность этого синдрома при различной акушерской патологии составляет от 10 до 44%.

В последние годы возрастает частота встречаемости синдрома задержки развития плода в популяции беременных. Это связано как с улучшением антенатальной диагностики, так и с нестабильностью социально-экономических условий в современном обществе [Басаргина Т.В., 2003; Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л., 2004; Sanderson D.A., Willcox М.А. et al., 1997].

В настоящее время имеется достаточно информации об этиологии синдрома задержки развития плода, выявлены факторы риска его формирования: экстрагенитальная и акушерская патология, внутриутробная инфекция, экологические факторы, курение и употребление беременными женщинами алкоголя и наркотиков, неблагоприятное воздействие лекарственных препаратов [Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р., 2003; Сидельникова В.М., 2005; Серов В.Н., 2006; Manning F. H., 1995]. Однако до сих пор эти факторы не систематизированы, не определены частота встречаемости и удельный вес каждого из них в формировании задержки развития плода, что во многом снижает эффективность ранней диагностики данной патологии.

Не вызывает сомнений, что в основе малой массы плода и морфологической незрелости лежат изменения метаболизма не только в плаценте, но и в организме беременной и плода, однако их значимость патогенезе синдрома остается до конца не раскрытой [Сидельникова В.М., 2005; Серов В.Н., 2006].

Установлено, что перинатальные потери при синдроме задержки развития плода существенно зависят от массы ребёнка при рождении и остаются свыше 90% среди недоношенных новорожденных [Игнатко И.В. с соавт., 2006; Сидорова И.С., Боровкова Е.М. и др., 2006; Суханова Л.П., 2007]. Сочетание задержки развития плода с недоношенностью является высоким риском не только респираторного дистресс-синдрома, внутрижелудочковых кровоизлияний, поражений ЦНС у новорожденных, неонатальной смертности, но и основой для формирования патологии в последующие периоды жизни ребёнка [Корнилов А.В., 2002; Шабалов Н.П., 2004; Володин Н.Н., 2005; Яцык Г.В., 2007]. Всё это определяет медицинскую и социальную значимость проблемы.

Внедрение в практическое здравоохранение современных диагностических технологий (УЗИ, допплерометрия, кардиотокография и др.) позволило снизить число детей с замедлением роста и недостаточностью питания [Суханова Л.П., 2007]. Однако высокая заболеваемость и летальность среди доношенных и недоношенных новорожденных свидетельствует о том, что существующие способы ранней диагностики несовершенны, методы лечения недостаточно эффективны, доказательные критерии оптимальных сроков родоразрешения беременных с ЗРП не разработаны. Всё вышеизложенное определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования. Улучшение перинатальных исходов у беременных с синдромом задержки развития плода на основании выявления критериев ранней диагностики и совершенствования принципов акушерской тактики.

Задачи исследования:

1. Установить распространенность, частоту и структуру факторов риска задержки развития плода в популяции и у обследованных беременных, выявить наиболее значимые из них для прогнозирования данного синдрома и определения акушерской тактики.

2. Дать комплексную характеристику системы «мать-плацента-плод» при различной степени задержки развития плода на основании клинических, функциональных, лабораторных данных и морфологического исследования плацент; выявить особенности клинического состояния доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития.

3. Исследовать биохимические показатели крови беременных и новорожденных, отражающих интенсивность перекисного окисления липидов, антиоксидантную защиту, состояние пластических процессов, энергетическую обеспеченность, установить взаимосвязь между ними и определить их роль в патогенезе задержки развития плода.

4. Оценить функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития и установить взаимосвязь с нарушениями биохимических процессов.

5. Выявить корреляционные связи между клиническими, функциональными показателями состояния фетоплацентарного комплекса, морфологическими изменениями в плаценте и биохимическими параметрами крови беременных и новорожденных для определения диагностических и прогностических критериев задержки развития плода.

6. Дополнить алгоритм пренатальной диагностики информативными биохимическими критериями, позволяющими оценить состояние плода и прогнозировать исход беременности.

7. Разработать концепцию формирования синдрома задержки развития плода и на её основании предложить новые методические подходы к диагностике данной патологии, лечению беременных, прогнозированию перинатальных исходов и выбору акушерской тактики.

Научная новизна. Впервые определены и систематизированы причинно-значимые факторы высокого риска задержки развития плода у беременных женщин на популяционном уровне.

Расширены представления о патогенезе задержки развития плода вследствие плацентарной недостаточности.

Представлена новая концепция формирования задержки развития плода, заключающаяся в том, что структурно-морфологические изменения в плаценте, обусловленные влиянием различных факторов высокого риска, приводят к развитию гипоксии, нарушению метаболизма и гормональной регуляции в фетоплацентарной системе. В сложном комплексе метаболических изменений ведущее место занимают нарушение пластических процессов и формирование энергетической недостаточности вследствие интенсификации перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты, нарастания лактат-ацидоза, клинически реализующиеся в задержку развития плода или его гибель.

Впервые выявлены закономерности изменений биохимических процессов у беременных и новорожденных при различной степени задержки внутриутробного развития; доказано, что перинатальные потери при задержке развития плода III степени обусловлены метаболической декомпенсацией в системе «мать-плацента-плод».

Впервые установлены корреляционные связи между биохимическими показателями крови беременных и новорожденных, позволившие определить информативные критерии ранней диагностики задержки развития плода, оценки его состояния и прогнозирования перинатальных исходов.

Выявлена взаимосвязь между клиническими, биохимическими, функциональными нарушениями в фетоплацентарной системе и морфологическими изменениями в плаценте при различной степени задержки развития плода.

Установлены корреляционные связи между показателями малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности крови, лактата, глюкозы у беременных и степенью клинических проявлений задержки развития плода.

Впервые у доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития установлена зависимость тяжести метаболических нарушений от внутриутробной инфекции.

Практическая значимость. Предложен новый методический подход к диагностике синдрома задержки развития плода, определению степени его тяжести и эффективности лечения.

Разработаны новые биохимические критерии - содержание в крови лактата, малонового диальдегида (МДА), аденозинтрифосфата (АТФ), уровень антиоксидантной активности (АОА) - для диагностики задержки развития плода, оценки его состояния, прогнозирования перинатальных исходов и выбора акушерской тактики.

Доказана необходимость включения информативных биохимических показателей в диагностический комплекс обследования беременных при наличии факторов высокого риска и клинических проявлений ЗРП, а также - доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития.

Обоснованы принципы индивидуальной метаболической коррекции выявленных нарушений у беременных и новорожденных при задержке внутриутробного развития с учетом клинического состояния и биохимических показателей крови.

Предложена тактика ведения беременных с задержкой развития плода, основанная на комплексной оценке результатов клинических, функциональных, биохимических методов обследования.

Установленные нормативные биохимические показатели крови и выявленные критерии диагностики задержки развития плода могут быть использованы при обследовании беременных в женских консультациях и акушерских стационарах для определения тактики ведения и решения вопроса о сроке и способе родоразрешения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В патогенезе синдрома задержки развития плода ведущее место занимают факторы высокого риска: социальные, экологические, нарушение репродуктивного здоровья, экстрагенитальная патология, осложненное течение беременности, приводящие к структурно-морфологическим изменениям в плаценте. Развитие гипоксии с последующим нарушением метаболических процессов в фетоплацентарном комплексе проявляется лактат-ацидозом, интенсификацией перекисного окисления липидов, снижением антиоксидантной защиты и утилизации глюкозы на пластические и энергетические цели, что в конечном итоге определяет тяжесть состояния плода и ребенка при рождении.

2. Для ранней диагностики задержки развития плода, оценки эффективности лечения, прогнозирования перинатальных исходов и выбора акушерской тактики необходимо дополнить стандарт обследования беременных определением в крови следующих биохимических показателей: лактата, малонового диальдегида, антиоксидантной активности, АТФ.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработанные биохимические критерии, позволяющие диагностировать метаболические нарушения у беременных с задержкой развития плода и оптимизировать тактику ведения пациенток, внедрены в лечебный процесс отделения патологии беременности родильного дома при городской клинической больнице №15 им. О.М. Филатова гор. Москвы, Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», лечебно-диагностического центра ООО «Медицина» и МУЗ «Родильный дом №1» гор. Иванова.

Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», кафедре акушерства и гинекологии и кафедре клинической лабораторной диагностики факультета дополнительного последипломного профессионального образования ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава».

Апробация работы. Основные положения и результаты работы доложены на VII, VIII и IX Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2005, 2006, 2007), Международной конференции «Репродуктивное здоровье общества» (Санкт-Петербург, 2006), Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006, 2007, 2008), V и VI Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007, 2008), научно-практическом симпозиуме «Национальные дни лабораторной медицины России - 2008» (Москва, 2008), III ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2008), Международном конгрессе по репродуктивной медицине «Технологии ХХI века в гинекологии» (Москва, 2008).

Личный вклад автора. Автором лично проведено обследование и родоразрешение 300 беременных женщин, госпитализированных в родильный дом при ГКБ № 15 им. О.М. Филатова гор. Москвы; дана оценка факторов риска задержки развития плода, осуществлен анализ историй родов и историй развития новорожденных, выкопировка и интерпретация результатов лабораторных исследований. Апробация предлагаемого метода лечения проведена при непосредственном участии автора. Планирование этапов диссертационной работы, выбор методов исследования, статистическая обработка полученных клинико-лабораторных данных, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 работ, в том числе 11 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 265 источников (164 - отечественных и 101 - зарубежный). Работа иллюстрирована 35 таблицами и 20 рисунками.

Содержание работы

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» на базе родильного дома при ГКБ №15 им. О.М. Филатова гор. Москвы.

Комплексно обследовано 260 беременных с асимметричной формой задержки развития плода и 260 новорожденных, которые были разделены на 3 группы. Первую группу составили 100 женщин, у которых беременность завершилась рождением доношенных детей с задержкой внутриутробного развития I степени (100 новорожденных); вторую группу - 80 пациенток с ЗРП II степени, у которых беременность завершилась рождением доношенных детей с задержкой внутриутробного развития II степени (80 новорожденных); в третью группу вошли 80 женщин, у которых беременность завершилась рождением недоношенных детей в сроке гестации 34-36 недель с задержкой внутриутробного развития III степени (80 новорожденных). Критерием включения пациенток явился установленный клинический диагноз асимметричной формы ЗРП, верифицированный на основании результатов клинических, функциональных и лабораторных исследований и подтвержденный рождением ребенка с задержкой внутриутробного развития I, II или III степени. Критерием исключения явились многоплодная беременность, наличие симметричной формы ЗРП и пороков развития плода, сахарный диабет, обострение и декомпенсация хронических экстрагенитальных заболеваний у беременных.

Контрольную группу составили 40 пациенток, у которых беременность протекала без осложнений и завершилась рождением здоровых доношенных детей (40 новорожденных).

Срок беременности устанавливался на основании даты последней менструации, начала шевеления плода, первой явки в женскую консультацию, данных ультразвуковой фетометрии.

Метод выкопировки данных из историй родов использовался для выявления частоты встречаемости, определения значимости групп и отдельных факторов высокого риска возникновения задержки развития плода в популяции беременных. Полученные данные подвергались математической обработке с расчетом весового индекса, нормированного интенсивного показателя и прогностического коэффициента (ПК).

Величины ПК выражались в баллах: 2 - минимальный риск, 3 - вероятный и 4 - максимальный (в соответствии с методической разработкой «Методы прогнозирования в социально-гигиенических исследованиях (1993)).

Общеклинические методы. Стандарт обследования беременных выполнялся в соответствии с приказом МЗ РФ № 50 от 10.02.2003г. «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях».

В динамике выполнялись общеклинические и биохимические анализы крови и мочи. При выявлении экстрагенитальной патологии беременные консультировались врачами-специалистами.

Диагностика задержки развития плода проводилась с помощью методов специального акушерского исследования: путем измерения высоты стояния дна матки (ВДМ) и окружности живота с учетом массы тела беременной и её прибавки. За норму прироста ВДМ принимались стандартные данные: до 30 недель прирост должен составлять 0,7-1,9см в неделю; в 30-36 недель - 0,6-1,2см; в 36 недель и более - 0,1-0,4см.

При измерении ВДМ ее значения сопоставлялись со сроком гестации. Отставание размеров на 2см и более, по сравнению с нормой, или отсутствие прироста в течение 2-3-х недель указывало на вероятность задержки развития плода и необходимость дополнительного проведения функциональных методов исследования.

Функциональные методы исследования. Состояние фетоплацентарного комплекса у беременных с ЗРП оценивалось методом ультразвукового сканирования на аппаратах «Мedison» (США), «Алока-1700» и «Алока-5000» (Япония) с использованием конвексных и секторальных трансдьюссеров с частотой 3,5 МГц. При исследовании плаценты определялась её локализация, толщина, эхогенность, степень зрелости, оценивалось количество и состояние околоплодных вод. При ультразвуковой фетометрии на основании отклонения общепринятых показателей от нормы выявлялись форма и степень задержки развития плода.

Основными фетометрическими показателями, используемыми для диагностики задержки развития плода, являлись бипариетальный размер и окружность головки, длина плечевой и бедренной кости, средний диаметр и окружность живота. Снижение одного или нескольких показателей свидетельствовало об асимметричной форме ЗРП. Степень тяжести синдрома определялась выраженностью отставания фетометрических показателей: при I степени отмечалось их отличие от нормативных и соответствие показателям, характерным для беременности на 2 недели меньшего срока; при II степени - на 3 - 4 недели, а при III степени - более, чем на 4 недели, по сравнению с нормативными значениями.

Для оценки особенностей маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровообращения проводилась допплерометрия - исследование кровотока в маточных артериях, сосудах пуповины и средней мозговой артерии плода по общепринятой методике на аппаратах «Sim-5000 Plus» и «Sim-7000 Plus» (Италия-Россия) с использованием допплеровского блока пульсирующей волны и секторного датчика с частотой 3,5 МГц. Регистрировались амплитуда, частота, фаза кровотока, пульсация маточных сосудов, сосудов пуповины, средней мозговой артерии плода с последующим расчетом диагностических показателей: систоло-диастолического отношения, пульсационного индекса, индекса резистентности. Исследование проводилось при госпитализации беременной и в процессе динамического наблюдения по показаниям.

Для выявления нарушений сердечной деятельности и тяжести гипоксии проводилось кардиомониторное наблюдение за состоянием плода с помощью кардиографа «Теам» (Англия). Полученные данные оценивались по шкале Г.М. Савельевой с соавт. (1999).

Лабораторные методы исследования. Общеклинические методы включали определение в капиллярной крови содержания гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, подсчет лейкоцитарной формулы на гематологическом анализаторе «Vega» фирмы «La-Roshe», исследование отделяемого половых органов - мазков и посевов на среды.

Наряду с общеклиническими, функциональными и общепринятыми лабораторными исследованиями в работе использовались специальные биохимические методы, позволяющие оценить тяжесть гипоксии, интенсивность перекисного окисления липидов, уровень антиоксидантной защиты, энергетическую обеспеченность организма, состояние пластических процессов, а также - гипофизарно-надпочечниковой системы у новорожденных.

В крови беременных и новорожденных, наряду с общепринятым стандартом обследования, определялись: концентрация молочной кислоты на полосках «ВМ лактат» прибором «Accu Тrend-Lactat» фирмы «La-Roshe» (Германия); содержание глюкозы - с помощью тест-полосок на приборе «Accu Chek Go» фирмы «La-Roshe» (Германия); содержание аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ) наборами «Boehringer Mannheim» (Германия).

В сыворотке крови исследовались: концентрация малонового диальдегида (МДА) по методу Jagi K., Nishigaki I., Chama H. (1968); содержание диеновых конъюгатов по методу Н.К. Шилиной и Т.В. Чернавиной (1980); общая антиоксидантная активность сыворотки крови (АОА) - по М.Ш. Промыслову, М.Л. Дамчук (1990); активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ее изоферментного спектра наборами «Boehringer Mannheim» (Германия); активность супероксиддисмутазы - по методу С. Чевари, И. Чаба, И. Секей (1985); активность транскетолазы - по методу E.H. Bruns (1956); содержание свинца и цинка - методом абсорбционной спектрометрии на приборе «Спектр» (Россия); концентрация витамина Е - по методу S. Taylor et al. (1976).

Концентрация трофобластического бета-гликопротеина (ТБГ) определялась методом двойной иммунодиффузии в агаре с использованием стандартных тест-систем к исследуемому белку. Чувствительность тест-системы для ТБГ - 1 мкг/мл (Н.И. Храмкова, 1961).

У новорожденных исследовались концентрации соматотропного (СТГ), тиреотропного (ТТГ) гормонов и кортизола иммуноферментным методом наборами «Дельфия» фирмы WALLAC OY (Финляндия).

Внутриутробная инфекция в крови беременных и новорожденных выявлялась по наличию антител и антигенов к возбудителям токсоплазменной, цитомегаловирусной, герпетической, хламидийной, уреаплазменной, микоплазменной, грибковой и стрептококковой инфекций методами иммуноферментного анализа (ИФА) на анализаторе “Stat Fax - 2001” (США) наборами «Вектор Бест» и полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием технологий «Flash» и «НПФ-ДНК - Технология».

Материалом для исследований служила венозная и капиллярная кровь, которая забиралась у беременных натощак с учетом биологических ритмов при поступлении в стационар и в динамике наблюдения, у новорожденных - на 1-2-е сутки жизни в утренние часы до кормления, перед проведением лечебных процедур с согласия матерей.

Патоморфологические методы исследования плаценты. Макроскопическое исследование включало определение формы, консистенции, массы, толщины, цвета и площади плацент, места прикрепления и состояния пуповины, а также патологических изменений на материнской и плодовой поверхностях. При гистологическом исследовании оценивалось состояние хориальных ворсин, крупных и мелких сосудов, наличие кальцификатов, инфарктов, тромбозов, очагов некроза, определялась зрелость плаценты.

Методы оценки состояния новорожденных. Состояние ребенка при рождении оценивалось по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах жизни по следующим параметрам: окраске кожных покровов, мышечному тонусу, рефлекторной возбудимости, частоте сердечных сокращений и характеру дыхания.

Оценка физического развития ребенка проводилась с учетом массы тела, роста, окружности головы и груди, массо-ростового коэффициента, которые сопоставлялись с данными таблиц центильного типа (Г.М. Дементьева, Е.В. Короткая, 1981).

Неврологический статус у новорожденных исследовался по схеме Ю.И. Барашнева (2001). Учитывались общий вид новорожденного, поза, мышечный тонус, спонтанная двигательная активность, состояние черепно-мозговой иннервации, определялись сухожильные и кожные рефлексы (характер и быстрота угасания, симметричность, сила ответа), а также - безусловные рефлексы.

Для уточнения характера перинатальных поражений ЦНС у новорожденных при задержке внутриутробного развития выполнялось ультразвуковое сканирование головного мозга (нейросонография) по методике В.В. Гаврюшова (1990) на приборе «Алока-2000», оснащенного датчиком секторального сканирования с частотой 5 МГц.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакетов приложений Microsoft Office XP для статистической обработки материала - Microsoft Excel (версия 7.0) и программы статистической обработки материала Statistica (версия 6.0) с учетом вычислительных методов, рекомендованных для биологии и медицины.

Результаты исследования и их обсуждение. Анализ сведений, полученных при выкопировке из 2856 историй родов женщин с факторами риска задержки развития плода и 235 женщин, родивших детей с задержкой внутриутробного развития, дал возможность получить представление о группах и отдельных факторах риска задержки развития плода в популяции беременных. В зависимости от величины весового индекса группы факторов были распределены по ранговым местам.

На первое ранговое место вышла группа факторов, характеризующих репродуктивное здоровье матери, в которой наибольший удельный вес имели первые предстоящие роды, заболевания шейки матки, самопроизвольные выкидыши и аборты перед первыми родами, воспаление матки и придатков.

Социальные факторы - неблагополучное социально-экономическое положение в семье, неполная семья, вредные привычки (курение, алкоголь), возраст женщины старше 30 лет - заняли второе ранговое место.

На третьем месте оказалась группа факторов, возникающих во время беременности; при этом наибольший удельный вес имели угроза прерывания беременности в I и II триместрах, анемия, кольпит.

Четвертое ранговое место принадлежало группе факторов, характеризующих соматическое здоровье женщины, среди которых ведущими явились хронические инфекции, заболевания мочевыделительной системы, гипотензивный синдром и дефицит массы тела более 25%.

Пятое место заняли факторы, возникающие со стороны плода - гипоксия, многоплодие, внутриутробная инфекция (рис. 1). Все они имели высокую степень риска ЗРП (4 балла).

Рис. 1. Распределение групп факторов риска по ранговым местам

Влияние этих факторов на органы и системы плода не является специфическим. Их действие вызывает, прежде всего, нарушение микроциркуляции в плаценте, изменение ее структуры, транспортной, эндокринной, метаболической функции и, как следствие, развитие хронической плацентарной недостаточности, проявляющейся нарушениями гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» и гипоксией плода, на фоне которой формируется задержка его развития. Таким образом, данный синдром возникает как результат сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения в организме матери.

В соответствии с выявленными факторами высокого риска в популяции беременных проведен их анализ у обследованных нами пациенток. Сопоставление полученных сведений о репродуктивном здоровье с популяционными данными показало их идентичность, однако отмечались различия в удельном весе каждого из факторов. Наибольший удельный вес приходился на воспалительные заболевания матки и придатков (32,0%, 37,5%, 42,5% соответственно I, II и III группам); заболевания шейки матки (9,0%, 13,8% и 15,0%), медицинские аборты имели в анамнезе свыше 30% беременных, а самопроизвольные выкидыши отмечались в 5 раз чаще в III группе, по сравнению с I-ой (р <0,001).

При анализе социальных факторов установлен достаточно высокий удельный вес женщин в возрасте старше 30 лет (45%, 50%, 45% соответственно I, II и III группам). Ухудшение социально-экономических условий в семье отмечено у половины женщин, у 30% - беременность была вне брака; 50% - употребляли во время беременности алкоголь или курили.

Такие осложнения беременности, как анемия, гестоз, угроза прерывания беременности в различные сроки, маловодие значительно чаще встречались у беременных с задержкой развития плода III степени (таблица 1).

Таблица 1. Осложнения беременности у пациенток исследуемых групп

Осложнения	Исследуемые группы
	Контрольная n=40	I группа n=100	II группа n=80	III группа n=80
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Кровотечения в I и II триместрах	0	0	10	10,0	12	15,0*	16	20,0*
Угрожающие преждевременные роды В III триместре	0	0	13	13,0	16	20,0*	47	58,8*
Гестоз	0	0	25	25,0	32	40,0*	48	60,0*
Анемия	0	0	48	48,0	44	55,0	52	65,0*
Кольпит	0	0	37	37,0	28	35,0	32	40,0
Многоводие	0	0	7	7,0	6	7,5	5	6,3
Маловодие	0	0	12	12,0	12	16,0	25	31,3*

* - показатель достоверности разности результатов между I и II, III группами ( *р < 0,05)

Среди экстрагенитальных заболеваний наибольший удельный вес имели пиелонефрит, бронхит, гастрит, острые респираторные вирусные инфекции, вегето-сосудистая дистония (рис. 2).



Рис.2. Экстрагенитальная патология у беременных исследуемых групп

В последние годы большое внимание уделяется изучению влияния экологических факторов на течение и исход беременности. Проведенными нами исследованиями установлено, что в крови беременных с ЗРП, длительно проживающих в условиях техногенной нагрузки, уровень таких токсических веществ, как свинец и цинк, превышает предельно допустимые концентрации.

Основными факторами риска со стороны плода явились гипоксия (в 100% случаев) и внутриутробная инфекция (в 16% - при ЗРП I степени, в 44% - при ЗРП II степени и в 60% - при ЗРП III степени).

Таким образом, задержка развития плода относится к мультифакторной патологии и является результатом воздействия на организм беременной комплекса медико-биологических, социальных и экологических факторов. Определение удельного веса каждого из них и оценка степени риска позволяет с большей точностью прогнозировать развитие данной патологии и является одним из путей снижения перинатальных осложнений и смертности новорожденных при синдроме ЗРП.

Помимо выявления факторов риска, при обследовании беременных использовались акушерские методы - измерение высоты стояния дна матки и окружности живота, определение положения и предлежания плода, аускультация его сердечной деятельности. Однако индивидуальная вариабельность показателей и субъективная их оценка существенно ограничивают возможности клинических методов диагностики. В связи с этим для характеристики состояния фетоплацентарной системы применялись: ультразвуковое сканирование плаценты и плода, кардиотокография (КТГ) плода и допплерометрия маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровотока, которые в настоящее время являются ведущими в диагностике плацентарной недостаточности, задержки развития и гипоксии плода, а, следовательно, в определении акушерской тактики.

Обобщение данных ультразвукового сканирования плацент обследованных пациенток показало, что в 55% случаев плацента располагалась на передней стенке матки, в 30% - на задней, в 15% она имела низкое прикрепление или центральное предлежание; в 35% отмечалось уменьшение толщины плаценты, а в 20% случаев - увеличение. Сочетанное увеличение толщины плаценты и малой её площади, множественные гиперэхогенные включения, «преждевременное созревание», инфаркты, тромбозы, редукция сосудистого русла преобладали у беременных III группы. Расширение межворсинчатого пространства, наличие эхогенных включений, гипер- и гипоплазия плаценты были характерны для пациенток I и II групп. плацента задержка плод пренатальный

Всё вышеперечисленное подтверждает формирование у беременных I, II, III исследуемых групп плацентарной недостаточности, приводящей к нарушению развития плода.

Ультразвуковая фетометрия у пациенток с ЗРП I-II степени выявила отставание развития плодов от гестационного срока на 2-4 недели, что проявлялось соответствующим уменьшением бипариетального размера и окружности головки, длины плечевой и бедренной кости и, в большей степени, среднего диаметра и окружности живота. Наиболее выраженные изменения показателей фетометрии отмечались при беременности, завершившейся преждевременными родами. Физическое развитие этих плодов отставало от гестационного возраста более, чем на 4 недели.

Для оценки состояния плода, решения вопроса о тактике ведения беременных и способе родоразрешения проводилась допплерометрия - исследование кровотока в маточных артериях, сосудах пуповины и средней мозговой артерии плода с определением систоло-диастолического отношения, пульсационного индекса и индекса резистентности.

Изменения кровообращения в системе «мать-плацента-плод» характеризовались повышением сосудистой резистентности разной локализации и прогрессировали в зависимости от степени ЗРП: у пациенток с задержкой развития плода I степени чаще отмечались изолированные нарушения гемодинамики в артерии пуповины, у беременных II группы преобладали сочетанные нарушения кровотока в одной из маточных артерий и артерии пуповины, при ЗРП III степени - отклонения гемодинамики от нормальных значений имели место у всех пациенток, при этом в 27,5% случаев зарегистрированы ретроградный кровоток в артерии пуповины и централизация кровообращения в средней мозговой артерии плода.

Мониторирование сердечной деятельности плода выявило патологические отклонения базальной частоты сердечных сокращений в виде тахикардии (более 160 ударов в минуту) в 0%, 10% и 11,25% соответственно группам. Брадикардия (менее 120 ударов в минуту) регистрировалась лишь у 20% плодов III группы. Нарушение вариабельности сердечного ритма, появление децелераций в 3 раза чаще отмечалось при кардиотокографии во второй и третьей группах, по сравнению с первой.

Таким образом, по совокупности данных КТГ состояние сердечной деятельности плодов было оценено в 8-9, 6-7, 4-5, 4 и менее баллов и свидетельствовало о преобладании легкой гипоксии в I группе, средней тяжести и тяжелой - во II и III группах. Эти исследования позволили установить зависимость различной степени задержки развития плода от тяжести гипоксии и определить тактику ведения беременных и родоразрешения в каждом конкретном случае.

Для установления взаимосвязи степени задержки развития плода со структурными изменениями плаценты был проведен сопоставительный анализ данных ультразвукового сканирования плацент и результатов их макро- и микроскопического исследования после родов.

Органометрические показатели плацент - масса, объем, толщина, площадь материнской и плодовой поверхности - были достоверно снижены во II и III группах. В 20% случаев в I группе отмечалось увеличение толщины и объема. При макроскопическом исследовании определялись крупноочаговые отложения фибриноида и кальцификатов различных размеров в виде плотных белесоватых образований в строме ворсин; при задержке развития плода II и III степени они встречались значительно чаще. Аномальные формы плаценты, патологическая «незрелость» в 3 раза чаще выявлялись у родильниц третьей группы.

В плацентах пациенток с ЗРП I и II степени при гистологическом исследовании преобладали компенсаторно-приспособительные процессы, которые характеризовались гиперплазией ворсин, увеличением числа синцитиальных почек в хорионе, пролиферацией синцитиотрофобласта, гиперваскуляризацией ворсин, а также изменениями, связанными с воспалением.

В III группе выявлялись признаки патологической «незрелости» плаценты: очаговые нарушения созревания ворсин, незрелые промежуточные ворсины, характерные для плаценты 20-23 недель гестации, фиброзирование стромы, снижение васкуляризации и склерозирование ворсин, тромбоз в межворсинчатом пространстве, очаги некрозов и инфарктов. Всё вышеперечисленное свидетельствует о развитии процессов декомпенсации в системе «мать-плацента-плод», что клинически реализовалось в задержку развития плода III степени.

В последах женщин с внутриутробной инфекцией были обнаружены инволютивно-дистрофические изменения, обусловленные воспалительным процессом (хориоамнионитом, децидуитом, плацентитом, фуникулитом). При этом сосудистые нарушения в плацентах характеризовались микроциркуляторными расстройствами, наличием инфарктов, псевдоинфарктов и некрозов с очагами гиалиноза.

Таким образом, плацентарная недостаточность, определяющая тяжесть гипоксии и степень ЗРП, развивается в результате влияния комплекса различных факторов. Их сочетание, длительность воздействия определяют выраженность не только морфологических изменений в плаценте, но и её функциональную недостаточность, что подтверждается снижением концентрации ТБГ - трофобластического бета-гликопротеина: при ЗРП I степени - на 24%, при ЗРП II степени - на 49%, при ЗРП III степени - на 74%, по сравнению с нормой.

Перинатальные исходы беременности при задержке развития плода определялись степенью тяжести данного синдрома, сопутствующими осложнениями беременности, характером экстрагенитальной патологии, наличием или отсутствием положительного эффекта от лечения, сроком и методом родоразрешения.

Роды через естественные родовые пути при доношенной беременности проведены в контрольной, I-ой и II-ой группах в 100%, 79% и 52,4% случаев соответственно, операция кесарево сечение - в 21% случаев при ЗРП I степени и 47,6% - при ЗРП II степени. У пациенток III группы в сроке гестации 34-36 недель произошли самопроизвольные преждевременные роды в 19,5% случаев, в 80,5% проведена операция кесарево сечение. Основными показаниями к оперативному родоразрешению у беременных явились тяжелый гестоз в сочетании с нарушением состояния плода, отсутствие эффекта от проводимой терапии, острая гипоксия плода в родах, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты или её предлежание.

Оценка состояния доношенных и недоношенных новорожденных при рождении проводилась по шкале Апгар, показателям физического развития, наличию пограничных состояний и сопутствующей патологии.

90% детей I группы и 40% детей II группы родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. У 10% новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВР) I степени и 35% - с ЗВР II степени состояние было средней тяжести; у этих детей преобладала оценка по шкале Апгар 6-7 баллов. Тяжелое состояние диагностировано у 25% новорожденных с задержкой внутриутробного развития II степени (оценка по шкале Апгар - 4-5, 3 и менее баллов).

Дети III группы родились в сроке гестации 34-36 недель (в среднетяжелом состоянии - 20%, в тяжелом - 80%, из которых 6 новорожденных - в крайне тяжелом) с оценкой по шкале Апгар - 6-7, 4-5, 3 и менее баллов, дефицитом массы тела, обусловленным задержкой развития III степени, и признаками гестационной незрелости.

При оценке гестационного возраста новорожденных с задержкой внутриутробного развития выявлены различные признаки, свидетельствующие о гестационной незрелости. Эти дети имели морщинистую дряблую кожу, пушковое оволосение в нижней части спины и на плечах, низкое расположение пупка, недоразвитие грудных желез, складки на стопе только на передней части, отечность мягких тканей передней брюшной стенки и в нижней трети голени, мягкие в некоторых участках ушные раковины; у мальчиков яички не были опущены в мошонку, у девочек большие половые губы не закрывали малые.

Показатели физического развития (масса, рост, массо-ростовой коэффициент, окружность живота) существенно отличались от параметров, соответствующих гестационному возрасту и были снижены, по сравнению с контрольной группой (таблица 2). Выявленное изменение окружности живота, особенно характерное для асимметричной формы ЗРП, связано с уменьшением подкожно-жировой клетчатки и размеров паренхиматозных органов, в частности, печени.

Таблица 2. Антропометрические показатели новорожденных исследуемых групп (M ± m)

Показатели	Исследуемые группы
	Контрольная	ЗВР I ст.	ЗВР II ст.	ЗВР III ст.
	n = 40	n =100	n =80	n =80
Масса тела (г)	3353 ± 121,7	2710 ± 87,4**	2363 ± 118,2***	1293 ± 83,7***
Длина тела (см)	52,5 ± 0,83	48,2 ± 0,34**	45,3 ± 0,23***	38,6 ± 0,77***
Массо-ростовой коэффициент (усл. ед.)	63,8 ± 1,35	56,2 ± 1,26**	52,5 ± 1,56***	34,5 ± 4,72***
Окружность живота (см)	33,3 ± 0,22	31,3 ± 0,27*	27,1 ± 0,16**	23,4 ± 1,18***

* - показатель достоверности разности результатов исследуемых и контрольной групп (* - р 0,05, ** - р 0,01, *** - р<0,001)

У новорожденных клинические признаки асфиксии различной степени тяжести характеризовались акроцианозом и цианозом носогубного треугольника, бледно-розовым цветом кожных покровов или генерализованным цианозом, вялым сосанием или отсутствием данного рефлекса, слабым или «мозговым» криком, вегето-висцеральными нарушениями. При этом отмечались изменения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде тахикардии и брадикардии. Нарушения дыхания проявлялись тахипноэ и брадипноэ, а в ряде случаев - длительными и частыми периодами апноэ, в связи с чем этим детям потребовалось проведение искусственной вентиляции легких.

При сравнительном анализе данных о транзиторных изменениях первоначальной массы тела было выявлено, что её максимальная потеря у новорожденных I группы произошла в первые 3-4 дня жизни, что соответствовало физиологической норме. Во II и III группах снижение массы тела было более выраженным и длительным и не завершилось к 5 дню жизни, что свидетельствует о несовершенстве механизмов адаптации к внеутробному существованию у этих младенцев.

Течение раннего неонатального периода у доношенных и недоношенных новорожденных исследуемых групп характеризовалось наличием пограничных состояний - токсической эритемой, отечным синдромом, гипербилирубинемией, и сопутствующей патологией - конъюгационной желтухой, гемолитической болезнью, постгипоксической кардиопатией и инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Конъюгационная желтуха у новорожденных II группы встречалась в 3 раза чаще, а в III группе - в 5 раз чаще, по сравнению с детьми I группы, и была интенсивной и продолжительной, что указывало на поражение печени на антенатальном этапе развития.

Внутриутробная инфекция, выявленная у 60% детей III группы, у 44% новорожденных II группы и у 16% - I-ой, проявлялась внутриутробной пневмонией, пиелонефритом, кардиопатией, энцефалитом и энтероколитом. У этих новорожденных в крови обнаружены антигены и антитела к стрептококку, который был выделен у 8% детей I группы, у 24% - II-ой и у 46% новорожденных III-ей группы, отмечено его сочетание с хламидийной, уреаплазменной, токсоплазменной и грибковой инфекциями. В единичных случаях у детей III-ей группы были диагностированы цитомегаловирусная и герпетическая инфекции. В большинстве наблюдений установлена взаимосвязь внутриутробных инфекций с хроническими воспалительными заболеваниями матери, перенесенными при беременности ОРВИ, инфекциями, передающимися половым путем, патогенной и условно-патогенной микрофлорой мочеполовой системы.

Патология ЦНС у новорожденных исследуемых групп проявлялась различными синдромами: у доношенных детей - повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензивно-гидроцефальным, угнетения ЦНС, судорожным и их сочетаниями, у недоношенных преобладала клиническая картина синдромов угнетения и судорожного.

Анализ неврологических синдромов и симптомов позволил установить их взаимосвязь со степенью задержки внутриутробного развития. Наиболее тяжелые неврологические симптомы и синдромы отмечались у недоношенных детей с ЗВР III степени (таблица 3).

Таблица 3. Неврологические синдромы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития различной степени тяжести в раннем неонатальном периоде

Синдромы	I группа n = 100	II группа n = 80	III группа n= 80
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
нервно- рефлекторной возбудимости	80	80	22	27,5***	0	0
гипертензивный	16	16	40	50,0***	12	15,0
угнетения	4	4	10	12,5**	50	62,5***
судорожный	0	0	8	10,0***	18	22,5***

* - показатель достоверности разности результатов между группами I и II,III (** - р 0,01, *** - р 0,001)

Для выяснения их генеза проводилось нейросонографическое исследование головного мозга. Результаты исследований выявили у доношенных детей с ЗВР I и II степени гипоксически-ишемические поражения головного мозга I-II степени тяжести и внутрижелудочковые кровоизлияния I степени; при ЗВР III степени преобладали внутрижелудочковые кровоизлияния II-III степени.

Таким образом, исходом беременности, осложненной задержкой развития плода, является рождение доношенных и недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития I, II или III степени, поражением ЦНС (в виде церебральной ишемии I-II степени и внутрижелудочковых кровоизлияний), внутриутробной инфекцией и сопутствующей патологией. Из числа родившихся недоношенными, 6 детей умерло в раннем неонатальном периоде вследствие сочетания внутриутробной инфекции, тяжелых поражений ЦНС и гестационной незрелости. Все это диктует необходимость исследования механизмов формирования задержки развития плода на тканевом и клеточном уровнях во взаимосвязи с имеющимися факторами риска и осложнениями течения беременности у матери для разработки критериев ранней диагностики, оценки эффективности лечения, прогнозирования перинатальных исходов и оптимизации акушерской тактики.

Для выявления биохимических механизмов задержки развития плода, оценки его состояния на антенатальном и постнатальном этапах развития проведены исследования комплекса биохимических показателей крови у беременных и новорожденных, отражающих гипоксию, интенсивность перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной защиты, энергетическую и пластическую обеспеченность организма.

В результате проведённых исследований установлено, что задержка развития плода развивается на фоне хронической тканевой гипоксии, обусловленной плацентарной недостаточностью. Это подтверждается данными КТГ плода (в 78%) и увеличением концентрации лактата, являющегося одним из объективных критериев тканевой гипоксии, в крови беременных в 1,5, 2,0 и 2,7 раза в соответствующих группах, по сравнению с контрольной. Повышение уровня лактата в сочетании с преобладанием анаэробных фракций лактатдегидрогеназы (ЛДГ_4-5), подтверждающих тканевую гипоксию, оказалось наиболее выраженным при ЗРП III степени и внутриутробной инфекции.

Определение содержания глюкозы в крови беременных показало, что уровень гликемии зависит от тяжести гипоксии (рис.3). Так, в ряде случаев при значительном повышении содержания лактата концентрация глюкозы достигала 4,7 ммоль/л и более. И хотя показатели гликемии у беременных исследуемых групп находились в пределах физиологических колебаний, установленных для женщин вне беременности, при статистическом анализе они достоверно превышали содержание глюкозы в контрольной группе.



Рис.3. Содержание лактата и глюкозы в крови беременных исследуемых групп.

Клиническими и экспериментальными исследованиями (В.А.Кузнецова, 1992) доказано, что физиологическая беременность сопровождается снижением концентрации глюкозы в крови, а в последнем триместре отмечается самое низкое её содержание вследствие интенсивного использования глюкозы на пластические цели при активном росте плода. Поэтому более высокий уровень гликемии, который обнаружен нами у пациенток I, II и III исследуемых групп, в отличие от контрольной, может свидетельствовать об ограничении утилизации глюкозы тканями. Это подтверждается сильной прямой корреляционной связью между показателями лактата и глюкозы (r= +0,78).

Аналогичная закономерность в изменении параметров лактата и глюкозы выявлена и у новорожденных. Следует отметить, что тяжесть состояния ребенка коррелировала со значениями лактата и глюкозы в крови, а после проведенной интенсивной терапии с применением глюкозы уровни гликемии и лактата крови существенно повышались.

Выявленная взаимосвязь концентраций глюкозы и лактата в крови беременной и новорожденного дает основание рекомендовать назначение глюкозы для нормализации пластических и энергетических процессов при задержке развития плода под контролем данных показателей, так как дополнительное введение глюкозы беременной и ребенку в условиях гипоксии приводит к еще большему накоплению лактата и развитию ацидоза.

Подтверждением этому явились данные авторов (Theresa O.Scholl, Mary Fran Sowers, Xinhua Chen and Carine Lenders, 2001) установивших, что введение глюкозы беременным в условиях гипоксии приводит к уменьшению использования кислорода головным мозгом плода даже в случае умеренного дистресса и, как следствие, ухудшению его нейрофизиологических параметров. После рождения у ребенка длительное время не происходит элиминации молочной кислоты и нормализации рН; утилизация кислорода мозговой тканью в этих условиях существенно понижается. Таким образом, уровень глюкозы в крови беременной и новорожденного является важной детерминантой, определяющей тактику врачей.

Можно полагать, что накопление лактата и глюкозы в крови происходит вследствие снижения их использования органами и тканями на пластические и энергетические цели, что подтверждается уменьшением концентрации АТФ в крови беременных первой группы на 37%, второй - на 41%, третьей - на 46,5%, по сравнению с контрольной. Аналогичные изменения содержания АТФ были выявлены и у новорожденных, наиболее выраженные у недоношенных детей (рис. 4).

Рис.4. Содержание АТФ в крови беременных и новорожденных исследуемых групп

О нарушении пластических процессов свидетельствует снижение активности В1 - зависимого фермента - транскетолазы в крови беременных на 12%, 27%, 31% и на 35%, 49%, 60% - в крови новорожденных соответствующих групп.

Следовательно, полученные результаты дают основание сделать заключение о том, что нарушения пластических и энергетических процессов являются звеньями патогенеза задержки развития плода.

В последние годы большое внимание уделяется исследованиям свободно-радикального окисления, интенсификация которого вызывается различными факторами, в том числе и гипоксией, и рассматривается как один из механизмов повреждения клеточных мембран. Поэтому в крови беременных и новорожденных определялись концентрации начальных и конечного продуктов этого процесса - диеновых конъюгатов и малонового диальдегида (МДА).

...