Влияние эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье женщины

Агрегационная (АДФ, ристомицин) и функциональная активность (адреналин) тромбоцитов в III триместре и накануне родоразрешения в большинстве наблюдений также были в пределах гемостатической нормы (таблица 11).

Таблица 11. Агрегационная и функциональная активность тромбоцитов у беременных с эпилепсией в III триместре (I - IV гр)

При анализе показателей агрегационной активности тромбоцитов у беременных с эпилепсией, получающих разные АЭП (I, II, III группы), был отмечен в III триместре и накануне родов достаточный гемостатический потенциал тромбоцитов и высокая их функциональная активность. Исключение составляли беременные с эпилепсией IV группы, которые не принимали АЭП во время беременности.

Аналогичные данные по группам были получены при анализе показателей плазменного звена системы гемостаза (таблица 12).

Таблица 12. Показатели плазменного звена системы гемостаза у беременных с эпилепсией в III триместре

*p<0,05; ** p < 0, 001

Кровопотеря во всех исследуемых группах была сопоставима с кровопотерей в контрольной группе: после самопроизвольных родов у женщин с эпилепсией она составила в среднем 181,4 ± 15,1 мл; в контрольной группе 172,3 ± 12,2 мл. После оперативных родов - соответственно: 657,5 ± 68,5 мл и 650,0 ± 50,0 мл.

Особенности гестационной адаптации тромбоцитарного звена системы гемостаза в целом по группе проявились усилением интенсивности АДФ - и адреналин - агрегации в III триместре. Во II триместре у большинства беременных имелся выраженный спад активности тромбоцитов в ответ на воздействие таких стимуляторов как АДФ, адреналин и ристомицин. Возможно это связано с проводимой антиэпилептической терапией.

В целом агрегатограммы свидетельствовали о сохранности гемостатического потенциала крови (за исключением отдельных отклонений) на протяжении беременности и значительному увеличению гемостатических свойств тромбоцитов к моменту родов. Коррекция системы гемостаза была проведена 10 женщинам. Использовались следующие препараты: антикоагулянты - фраксипарин у 3-х женщин; антиагреганты: аспирин, курантил - у 4-х женщин; пиявит был назначен 3 женщинам.

Адекватная гестационная адаптация при правильно подобранной антиэпилептической терапии протекает с усилением коагуляционного гемостаза и не вызывает развития патологической активации свертывания крови. Что касается сравнительного исследования системы гемостаза у беременных с эпилепсией по триместрам в зависимости от получаемых АЭП, то также не было получено достоверных различий в показателях системы гемостаза у женщин, принимающих АЭП - индукторы микросомальных ферментов печени (карбамазепин, барбитураты), у женщин, принимающих АЭП, не являющиеся индукторами ферментов печени (вальпроаты и АЭП нового поколения), у женщин, принимающих политерапию, а также у женщин с эпилепсией, не принимающих АЭП. Это указывает на сохранность гемостатического потенциала, его адаптационных возможностей. Риск геморрагических осложнений в родах у беременных женщин, страдающих эпилепсией на фоне приема АЭП, не выше, чем у соматически здоровых беременных женщин.

Особенности фармакокинетики базовых АЭП во время беременности

Во время беременности контроль за концентрацией АЭП осуществлялся каждый триместр. Во время родов проводили одновременное исследование концентрации АЭП в сыворотке крови у матери и из пуповинной крови у новорожденного. В таблице 13 представлены средние дозы и концентрации карбамазепина по триместрам беременности. Из таблицы видно, что на протяжении беременности средние дозировки КБЗ незначительно плавно увеличиваются, при этом общие концентрации в I и II триместрах остаются стабильными, а в III триместре незначительно снижаются, оставаясь в пределах терапевтических границ (норма 4 - 12 мкг/мл). Что касается концентраций КБЗ в родах у матери и ребенка, то они существенно не отличаются и регистрируются на нижней границе нормальных значений.

Таблица 13. Средние дозы и концентрации КБЗ по триместрам беременности, в родах у матерей и новорожденных

Поскольку фармакокинетика КБЗ во время беременности характеризуется относительной стабильностью свободной фракции препарата, то женщинам со стойкой медикаментозной ремиссией заболевания, как правило, не требуется повышения дозы препарата на протяжении беременности. Что касается случаев с активной эпилепсией или недлительной ремиссией заболевания перед наступлением беременности (менее полугода) при сохраняющейся эпилептиформной активности на ЭЭГ во время беременности, то в этих случаях необходима коррекция доз препарата в сторону повышения. В таблице 14 указаны средние дозы и концентрации КБЗ по триместрам в 2-х подгруппах женщин: с плановой и незапланированной беременностью.

Таблица 14. Средние дозы и концентрации КБЗ по триместрам у женщин с плановой и незапланированной беременностью

Как видно из представленной таблицы, дозы карбамазепина в подгруппе женщин с незапланированной беременностью были достоверно выше, и требовалось дальнейшее повышение доз в течение беременности в связи с возникновением приступов в данной подгруппе, в то время как в подгруппе с плановой беременностью дозы оставались стабильными. Соответственно концентрации карбамазепина во 2 триместре в подгруппе женщин с незапланированной беременностью были достоверно выше, чем в подгруппе женщин с плановой беременностью.

Во время беременности общая концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови существенно не изменяется, однако уровень свободной фракции может варьировать. В таблице 15 представлены средние дозы и концентрации ВПК в сыворотке крови у женщин с эпилепсией на протяжении беременности, в родах и у новорожденных.

Таблица 15. Средние дозы и концентрации ВПК у беременных женщин с эпилепсией по триместрам, в родах и у новорожденных

Средние дозы ВПК изменялись незначительно на протяжении беременности и не превышали 1000 мг/сут. Концентрации препарата в сыворотке крови незначительно снижались во 2 триместре и несколько повышались в 3 триместре, но в целом приближались к нижней границе нормы или были ниже (норма 50-100 мкг/мл). Концентрации в сыворотке крови новорожденных существенно не отличались от концентрации в сыворотке крови у матерей в родах. Однако при сравнении дозировок ВПК в 2-х подгруппах женщин с плановой беременностью и женщин с незапланированной беременностью выявлены достоверные различия (таблица 16). Средние дозы ВПК в подгруппе беременных с незапланированной беременностью достоверно выше во всех триместрах и превышают дозу 1000 мг/сут, что увеличивает риск тератогенного эффекта препаратов вальпроевой кислоты.

Таблица 16. Сравнение средних дозировок ВПК по триместрам в 2-х подгруппах беременных с эпилепсией

По данным ряда авторов, тератогенный эффект АЭП (и особенно вальпроатов) прямо пропорционален дозам: дозировки вальпроатов выше 1000 мг/сут повышают риск тератогенности в 3 раза и более относительно общепопуляционного риска (Vaida F. et al., 2004; Meador K., 2005; Wyszynski D. et al., 2005; Morrow J. et al., 2006; Battino D., 2008).

Таким образом, при наличии стойкой медикаментозной ремиссии заболевания (более 3-х лет) перед наступлением беременности возможно и целесообразно ведение беременности на минимально эффективных дозах АЭП, стабильных на протяжении всей беременности. Случаи с активной эпилепсией или недлительной ремиссией заболевания (менее полугода) и/или наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ требуют увеличения доз АЭП во II и III триместрах беременности под контролем концентрации АЭП в сыворотке крови женщин в каждом триместре, а при повторяющихся приступах - чаще.

Концентрации карбамазепина и вальпроатов в сыворотке крови у матери во время родов и у новорожденного достоверно не отличаются.

Полученные нами данные позволили предложить в помощь неврологам и акушерам-гинекологам свой вариант алгоритма-схемы планирования и ведения беременности у женщин с эпилепсией.

Рис.6

Выводы

1. Эпилепсия у женщин - важная междисциплинарная проблема, требующая пристального внимания со стороны неврологов и акушеров-гинекологов. Специфика эпилепсии у женщин обусловлена структурно-функциональными особенностями гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, что определяет дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента.

2. Подавляющее большинство женщин, страдающих эпилепсией и принимающих антиэпилептические препараты, не имеют нарушений репродуктивной функции (73%). У 27% пациенток с эпилепсией на фоне антиэпилептической терапии наблюдается дисфункция яичников по типу олигоменореи. Наибольшее негативное влияние на репродуктивное здоровье женщин с эпилепсией оказывают препараты вальпроевой кислоты в значительных дозах - более 1000 мг в сутки, наименьшее - АЭП нового поколения.

3. У женщин с эпилепсией на фоне приема АЭП наблюдаются: функциональная гиперпролактинемия (15% - 27%), гипоэстрогения (26%), незначительное повышение тестостерона (15%). Практического значения для менструальной функции данные гормональные изменения не имеют и коррекции не требуют. Гипопрогестеронемия, недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла (20%)требуют с целью восстановления менструальной функции, а также в качестве дополнительной терапии при лечении катамениально зависимых форм эпилепсии.

4. Синдром поликистозных яичников не является характерным для женщин с эпилепсией, принимающих АЭП, а нарушения менструального цикла носят обратимый характер.

5. Планирование и ведение беременности должно осуществляться в тесном сотрудничестве невролога-эпилептолога и акушера-гинеколога, что позволит минимизировать негативные эффекты эпилепсии и АЭП на здоровье матери и будущего ребенка. 6. В целом у беременных женщин с эпилепсией частота гестозов составила 16,8%, что не превышало популяционных значений (7-22%). Предгравидарная подготовка и наблюдение неврологом-эпилептологом и акушером-гинекологом женщин с эпилепсией во время беременности позволило снизить частоту и тяжесть течения гестозов (14,5%) и кесаревых сечений (в 1,4 раза) в сравнении с женщинами с эпилепсией и незапланированной беременностью (частота гестозов 19%).

7. Незапланированная беременность у женщин, страдающих эпилепсией, является фактором риска по обострению заболевания: частота развития эпилептических приступов у женщин с незапланированной беременностью была в 7 раз выше в I и II триместрах и в 2,5 раза выше в III триместре в сравнении с женщинами, которые планировали беременность с неврологом-эпилептологом.

8. Планирование и ведение беременности у женщин с эпилепсией возможно без антиэпилептических препаратов или на минимально эффективных дозах АЭП при наличии стойкой медикаментозной ремиссии заболевания (более 3х лет) перед наступлением беременности. Случаи с активной эпилепсией, в том числе с непродолжительной ремиссией заболевания (менее полугода) и/или наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ требуют коррекции доз АЭП на протяжении беременности под контролем концентрации АЭП в сыворотке крови в каждом триместре, а при повторяющихся приступах - чаще.

9. Сравнительное исследование различных звеньев системы гемостаза у женщин с эпилепсией на этапе планирования и во время беременности не выявило достоверных различий по сравнению с контрольной группой соматически здоровых беременных женщин (P > 0,05), а также в зависимости от принимаемых АЭП. Риск геморрагических осложнений в родах у женщин, страдающих эпилепсией и принимающих АЭП, не превышает общепопуляционный (P>0,05).

10. Концентрации карбамазепина и вальпроатов в сыворотке крови у матери во время родов и у новорожденного достоверно не отличаются.

11. Частота врожденных мальформаций у новорожденных составила 1,8%, микроаномалий - 7,3%, что сопоставимо с частотой в общей популяции.

12. Катамнестическое обследование 30 детей в возрасте от полугода до 3,5 лет, включающее оценку психомоторного и речевого развития, выявило гармоничное развитие подавляющего большинства детей. Дальнейшее физическое и интеллектуальное развитие детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией, требует наблюдения педиатров, неврологов, нейропсихологов и оценки в более старших возрастных категориях.

Практические рекомендации

1. Выбор АЭП у женщины с эпилепсией должен проводиться с учетом не только формы эпилепсии и типа приступов, но и репродуктивных планов пациентки и возможных побочных эффектов терапии.

2. В задачи невролога-эпилептолога при лечении женщин с эпилепсией должны входить своевременная коррекция нежелательных явлений АЭП и репродуктивных нарушений совместно с акушером-гинекологом.

3. При развитии побочных эффектов АЭП в виде дисфункции яичников, сексуальных нарушений, значительного изменения массы тела, необходим пересмотр противосудорожной терапии: замена препарата или снижение его дозы.

4. Женщинам репродуктивного возраста, страдающим эпилепсией и принимающим АЭП, неврологом-эпилептологом должен быть рекомендован, а акушером-гинекологом подобран приемлемый метод контрацепции с целью предупреждения нежелательной беременности.

5. Оптимально планирование и ведение беременности у женщин с эпилепсией под наблюдением невролога-эпилептолога и акушера-гинеколога. Чем дольше медикаментозная ремиссия до наступления беременности, тем благоприятнее протекает беременность. Необходима психопрофилактика на этапе планирования и комплаентность к лечению на протяжении всей беременности. Частота консультаций - 1 раз в 6-8 недель при благоприятном течении беременности и эпилепсии и чаще при повторяющихся приступах. В связи с этим целесообразно открыть кабинеты в межокружных отделениях пароксизмальных состояний для совместного наблюдения указанных специалистов за беременными женщинами, страдаюшими эпилепсией.

6. При наличии ремиссии заболевания или редких бессудорожных приступов на протяжении беременности следует рекомендовать родоразрешение через естественные родовые пути. Диагноз «эпилепсия» не является показанием к кесареву сечению.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Власов П.Н., Жидкова И.А. Эпилепсия у женщин фертильного возраста // VII Всероссийский съезд неврологов. Нижн. Новгород. - 1995.- С. 375.

2. Карлов В.А., Жидкова И.А., Зенков Л.Р., Власов П.Н. Сравнительный анализ клинико-электроэнцефалографических признаков у больных эпилепсией, их сибсов и клинически здоровых испытуемых // VII Всероссийский съезд неврологов. Нижн. Новгород. - 1995. - С. 398.

3. Карлов В.А., Жидкова И.А., Власов П.Н. Редкие формы рефлекторной эпилепсии - эпилепсия счета и эпилепсия еды // Журнал Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - т. 95. - № 3. - 1995. - С. 13- 16.

4. Зенков Л.Р., Карлов В.А., Жидкова И.А., Зверев С.Н., Гедекова А. Экспертная система диагностики, лечения и профилактики эпилепсии // VII Всероссийский съезд неврологов. - Нижн. Новгород. - 1995. - С.392.

5. L.R. Zenkov, V.A. Karlov. I.A. Zhidkova. A knowledge-based-system for differential diagnosis of epileptic and non-epileptic attacks (Экспертная система для дифференциальной диагностики эпилептических и неэпилептических приступов) // II Congress of Epileptology. Warsaw. - May 1995. - P. 140-141.

6. Власов П.Н., Хабибова А.О., Жидкова И.А. Специфика комплексной реабилитации больных эпилепсией женщин (тезисы докладов) // Сборник научных трудов научно-практической конференции: Актуальные вопросы медицинской нейрореабилитации. - М. - 1996. - С. 133 - 134.

7. I.A. Zhidkova, V.A. Karlov, L.R. Zenkov. The estimation of risk degree and possibility of preventive treatment of epilepsy (Определение степени риска и возможность превентивного лечения эпилепсии) // XVI World congress of Neurology. - Buenos Aires - Argentina. - 1997.

8. Карлов В.А., Жидкова И.А., Карахан В.Б., Селицкий Г.В. Особенности префронтальной эпилепсии, как разновидности симптоматической лобной эпилепсии // Материалы Российской научно-практической конференции в г. Смоленске. - 1997. - С.13.

9. Карлов В.А., Жидкова И.А., Карахан В.Б., Г.В. Селицкий. Префронтальная эпилепсия // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 1997. - т. 97. - № 7. - С. 8-12.

10. Vlasov P.N., Karlov V. A., Zhidkova I.A., Kuchlinsky N., Khabibova A.O. Carbamazepine monotherapy during menstrual cycle (Монотерапия карбамазепином на протяжении менструального цикла) // Fourth Eilat conference on new antiepileptic drugs. Eilat, Israel, sept. 6 - 10. - 1998. - P. 52.

11. Жидкова И.А., Карлов В.А. Опыт применения фелбамата в лечении труднокурабельных форм парциальных эпилепсий // Сборник научных работ к 75 - летию В.А. Карлова. - М. - 2001. - С. 82 - 83.

12. Адамян Л.В., Карлов В.А., Брагинская С.Г., Жидкова И.А., Златорунская М.А., Кунькина Ю.Б., Абдуллаева З.А., Иванов А.Е. Репродуктивное здоровье женщин, страдающих эпилепсией // I Международный Конгресс по репродуктивной медицине. - М. - 2006. - с. 191.

13. Брагинская С.Г., Карлов В.А., Жидкова И.А., Златорунская М.А., Данелян С.Ж., Тетерюков К.Е., Иванов А.Е. Особенности течения родов и послеродового периода у женщин с эпилепсией // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний (под редакцией Л.В. Адамян). - М. - 2007. - С. 498 - 500.

14. Адамян Л.В, Карлов В.А, Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А. Состояние репродуктивной системы женщин на фоне приема противоэпилептических препаратов // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний (под редакцией Л.В. Адамян). - М. - 2007. - С. 567 - 568.

15. Жидкова И.А., Карлов В.А, Брагинская С.Г, Златорунская М.А., Абдуллаева З.А., Кунькина Ю.Б., Коваленко Г.А. Исходы беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией // Преемственность поколений - основа развития неврологии. Юбилейный сборник научных работ (под редакцией проф. И.Д. Стулина). - М. - 2008. - С. 7 - 11.

16. Абдуллаева З.А, Карлов В.А., Жидкова И.А., Кунькина Ю.Б. Анализ гормонального статуса женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией // Преемственность поколений - основа развития неврологии. Юбилейный сборник научных работ (под редакцией проф. И.Д. Стулина). - М. - 2008. - С. 12 - 16.

17. Коваленко Г.А., Карлов В.А., Жидкова И.А. К вопросу о генетике. Преемственность поколений - основа развития неврологии. Юбилейный сборник научных работ (под редакцией проф. И.Д. Стулина). - М. - 2008. - С. 212 - 215.

18. Жидкова И.А., Карлов В.А. Эпилепсия и беременность: аспекты взаимного влияния, оптимизация фармакотерапии // Военно-Медицинский журнал, № 10. - 2007. - С. 64 - 65.

19. Жидкова И.А., Карлов В.А., Адамян Л.В., Брагинская С.Г., Златорунская М.А. Фармакотерапия эпилепсии у женщин во время беременности // IХ Восточно-Европейская конференция: «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» Украина, Крым, 2007. - С. 48 - 49.

20. Карлов В.А., Деряга И.Н., Жидкова И.А., Ожерельева Ю.В. Эпилепсия: трудные случаи // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (Эпилепсия - приложение к журналу). - 2008. - Вып. 3 - С. 22 - 27.

21. Карлов В.А., Кожокару А.Б., Жидкова И.А., Серкина А.В. Катамнез детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией // II Международный форум неврологов. - Ереван. - 13-14 сентября 2008. - С. 119 - 122.

22. Адамян Л.В., Карлов В.А., Жидкова И.А., Брагинская С.Г., Златорунская М.А., Кунькина Ю.Б., Иванов А.Е. Особенности ведения беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией (тезисы докладов) // III Международный Конгресс по репродуктивной медицине. - М. - 19 - 22 января 2009. - журнал «Проблемы репродукции», специальный выпуск. - С. 54.

23. Карлов В.А., Строганова Т.А., Кожокару А.Б, Жидкова И.А., Серкина А.В. Интеллектуальное и психофизическое развитие детей, рожденных от матерей страдавших эпилепсией // Эпилептология в медицине XXI века (под редакцией Е.И. Гусева, А.Б. Гехт). - М. - 2009. - С. 209 - 218.

24. Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Жидкова И.А. Влияние противоэпилептических препаратов на репродуктивную систему женщин // Материалы научно-практической конференции приуроченной к 20- летию клинического госпиталя МСЧ ГУВД по г. Москве (под редакцией В.Я. Клыги). - М. - 2009. - С. 101 - 102.

25. Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Жидкова И.А. Исследование состояния репродуктивной системы женщин с эпилепсией // Материалы научно-практической конференции приуроченной к 20-летию клинического госпиталя МСЧ ГУВД по г. Москве (под редакцией В.Я. Клыги). - М. - 2009. - С. 102 - 103.

26. Карлов В.А., Адамян Л.В., Жидкова И.А., Брагинская С.Г., Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Златорунская М.А. Эпилепсия и материнство // Журнал «Новая Аптека» № 3. - 2009. - С. 89 - 93.

27. Адамян Л.В., Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Казначеева Т.В. Молекулярные механизмы влияния эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивную систему женщины (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - № 2. - 2009. - т.15. - С. 13 - 17.

28. Жидкова И.А., Карлов В.А., Кунькина Ю.Б., Златорунская М.А., Брагинская С.Г., Казначеева Т.В., Кожокару А.Б. Репродуктивный потенциал женщин, страдающих эпилепсией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - том 109. - № 11. - С. 31-36.

29. Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Казначеева Т.В. Анализ анамнестических данных, соматического и гинекологического статуса женщин с эпилепсией на фоне приема ПЭП // Материалы II межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов: «Актуальные проблемы современного акушерства, гинекологии и перинатологии» - Белгород. - 2009. - С. 91-93.

30. Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Жидкова И.А., Карлов В.А. Гиперпролактинемия на фоне приема противоэпилептических препаратов у женщин с эпилепсией // IV Международный конгресс по репродуктивной медицине. - М. - 2010. - С. 194.

Размещено на Allbest.ru