В группе ОV-серопозитивных женщин значительно выше диагностически значимое содержание в сыворотке крови АМФ более чем у 60 % пациенток, достоверно выше были также А-ДНК (p<0,005). В период лечения ХВЗОТ и реабилитационной терапии в 1-ой клинической группе наступила беременность у 33 пациенток (12,74%), во 2-ой у 102 (36,04%) (p< 0,05) (рисунок 7).

Рисунок 7.

Влияние восстановительной терапии на критерии овариальной недостаточности при аутоиммунном оофорита: ФСГ, эстрадиола, ингибина В в сочетании с определением антиовариальных антител, определялись в обследуемых группах.

В 1-ой группе содержание ИВ до лечения составило 76,8±2,3пкг/мл, во 2-ой группе 102,1±1,7 пкг/мл, причем при сопоставимой достоверности различий между OV- серопозитивными и OV- серонегативными пациентками: 1-ая группа-Э2 (65,73± 2,4пкг/мл) и 2-ая- (123,7±3,7пг/млp<0,05), I-ая-ФСГ-12,41±0,4МЕ/мл, 2-ая-5,84±0,4МЕ/мл, p<0,05,достоверность различий по показателю ИВ была выше. При нормализации OV-антител повышался ИВ до 128,11±1,8 пкг/мл.

Анализ мониторинга исследуемых провоспалительных цитокинов показал, что, несмотря на статически достоверные показатели коррекции на фоне проводимой этиотропной терапии неравнозначны.

Наиболее резистентны к проводимой терапии, по результатам наших исследований, были повышением концентрации TNFб, IL-1.

Уровень исследуемых провоспалительных цитокинов до и после терапии в группах с повышенным уровнем антиовариальных антител составило: IL-l (до терапии -1053,4±3,1 пкг/мл, после - 807,8±4,1пкг/мл, р<0,05), TNF-б, (до - 1960,8±84,7 пкг/мл, после - 1250,0±4,3 пкг/мл, р<0,05), IFN-г (до-122,37±4,9 пкг/мл,195,18±3,1 пкг/мл, р<0,05). Во 2-ой группе пациенток данные показатели составили: IL-l (до терапии - 368,82±3,1пкг/ мл, после 311,8±4,1пкг/мл, р<0,05), TNFб (до-196,88±4,7 пкг/мл, после-125,0±4,3 пкг/мл, р<0,05), IFN-г (до-59,99±4,9 пкг/мл, 91,54±3,1пкг/мл, р<0,05).

Наиболее стабильных показателей интенсивности аутоиммунного процесса были значения провоспалительные цитокины ТNF-б, IL-1. Их уровень возрастал пропорционально уровню циркулирующих антиовариальных антител и значительно превышал таковой, характерный для OV-негативной группы.

Учитывая, что высокий уровень IL-1, TNF-б отражал интенсивность аутоиммунной реакции, которая сопровождалась значительным снижением овариальной функции мы решили предложить оценивать степень воспалительного поражения яичников по соотношению IL-1, TNF-б/Э₂ (сывороточное содержание эстрадиола в середине менструального цикла.)

Путем эмпирических наблюдений, проведенных у женщин с разной длительностью заболевания, было выявлено, что тяжесть процесса коррелирует с возрастанием указанного соотношения (коэффициента).

Для женщин низкого риска развития аутоиммунного оофорита его величины варьировали до 10 усл. ед. У женщин с длительностью заболевания от 1го года до 5 лет заболевания, с уровнем антиовариальных антител в пределах 10-15 усл.ед.,коэффициент IL-1, TNF-б/Э₂ возрастал более 15-20 усл. ед. (рисунок 8).

Повышенные, резистентные к комплексной противовоспалительной терапии уровни IL-1 у OV-серопозитивных обследуемых пациенток дают патогенетическое обоснование для применения цитокинмодулирующей терапии у женщин с овариальной аутоиммунной недостаточностью.

Рисунок 8.

В настоящее время существует точка зрения, что гиперпродукция IL-1,TNF-б в острую фазу воспаления является важнейшим медиатором защиты против патогенов, играет решающую роль в иммунопатогенезе аутоиммунных состояний. Использование антицитокиновой терапии при хронических иммунопатологических процессах на фоне постоянной гиперпродукции цитокинов клинически оправдано и уже нашло применение в практике. В наших исследованиях в группе пациенток OV-серопозитивных после комплексной противовоспалительной терапии использован иммуномодулятор галавит (аминодигидрофталазиндион, регистрационный номер РN000088/02), данный препарат вводился внутримышечно по 100 мг в течение 5 дней ежедневно, затем 100 мг каждые 72 часа (всего 20 инъекций). Контрольные обследования проводились по окончании терапии и через 1, 2, 3, 6 месяцев. У 17 пациенток (85%) на фоне стабильного снижения уровня циркулирующих антиовариальных антител установлено снижение IL-1,TNF-б, IL-6 IFN-г, (р<0,05). Изменения клеточного иммунитета были достоверны в субпопуляции CD8, установлено снижение (р<0,05), на фоне некоторого повышения CD3,CD4 (р>0,05), что является определяющим преимуществом, корректирующего избирательного влияния по сравнению с глюкортикоидной терапией.

При снижение уровня OV-антител четко определялись тенденции к повышение уровня эстрадиола, прогестерона, ИВ (р<0,05), при тенденции к снижению ФСГ, ЛГ.

У 5-ти пациенток с вторичным бесплодием, аменореей, были восстановлены менструальный цикл, овуляция. В двух случаях наступила беременность (1-стимуляция кломифеном на фоне эстроген-гестагенной схемы, 1-ЭКО).

Результататы нашего исследования позволяют расширить спектр этиопатогенетических, диагностических, прогностических аспектов формирования аутоиммунного оофорита воспалительного генеза. Анализ анамнестических, клинических и лабораторных данных указывают на высокую вероятность развития этого осложнения при ХВЗОТ и позволяют в гинекологической практике прогнозировать развитие аутоиммунной гипофункции яичников воспалительного генеза для своевременной диагностики, дифференцированной терапии и реабилитации данной категории пациенток. Таким образом, проведенное комплексное обследование женщин с аутоиммунным оофоритом, анализ основных звеньев патогенеза заболевания позволил определить роль инфекционного фактора в развитии нарушений овариальной функции и разработать современные подходы к диагностике и лечению данного осложнения при ХВЗОТ.

Выводы

1.В период обострения длительные хронические воспалительные заболевания органов малого таза у женщин репродуктивного возраста вызывают образование циркулирующих антиовариальных антител у 42,7% обследуемых пациенток.

2.В период клинико-лабораторного излечения (через 1,5-2 месяца после эрадикации инфекционного фактора) у 22,8% обследумых диагностирован аутоиммунный оофорит с формированием синдрома овариальной недостаточности. В OV- серопозитивной клинической группе пациенток в 10,81% выявлены циркулирующие антитела к блестящей оболочке ооцита. 3.Этиологически значимыми инфектами, вызывающими при ХВЗОТ образование антиовариальных антител являются микстформы с преобладаем хламидийно-гонорейного инфицирования в сочетании с различными типами Corynebacterium, Neisseria, Enterоbacteriaceae.

4.Среди этипатогенетических факторов формирования аутоиммунного оофорита установлены: длительность ХВЗОТ более 5 лет, активация Th-1 звена иммунитета (повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-1, TNF-б, IFN-г), дисбанс иммурегуляторного индекса и превалирование цитотоксических эффектов (снижение CD3, CD4, повышение содержания CD8-лейкоцитов).

5.В структуре гестационных потерь у OV-серопозитивных пациенток превалиро-вали неразвивающиеся беременности (14,8%) по сравнению с OV-негативной группой-6,1%,(р<0,05), на фоне активации в 1-ой группе аутоиммунных маркеров: А-ТПО (61%), антиспермальных антител (54%), анти ДНК-антител (41%), антифосфолипидных антител (35%), (p<0,005 относительно 2-ой группы).

6.Прогностически значимыми факторами системного воспалительного ответа для формирования аутоиммунного оофорита, наиболее резистентными к противовоспалительной терапии ХВЗОТ являются повышенные сывороточные концентрации провоспалительных цитокинов IL-1 и TNF-б. Мониторинг уровня IL-1,TNF-Ь, предовуляторного уровня эстрадиола и соотвествующего коэффициента позволяет оценить адекватность противовоспалительной терапии, является показанием к расширению спектра лечебно-диагностичеких мероприятий (определение циркулирующих антиовариальных антител, показателей овариального резерва, применение плазмофереза, интерфероногенов, цитокинмодулирующей терапии).

7.Результататы применения иммуномодулятора галавит у OV-серопозитивных пациенток, на фоне стабильной нормализации уровня циркулирующих антиовариальных антител установлено снижение IL-1,TNF-б, IFN-г, IL-6 (р<0,05). Изменения клеточного иммунитета были достоверны лишь в субпопуляции CD8-клеток, установлено снижение (р<0,05), на фоне некоторого повышения CD3, CD4-клеток (р>0,05), что является определяющим преимуществом, избирательного влияния по сравнению с глюкортикоидной иммунотерапией. После применения цитокинмодулирующей терапии четко определялись тенденции нормализации гормонопродуцирующей функции яичников: повышение уровня эстрадиола, прогестерона, ингибина В, (р<0,05), при некотором снижении ФСГ,ЛГ.

Практические рекомендации:

1.Пациенки репродуктивного возраста с ХВЗОТ составляют группу высокого риска по развитию аутоиммунного оофорита воспалительного генеза, прогностически значимыми клиническими признаками являются нарушение менструальной функции по типу гипоменструального синдрома, суставные и тазовые боли, бесплодие и ранние репродуктивные потери. Этиологически значимыми инфектами, вызывающими образование антиовариальных антител являются микстформы с преобладаем хламидийно-гонорейного инфицирования в сочетании с Corynebacterium, Neisseria, Enterоbacteriaceae и длительность заболевания более 5 лет.

2..Обследование пациенток из группы риска рекомендовано проводить в период обострения ХВЗОТ и через 1,5 месяца после проведения комплексной противовоспалительной терапии и эрадикации инфектов.Показаниями к этапному расширению лечебно-диагностичеких мероприятий (применение плазмофереза, иммуноглобулинотерапии, стероидных противовоспалительных препаратов, цитокинмодулирующей терапии) являются снижение овариального резерва, повышение сывороточной концентрации антиовариальных антител, IL-1, TNF-Ь.

3.У пациенток с аутоиммунным оофоритом (повышенный уровень антиовариальных антител), гиперпродукцией IL-1 после комплесной противовоспалительной терапии ХВЗОТ показано применение иммуно-модулятора галавит:введение проводится внутримышечно по 100мг/ сутки в течение 5 дней, затем по 100 мг через 72 часа, курс 20 инъекций. Контрольные обследования проводятся по окончании терапии и через 1,2,3,6 месяцев. Эффективность терапии определяется стабильным снижением уровня циркулирующих антиовариальных антител, IL-1, TNF-б, IL-6, IFN-г, тенденцией нормализации гормонопродуцирующей функции яичников (повышение уровня эстрадиола, прогестерона, ингибина В).

4.Восстановление функциональной активности яичников на фоне терапии ХВЗОТ и нормализация уровня циркулирующих антиовариальных антител является необходимым этапом предгравидарной реабилитации пациенток.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИСПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Орлов В.И., Царегородцева М.В., Ефанова Е.А., Поляков В.А. Комплексная лабораторная диагностика и мониторинг терапии хламидийной инфекции. //Материалы II съезда акушеров - гинекологов Северного Кавказа.- Ростов-на-Дону, 1998.- С. 33.

2.Орлов В.И., Царегородцева М.В., Зайцева Е.В. Aутоиммунные аспекты хронического оофорита. // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя» - Москва, 2002. - Часть 2, С. 450-451.

3.Царегородцева М.В. Клинико-иммунологические аспекты формирования гипофункции яичников при урогенитальном хламидиозе.//«Пренатальная диагностика и беременность высокого риска» материалы Пленумов Российской ассоциации акушеров-гинекологов, проблемной комиссии межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН МЗ РФ, научно-практической конференции акушеров-гинекологов Южного федерального округа. Ростов-на-Дону, 2003.- С.135 -139.

4.Царегородцева М.В., Зайцева Е.В Некоторые патогенетические аспекты хронического эндометрита.//«Пренатальная диагностика и беременность высокого риска» материалы Пленумов Российской ассоциации акушеров-гинекологов, проблемной комиссии межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН МЗ РФ, научно-практической конференции акушеров-гинекологов Южного федерального округа. Ростов-на-Дону, 2003. - С.140-142.

5.Царегородцева М.В.,Зайцева Е.В. Синдром Рейтера (особенности диагностики, лечения и реабилитации). // Материалы IX Международного конгресса «Проблемы иммунореабилитации: физиология и патология иммунной системы» - Анталия, 2003. - том 5, N 1,С. 108.

6.Царегородцева М.В., Туркаева Т.Н.Клинические факторы риска формирования поликлональных антител и моноклональных к Zona pelucida при хроническом оофорите. // Материалы II съезда акушеров - гинекологов Северного Кавказа.- Ростов-на-Дону, 2005.- С. 59-62.

7.Царегородцева М.В. Урогенитальный хламидиоз как возможный этиологический фактор аутоиммунной гипофункции яичников. // Известия высших учебных заведений, Cеверокавказский регион, 2005.- С.65-69.

8.Царегородцева М.В., Туркаева Т.Н. Роль провоспалительных цитокинов в формировании аутоиммунного оофорита при персистирующей хламидийной инфекции. // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя» - М., 2005.-С. 540-541.

9.Царегородцева М.В. Провоспалительные цитокины как прогностические критерии формирования аутоиммунного оофорита при синдроме Рейтера. // АГ-инфо, 2006, N 1- С.38-40 ( Бюллютень№ 4, 2005г.).

10.Царегородцева М.В. Циркулирующие антиовариальные антитела на различных клинических этапах хронических воспалительных заболеваний органов малого таза. // Материалы международного конгресса РАМН «Практическая гинекология:от новых возможностей к новой стратегии»- М., 2006.- С.208-209.

11.Царегородцева М.В. Особенности микробного пейзажа репродуктивной системы при аутоиммунной овариальной недостаточности воспалительного генеза. // Материалы 1-го международного конгресса конгресс «Репродуктивная медицина» - М., 2006.- С.179.

12.Серов В.Н., Царегородцева М.В., Кожин А.А., Жаров Е.В. Механизмы формирования аутоиммунного оофорита у женщин с хроническим воспалением придатков матки. // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов, 2006, N-4 - С.32-34 .

13.Царегородцева М.В., Волошина Е.И. Восстановительная терапия нарушений функции яичников у женщин с аутоиммунным оофоритом воспалительного генеза.//Журнал Российского общества акушеров-гинекологов, 2006, N1- С.41- 43.

14.Царегородцева М.В Иммуногормональный статус женщин с воспалительными заболеваниями репродуктивных органов и диагностические критерии аутоиммунного оофорита. // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов, 2006, N2.- С.23-25.

15.Силантьева Е.С., Кожин А.А., Царегородцева М.В., Волошина Е.И., Белоусов Д.М.Современная медицинская техника - возможность комплексного подхода в физиотерапии женского бесплодия. // Здравоохранение и новая медицинская техника, 2006, N5.- С.23-25.

16.Серов В.Н., Царегородцева М.В.Эффективность плазмофереза в комплесной аутоиммунного оофорита воспалительного генеза.// Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя» - М., 2006. С.- 516-517.

17.Серов В.Н., Царегородцева М.В.Клиническое значение ингибина В при оценке гормопродуцирующей функции при аутоиммунном оофорите воспалительного генеза.//Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя» - М.,2006.С.- 517.

18.Царегородцева М.В. Этапность образования антиовариальных антител при хроническом оофорите.//Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя» - М., 2006. С.- 558.

19.Царегородцева М.В. Циркулирующие антиовариальные антитела и репродуктивные потери. // Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя» - М., 2006. С.-557.

20.Серов В.Н., Царегородцева М.В., Кожин А.А. Аутоиммунная овариальная недостаточность воспалительного генеза.//Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя» - М., 2006. С.-557.

21.Серов В.Н., Царегородцева М.В. Клинико-иммунологичекие факторы в формировании аутоиммунной овариальной недостаточности воспалительного генеза.// Акушерство и гинекология, 2007, № 6, с. 28-33.

22.Царегородцева М.В., Туркаева Т.Н. Способ прогнозирования аутоиммунного оофорита воспалительного генеза у женщин репродуктивного возраста. // Бюллютень № 34, 10.12.2007, Патент на изобретение № 2312359.

23.Царегородцева М.В.,Волошина Е.И., Кожин А.А. Способ лечения нарушений менструального цикла у женщин. // Бюллютень№ 18, 27.06.2007, патент на изобретение № 2301655.

24.Серов В.Н., Царегородцева М.В., Кожин А.А., Жаров Е.В. Овариальная резервометрия у женщин, перенесших аутоиммунный оофорит, в оценке эффективности восстановительной терапии. // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов, 2007, N-1 С.23-25.

25.Серов В.Н., Царегородцева М.В. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза: оценка риска развития аутоиммунной овариальной недостаточности. // Российский вестник акушера-гинеколога, 2008, № 5- С.4-9.

26.Царегородцева М.В. Аутоиммунная овариальная недостаточность воспалительного генеза. // Журнал акушерства и женских болезней, 2008, том LVII, выпуск 2- С.37-42.

27.Серов В.Н., Царегородцева М.В. Аутоиммунная овариальная недостаточность на различных этапах терапии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2008, том 7, N 6 - С.5-9.

28.Серов В.Н., Царегородцева М.В. Характеристика инфекционного фактора при аутоиммунной овариальной недостаточности. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета, 2008, N 4- С. 65-68.

29.Серов В.Н., Царегородцева М.В., Кожин А.А., Волошина Е.И., главы в монографии «Гинекология» « Аутоиммунный оофорит: патогенез, диагностика, терапия», «Немедикаментозная терапия нарушений функции яичников у женщин и использование показателей овариального резерва в оценке ее эффективности». // М.,издательство «Литтера», 2008, главы 36, 54; С.505-527, С.793-809.

30.Серов В.Н., Царегородцева М.В. Аутоиммунный оофорит воспалительного генеза и репродуктивная функция//Акушерство и гинекология,2009,№ 1,с.32-35.

Размещено на Allbest.ru