Комплексная клинико-экономическая и фармакоэпидемиологическая оценка противоаллергических препаратов – путь оптимизации лечения и профилактики аллергодерматозов

Недостаточно широкое применение рекомендуемых согласительными документами тестов может быть связано с тем, что доступность этих анализов непосредственно в лечебном учреждении небольшая. Около 46% опрошенных врачей терапевтов отметили, что специальные методы обследования могут быть назначены только аллергологом-иммунологом, и в лечебном учреждении, где они работают, не проводятся.

Согласно современным Российским и международным рекомендациям [РААКИ, 2007; EAACI, 2006] препаратами первой линии для лечения ОК являются неседативные Н1-антигистаминные ЛС, а в случае их неэффективности или тяжелого обострения ХК показано парентеральное введение Н1-антигистаминных ЛС и использование системных ГКС коротким курсом.

Более 70% врачей всех специальностей считают необходимым назначение неседативных АГП 2 поколения. При этом в большинстве случаев (77%) врачи терапевты назначают препараты этой группы по инициативе врачей-аллергологов, которые проводили консультацию и обследование больного, а врач-терапевт только продолжал назначенную терапию. Врачи аллергологи назначали терапию АГП 2 поколения в 100% случаев самостоятельно, а врачи дерматологи пользовались консультацией аллерголога только в 33% случаев. В остальных 67% дерматологи назначали препараты этой группы по собственной инициативе. Надо отметить, что 23% врачей дерматологов никогда не рекомендуют своим пациентам неседативные АГП 2 поколения (рис. 3а).

(а) (б)

Рисунок 3. Предпочтения врачей при назначении антиаллергических средств при ОК (а) и ХК (б).

При рассмотрении структуры АГП 2 поколения самым популярным оказался препарат цетиризин (60%), второе место занимает лоратадин (40%), третье место занимают эбастин (33%) и дезлоратадин (33%). Обращает на себя внимание, что 10% врачей терапевтов в данной группе препаратов указали хлоропирамин, клемастин и фенкарол, что указывает на недостаточную подготовку врачей в отношении клинической фармакологии антигистаминовых средств.

Что касается АГП 1 поколения, то в реальной практике как средства первого выбора данная группа препаратов назначается в 73% случаев врачами терапевтами, 67% случаев, дерматологами и в 47% - аллергологами без видимой необходимости и оценки степени тяжести (рис. 3а). При этом врачи терапевты назначают препараты данной группы в 60% случаев, а врачи дерматологи и аллергологи в 100% случаев по собственной инициативе. Среди антигистаминных препаратов первого поколения врачи отдают предпочтение хлоропирамину (50%) и клемастину (43%). Их отметили 87% врачей всех специальностей.

Назначение сГКС (чаще всего преднизолон) в своей практике отмечают 33% врачей терапевтов средним курсом на сроки до 10 дней, врачи-аллергологи - в 40% случаев, дерматологи - в 14% случаев (рис. 3а). Большинство (70%) опрошенных врачей терапевтов отметили необходимость назначения сГКС всем больным с ОК, 53% врачей-аллергологов считают эту группу лекарственных средств необходимой в большинстве случаев, и 90% врачей дерматологов считают, что сГКС должны назначаться только при наличии специфической проблемы. Также обращает на себя внимание рекомендации опрошенных врачей терапевтов и дерматологов о назначении бетаметазона (дипроспан) и триамцинолона (кеналог) (13% и 23% соответственно).

Стабилизаторы мембран тучных клеток, несмотря на отсутствие данных об их эффективности при ОК, назначаются врачами аллергологами в 20% случаев, а терапевтами и дерматологами в 33% и 23% случаев соответственно (рис. 3а). Причем в 70% случаев назначение происходит по инициативе самих врачей терапевтов и в 100% - врачей дерматологов.

Топические глюкокортикоиды, являясь группой препаратов вспомогательного характера, тем не менее, назначается по инициативе врачей терапевтов в 33% случаев, причем в 27% случаев на длительные сроки (10-14 дней) (рис. 3а). Наиболее популярными препаратами этой группы являются триамцинолон (фторокорт) и гидрокортизон (по 13% случаев рекомендаций). Врачи аллергологи рекомендуют данную группу препаратов в 20% случаев на срок до двух недель и чаще всего назначают метилпреднизолона ацепонат (адвантан) (20%), мометазон (элоком) (13%) и преднизолон (13%).

Лечение пациентов с КХ проводят, придерживаясь принципа ступенчатого подхода. Препаратами первого ряда в этом случае являются Н1-антигистаминные ЛС, которые к тому же являются единственной патогенетически обоснованной группой препаратов, безусловно рекомендованной для лечения данной группы больных. При этом предпочтение должно быть отдано препаратам 2-го поколения, которые не обладают седативным действием и не утрачивают свою фармакологическую активность при длительном использовании [РААКИ, 2007]. Согласно полученным данным опроса, более 70% врачей всех специальностей считают необходимым назначение неседативных АГП 2 поколения. При этом в 83% случаев врачи терапевты назначают препараты этой группы по инициативе врачей-аллергологов, которые проводили консультацию и обследование больного, а врач-терапевт только продолжал назначенную терапию. Врачи аллергологи назначали терапию АГП 2 поколения в 100% случаев самостоятельно, а врачи дерматологи пользовались консультацией аллерголога только в 33% случаев. В 67% случаев врачи-дерматологи назначали препараты этой группы по собственной инициативе, а в 23% случаев - никогда не рекомендуют своим пациентам неседативные АГП 2 поколения (рис. 3б).

Назначение АГП 1 поколения, как средств первой линии среди антиаллергических препаратов, рекомендуется врачами терапевтами в 30% случаев, дерматологами - в 33%, и в 20% - аллергологами, без видимой необходимости и оценки степени тяжести (рис. 3б). При этом врачи терапевты назначают препараты данной группы в 67% случаев, а врачи дерматологи и аллергологи в 100% случаев по собственной инициативе.

Системные глюкокортикоиды назначают в своей практике 13% врачей терапевтов средним курсом (на сроки до 10 дней), врачи-аллергологи - в 27%, дерматологи - в 20% (рис. 3б). Обращает на себя внимание рекомендации опрошенных врачей терапевтов и дерматологов о назначении бетаметазона (дипроспан) и триамцинолона (кеналог) (27% и 37% соответственно).

Несмотря на отсутствие данных об эффективности стабилизаторов мембран тучных клеток при ХК, данная группа препаратов назначается в 43% случаев врачами аллергологами, в 57% и 50% случаев терапевтами и дерматологами соответственно (рис. 3б).

Топические глюкокортикоиды, являясь группой препаратов вспомогательного характера, тем не менее, назначается по инициативе врачей терапевтов и аллергологов в 33% случаев, причем в 33% случаев - на длительные сроки (10-14 дней) (рис. 3б).

В дальнейшем нашем исследовании мы оценили адекватность изменения подходов фармакотерапии, которые используют врачи в реальной практике и их соответствие современным рекомендациям.

В случае обострения ХК, около половины опрошенных врачей-аллергологов рекомендуют продолжить терапию АГП 2 поколения в прежнем объеме и начать терапию АГП 1 поколения (47% и 53% соответственно). Врачи дерматологи и терапевты рекомендуют продолжить прежнюю терапию АГП 2 поколения в 23% и 30% соответственно и дополнительно принимать АГП 1 поколения в 37% и 23% соответственно. При этом рекомендации ступенчатой терапии ХК в виде увеличения дозы АГП 2 поколения дают только 23% врачей аллергологов, 3% дерматологов и 7% терапевтов, хотя именно данная тактика отражена в международных и российских рекомендациях. Более половины врачей дерматологов рекомендуют начать прием системных и топических ГКС (53% и 50% соответственно). Обратиться к врачу для коррекции лекарственной терапии порекомендуют только 30% врачей аллергологов, 27% дерматологов и 50% терапевтов.

Таким образом, в результате проведенного анализа можно сделать вывод, что врачи плохо информированы и мало применяют на практике современные доказательные подходы к лечению ХК. Это требует проведения большего количества образовательных программ и информационных материалов по тактике ведения больных с хроническими крапивницами. Кроме этого, врачи-терапевты в реальной практике недостаточно широко участвуют в назначении лекарственной терапии пациентам с ХК, оставляя эту прерогативу врачам-специалистам: аллергологам и дерматологам. В тоже время, приоритеты выбора антиаллергических препаратов не всегда соответствуют современным научно-доказанным подходам: отсутствия уверенности в группе АГП 2 поколения, активное назначение препаратов из группы мембраностабилизирующих средств и АГП 1 поколения.

Оценка потребительских предпочтений лекарственных препаратов при лечении больных с острыми и хроническими крапивницами

Данный этап работы был выполнен с целью определения структуры реально используемых пациентами препаратов проводимого лечения.

Лечение хронических крапивниц, кроме назначения адекватной степени тяжести лекарственной терапии, требует партнерских отношений между пациентом и лечащим врачом. Среди больных хронической крапивницей важно оценить возможности пациента своевременно оказывать адекватную помощь и следовать врачебным предписаниям.

Нами был проведен опрос 100 пациентов с ХК в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст 28,5±3,5 лет), среди них мужчины составили 44%, женщины - 56%. Легкая степень тяжести была у 26% больных, среднетяжелая форма - у 67%, 7% - пациенты с тяжелой формой крапивницы.

В контроле над симптомами заболевания важнейшую роль играет адекватная лекарственная терапия. Большинство пациентов (66%) отметили, что приобретают лекарственные препараты, назначенные врачом. Однако 29% указали, что приобретают различные лекарственные препараты самостоятельно (без рекомендации врача), по рекомендации провизора и 5% - по рекомендации других лиц (знакомые, СМИ).

Изучение структуры альтернатив антиаллергической терапии выявил, что 12% опрошенных пациентов принимали для лечения ХК один препарат, 81% - два препарата, 7% - три и более препаратов.

Следующей задачей нашего исследования было оценить, насколько больные ХК следуют врачебным предписаниям. Мы выявили, что пациенты с ХК строго следуют врачебным предписаниям в 48% случаев. Пациенты отмечают не строгое выполнение рекомендаций в 52% случаев и в основном связывают с забывчивостью (21%), отсутствием препарата в аптечной сети или отсутствием финансовой возможности (поэтому приобретали более дешевые аналоги рекомендованных им средств, 19%), отсутствием эффекта от применения препарата в первые дни лечения и, соответственно, отсутствие мотивации дальнейшего его применения (56%). В 4% случаев пациенты не смогли аргументировано объяснить свое отношение к назначенному лечению. Среди причин, объясняющих предпочтения при выборе антигистаминного препарата пациенты отметили отсутствие возможности приобретения его по льготному или бесплатному рецепту.

Результаты анализа общей структуры потребления лекарственных препаратов для больных ХК представлены на рисунке 4.

Рисунок 4. Структура антиаллергических препаратов, используемых пациентами с ХК.

При оценке структуры применения антиаллергических лекарственных средств внутри фармакологических групп было выявлено, что среди АГП наиболее востребованными являются препараты второго поколения. Их приобретает 73% всех опрошенных больных. Среди них лидирующее положение занимают цетиризин (56,9%), из большого ряда генериков пациенты пользовались препаратами: зиртек (27,6%), зодак (37,9%), парлазин (6,9%), цетрин (20,8%), цетиризин-гексал (3,4%), цетиризин (3,4%).

Второе место по распространенности занимает лоратадин (29,4%), генерический ряд потребления которого представлен кларитином (13,3%), ломиланом (73,3%), лоратадином (6,7%), лорагексалом (6,7%).

Среди антигистаминовых препаратов первого поколения, которым отдают предпочтения 27% пациентов, наиболее популярным является препарат хлоропирамин (супрастин, 73,3%).

В 6% случаев пациенты принимали сГКС. Лидером является препарат преднизолон, который приобретают 80% опрошенных пациентов и у всех зарегистрирован факт самолечения данной группой препаратов без видимых показаний («по совету…»).

Из мембраностабилизирующих средств популярностью пользуется препарат кетотифен (4%). В 3% случаев использовался анксиолитик атаракс, который может применяться как вспомогательное средство терапии ХК.

Сопоставляя информацию о средних розничных ценах на антигистаминные препараты в аптечной сети с вариантами предпочтения приобретения их пациентами, следует отметить, что наиболее востребованы препараты с невысокой стоимостью, более дешевые аналоги (генерики), чем оригинальные препараты. В настоящее время АГП первого поколения не рекомендуются в качестве терапии первой линии хронической крапивницы, так как для них характерна высокая частота побочных эффектов и невозможность длительного применения.

Таким образом, одним из определяющих аспектов в предпочтении пациентов в выборе антиаллергического препарата для лечения ХК является их экономическая доступность.

Установлено, что при покупке ЛС население обращает внимание на такие фармакоэкономические аспекты как эффективность (84%), безопасность (32%) и стоимость (66%). Около 53% респондентов не обращают внимание на страну производителя лекарственного средства. Около 21% отдают предпочтение отечественным препаратам.

Изучение реального применения антиаллергических препаратов при ХК показало, что одной из особенностей лечения является нестрогое выполнение пациентами врачебных предписаний, что обусловлено финансовыми соображениями, неудовлетворенностью неэффективной терапией, а также применение лекарственных средств рекомендованных неспециалистами.

Результаты изучения объема и структуры реализации антиаллергических препаратов.

Анализ структуры реализации антиаллергических препаратов показал, что по количеству проданных единиц (т.е. упаковок) лидировали антигистаминные препараты.

На долю препаратов 1 поколения приходится 73,7% объема продаж, 2 поколения - 26,3%.

Среди препаратов 1 поколения наибольший объем реализации пришелся на мебгидролин (диазолин) - 44,1%, на втором месте хлоропирамин (супрастин) - 27,7%, далее следует дифенгидрамин (димедрол) - 14,4%, клемастин (тавегил) - 8,2%, На долю других антигистаминных препаратов первого поколения (хифенадин (фенкарол), диметинден (фенистил), прометазин (пипольфен), гидроксизин (атаракс) приходится - 5,6% .

Среди АГП 2 поколения на долю цетиризина приходится 41,2% объема продаж. Он был представлен в 40,7% - цетрином, в 21,2% - зиртеком, в 15,9% и 15,0% - цетиризин-гексалом и зодаком (соответственно), и в 4,1% - парлазином. Около одного процента и менее составили продажи других аналогов цетиризина: цетиризин, летизен, цетиринакс, аллертек, зинцет.

В структуре реализованных АГП 2 поколения на долю лоратадина приходится 39,7%, среди них 40% представлено лорагексалом, 17,1% - кларитином, 16,5% - лоратадином, 15,5% ломиланом. На долю оставшихся аналогов лоратадина приходится 11% (кларотадин - 6,7%, кларготил - 3,4%, кларисенс - 0,9%).

Отмечаются примерно одинаковые объемы продаж других АГП 2 поколения: эбастин (кестин) - 5,5%, левоцетиризин (ксизал) - 5%, фексофенадин - 4,3% (телфаст - 46,2% и фексадин - 53,8) и дезлоратадин - 4,1%. Препарат акривастин (семпрекс) занимает 0,2% от общего объема продаж.

При анализе структуры реализации стабилизаторов мембран тучных клеток, выявлено, что данная группа препаратов на 75% представлена кетотифеном (задитен - 1%, кетотифен - 99%) и на 25% препаратами кромоглициевой кислоты. Препараты кромоглициевой кислоты в 86,5% были представлены кромогексалом, в 11,6% - кромоглином и в 1,9% - препаратом Хай-кром.

Анализ объема продаж выявил, что по количеству проданных единиц (т.е. упаковок) среди глюкокортикоидов лидировал преднизолон (40,6%). Он был представлен в 85,7% препаратом преднизолон, в 12,7% - преднизолом, остальной объем (2,2%) пришелся на деперзолон. На втором месте дексаметазон - 18,8%, далее следует гидрокортизон - 15,3%, бетаметазон - 12,9%, триамцинолон - 7,4%. На другие препараты (метилпреднизолон и мометазона фуроат) приходится 5%.

В этой же части фармакоэпидемиологического исследования осуществлялся сбор и анализ информации о розничных ценах препаратов в аптечной сети.

Практически во всех группах по объему реализации безусловно лидировали генерики. Несмотря на большой объем продажи устаревших препаратов, в структуре реализации отмечались и новые препараты.

Результаты проспективного открытого рандомизированного сравнительного клинического исследования.

Современный принцип терапии хронической крапивницы предполагает ступенчатый подход к лечению в зависимости от тяжести течения заболевания, а также от эффективности предыдущего этапа терапии. В Российских и международных рекомендациях для терапии ХК рекомендуется использовать антигистаминовые препараты 2 поколения в качестве базисной терапии первого ряда. В тех случаях, когда особенно беспокоящими являются тревожные состояния и обострения заболевания в ночное время, может быть рассмотрен вопрос о назначении Н1-антигистаминных ЛС с седативным действием (без сочетания с неседативными АГП). При недостаточном контроле симптомов необходимым становится применение сГКС в низких дозах коротким курсом. Если эта терапия не оказывает должного лечебного действия, то возможно проведение терапии альтернативными схемами лечения, к которым относятся: применение циклоспорина в низких дозах, комбинированная терапия Н1/Н2- гистаминоблокаторов или удвоенная доза Н1-гистаминоблокаторов [РААКИ, 2007; EAACI, 2006].

С учетом результатов предыдущих этапов исследования, а также современных рекомендаций по терапии ХИК для дальнейшего изучения были выбраны антиаллергические препараты, соответствующие современным требованиям. Среди 90 больных включенных в исследование, было 50 женщин и 40 мужчин. Средний возраст больных - 28,94±0,91 лет.

Средняя степень тяжести ХИК исходно была равна 5,26±0,45 балла, выраженность зуда 2,34±0,48 балла, количество высыпаний (степень кожного поражения) 2,92±0,27 балла, степень нарушения дневной активности 1,85±0,93 балла, степень нарушения сна 1,89±0,91 балла (по четырехбальной шкале от 0 до 3).

Анализ показателей, характеризующих тяжесть ХИК, показал, что назначение циклоспорина приводило к снижению суммарного индекса тяжести заболевания на 22,9% к 7 дню терапии (p<0,001) и более выраженному и статистически достоверному снижению суммарного индекса тяжести заболевания уже к 4-й неделе терапии на 65% (p<0,001) по сравнению с исходным уровнем. Полученный на фоне терапии циклоспорином клинический эффект сохранялся и после отмены препарата: через 4 недели после прекращения приема циклоспорина отмечено снижение суммарного индекса тяжести заболевания на 79% (p<0,001) по сравнению с исходным уровнем, через 8 недель - на 77,6% (p<0,001). Назначение терапии Н1/Н2 гистаминоблокаторами и удвоенной дозы цетиризина способствовало менее выраженным уменьшению показателей тяжести заболевания: к концу 4-й недели на 46,3% (p<0,001) и 41,6% (p<0,001) по сравнению с исходным уровнем соответственно. Отмена регулярной терапии в данных группах приводила к постепенному увеличению индекса степени тяжести ХК к 8-ой неделе наблюдения на 23,7% (p<0,01) и 4,1% (p>0,05) по сравнению с последним днем терапии соответственно (табл. 3).

Терапия циклоспорином приводила к быстрому изменению индекса кожных высыпаний у больных ХИК. К 7 дню терапии величина этого показателя уменьшилась на 20,7% (p<0,001) и продолжала уменьшаться к 4-й неделе (p<0,001) по сравнению с исходным уровнем. Значительное сокращение объема кожного поражения сохранялось и через 4 недели после отмены циклоспорина (p<0,001), а еще через 8 недель индекс кожных высыпаний уменьшился на 73,5% по сравнению с исходным уровнем (p<0,001). Назначение альтернативных схем лечения приводило к статистически достоверному, хотя и менее существенному снижению индекса кожных поражений к 4-й неделе терапии и к его постепенному увеличению к 8-й неделе наблюдения (p<0,05)(табл. 3).

Одним из убедительных доказательств высокой клинической эффективности циклоспорина при тяжелом течении ХИК является почти двукратное снижение выраженности кожного зуда уже через 7 дней после начала терапии (p<0,001), а к окончанию 4-х недельной терапии интенсивность кожного зуда уменьшилась на 66,5% (p<0,001), в отличии от альтернативных схем лечения, где данное снижение было менее выраженным. Кроме того, эти изменения не имели существенного клинического значения, поскольку выраженность зуда, сохраняющаяся на уровне 2 баллов, свидетельствует о слабоконтролируемом течении кожного процесса. Более того, после отмены регулярной терапии Н1/Н2 гистаминоблокаторами и удвоенной дозой цетиризина к 8-ой неделе наблюдения отмечалось усиление кожного зуда (p>0,05), что также говорит о неполном контролем над заболеванием. При этом после окончания курса терапии циклоспорином наблюдалось дальнейшее уменьшение интенсивности зуда и наиболее существенное снижение выраженности данного показателя отмечалось к окончанию 4-х недельного курса наблюдения (p<0,001), сохраняясь на данном уровне и к 8 неделе наблюдения (p<0,001). После прекращения приема циклоспорина данный показатель оставался на уровне от 0 до 1 балла у подавляющего большинства больных. Некоторое увеличение индекса степени тяжести, степени кожных высыпаний и интенсивности кожного зуда после прекращения регулярной терапии циклоспорином было обусловлено развитием обострения заболевания через 4 недели наблюдения у трех больных (табл. 3).

Кожный зуд является одним из факторов, обуславливающих нарушение ночного сна у пациентов с ХИК и снижение их качества жизни. Анализ субъективной оценки сна пациентов позволил сделать вывод об улучшении качества сна во всех трех группах. Однако, назначение циклоспорина приводило к более значительному снижению субъективного индекса сна через 7 дней и 4 недели от начала терапии (на 43,5%, p<0,001 и 70%, p<0,001, соответственно), чем терапии Н1/Н2 гистаминоблокаторами (на 32,2%, p<0,001 и 50,8%, p<0,001, соответственно) и удвоенной дозой цетиризина (на 26,7%, p<0,001 и 51,9%, p<0,001, соответственно). Наибольшие различия между группами выявлены в период после завершения активной терапии. При этом в группе пациентов, ранее получавших циклоспорин, в течение 8-ми недель после отмены препарата отмечалось дальнейшее снижение субъективных оценок, свидетельствующих о нарушении сна (p<0,001). В группе, получающей терапию Н1/Н2 гистаминоблокаторами значение индекса «нарушение сна» через 8 недель после отмены терапии превосходило исходный уровень на 39,5% (p<0,001), а в группе, получающей терапию удвоенной дозой цетиризина значение данного индекса через 8 недель после отмены терапии превосходило исходный уровень на 34,2% (p<0,001) (табл. 3).

Важным признаком, отражающим качество жизни пациентов с ХИК, является нарушение дневной активности вследствие кожного зуда различной интенсивности. На фоне 4-х недельного курса лечения циклоспорином отмечалось значительное и статистически достоверное уменьшение величины показателя «дневная активность» - на 37,1% ( p<0,001) к 7-му дню терапии и на 66,5% (p<0,001) - к 4-й неделе лечения. После отмены циклоспорина формализованная оценка выраженности показателя «дневная активность» оставалась на низком уровне. В группах пациентов, получающих комбинированную терапию цетиризином и ранитидином и удвоенной дозой цетиризина, снижение данного индекса было менее выраженным на 52,6% (p<0,001) и 52,5% (p<0,001), соответственно, к окончанию 4-х недельной терапии. Отмена же регулярной противоаллергической терапии к 8-й неделе наблюдения приводила к повторному увеличению данного индекса в обеих группах.

Таблица 3. Динамика показателей тяжести ХИК в группе пациентов получающих терапию: циклоспорином (а) (n=30).

¹ Среднесуточная доза системных кортикостероидов - среднесуточная доза преднизолона, в среднем за предшествующую неделю (мг/сут); * - p<0,05 - достоверность различий по отношению к 1 дню терапии ^Д -p<0,05 - достоверность различий по отношению к 30-му дню терапии

Назначение циклоспорина пациентам с тяжелым течением ХИК позволило полностью отказаться от применения системных кортикостероидов в течение всего 4-х недельного курса лечения препаратом и на протяжении 4-х недель после его отмены (p<0,001). Возрастание потребности в системных кортикостероидах через 8 недель после прекращения приема циклоспорина было незначительным (на 85,4% меньше исходного показателя, p<0,001) и обусловлено развитием обострения заболевания у 3-х пациентов. Назначение терапии Н1/Н2 гистаминоблокаторами и удвоенной дозы цетиризина приводило к снижению потребности в использовании сГКС, но сохранялась на уровне 30-45 мг/сут, что свидетельствует об умеренном, но регулярном потреблении этих лекарственных средств (табл. 3).

Общее число бессимптомных дней у пациентов с тяжелым течением ХИК до включения в исследование составляло в среднем 3,681,93 дня. Через 4 недели после начала регулярной терапии этот показатель возрос во всех группах больных: в группе циклоспорина в 6,7 раза (p<0,001), в группе получавших терапию Н1/Н2 гистаминоблокаторами в 4,6 раза (p<0,001), в группе цетиризина в 4,4 раза (p<0,001). Отмена терапии не привела к существенному изменению числа бессимптомных дней во всех группах (табл. 3).

Таким образом, применение циклоспорина обеспечивает больший контроль над симптомами и клиническими проявлениями ХИК, чем альтернативная противоаллергическая терапия. Применение иммуносупрессанта обеспечивало достижение ремиссии заболевания у всех больных, включенных в исследование. Несомненно, важным представляется то, что эффект циклоспорина сохраняется у 89% больных, как минимум, в течение 8 недель после прекращения регулярной терапии. В то же время, у 60% пациентов, получавших терапию Н1/Н2 гистаминоблокаторами и у 67% пациентов получавших удвоенную дозу цетиризина в течение 8-ми недель после прекращения лечения отмечалось развитие обострения заболевания различной степени выраженности.

Безопасность проводимой терапии циклоспорином контролировалась посредством регулярного мониторинга таких показателей, как уровень АД, креатинина, мочевины, билирубина, трансаминаз, калия. Ни у одного больного терапия циклоспорином не была прекращена из-за развития нежелательных реакций, упоминаемых в сопроводительном списке к препарату.

Влияние базисной терапии на качество жизни пациентов с ХК.

Оценку качества жизни пациентов с ХК и влияние противоаллергической терапии на показатели качества жизни больных с ХК мы проводили по разработанной нами русскоязычной версии специфического опросника «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CU-Q₂oL). Данный опросник содержит 23 вопроса, которые объединены в 6 шкал: интенсивность зуда и высыпаний, изменения на коже (отечность), качество повседневной жизни, качество сна, ограничения, внешний вид. В настоящий момент в нашей стране для определения качества жизни у пациентов с ХК применяют такие опросники как Дерматологический индекс качества жизни (Dermatology Life Quality Index - DLQI), Витебский опросник больных дерматозами, а так же зарубежные опросники (Скиндекс, Quaviderm и др.). Специфического же стандартизированного опросника, который бы охватывал все важные аспекты КЖ пациентов с ХК, на территории России, в настоящее время, не существует. Поэтому мы считаем, что проделанная нами работа по созданию специализированного опросника по определению КЖ у пациентов с ХК является актуальной, востребованной, так как позволила получить объективный инструмент оценки эффективности терапии в данной группе больных.

На первом этапе использования специфического опросника мы оценили изменение КЖ в зависимости от степени тяжести ХК. Исследование проводилось у 150 пациентов с ХК, среди которых было 32 (21%) пациента с легкой степенью тяжести крапивницы, 64 (43%) - со средней и 54 (36%) - с тяжелой степенью тяжести. В группе было 92 (61%) женщины и 58 (39%) мужчин. Средний возраст пациентов составил 32,41±6,02 года.

Результаты исследования по оценке КЖ полученные по 4-х бальной шкале были подвергнуты шкалированию и переведены в 100 балльную систему.

Результаты анкетирования пациентов с ХК представлены в таблице 4.

Таблица 4. Качество жизни пациентов с хронической крапивницей различной степени тяжести (M±m, баллы)

* p ? 0,01 достоверность различий между здоровыми и пациентами с ХК различной степени тяжести

? p ? 0,01 достоверность различий между пациентами с ХК легкой степени тяжести и средней степени тяжести

? p ? 0,01 достоверность различий между пациентами с ХК средней степени тяжести и тяжелой ХК

При оценке КЖ больных в зависимости от степени тяжести выявлены характерные изменения показателей различных шкал КЖ: с утяжелением заболевания снижается качество активной жизни и сна. Степень субъективной оценки тяжести зуда и изменений на коже увеличивается при утяжелении формы ХИК.

Также в исследовании нами была выполнена оценка КЖ пациентов с ХИК на фоне курсовой терапии средствами, подавляющими аллергическое воспаление. Качество жизни у пациентов с тяжелой формой ХИК оценивалось исходно, через 30 дней после начала лечения и через 4 и 8 недель наблюдения после прекращения базисной терапии. Анализу были подвергнуты результаты анкетирования пациентов, участвующих в клиническом исследовании согласно рандомизации представленной на предыдущем этапе.

Результаты исследования приведены в таблице 5.

При изучении общего качества жизни у пациентов с использованием русскоязычной версии опросника CU-Q₂oL выявлено, что значительно сниженная субъективная оценка пациентами своего здоровья (общий средний балл) в группах сравнения на фоне активной терапии увеличивалась во всех группах. Так, на фоне терапии циклоспорином к 30 дню терапии данный показатель изменился более чем в два раза (p?0,001), практически приблизившись к значениям группы здоровых лиц. В группах пациентов с ХИК, получавших альтернативные схемы терапии изменение общего среднего балла было менее выраженным и к окончанию курса лечения не достигало уровня значений группы здоровых лиц (p?0,001). Во время последующего 8-ми недельного периода наблюдения в группе пациентов, получавших циклоспорин, изменение общего среднего балла КЖ пациентов были незначительны и носили недостоверный характер. Наблюдение в группе пациентов, получающих альтернативные схемы антиаллергической терапии, продемонстрировало достоверную отрицательную динамику в КЖ пациентов по сравнению окончанием курса терапии (табл. 5).

При анализе изменения КЖ по отдельным шкалам было выявлено, что назначение циклоспорина приводило к более значительному улучшению показателей КЖ по сравнению с альтернативными схемами лечения. При этом, данная положительная динамика сохранялась и после прекращения активной терапии на протяжении 8 недель наблюдения в отличие от групп пациентов, получающих комбинированную терапию Н1/Н2 гистаминоблокаторами и удвоенной дозой цетиризина, где уровень КЖ по различным шкалам достоверно снижался или имел тенденцию к снижению (табл. 5).

Экспертная врачебная оценка тяжести ХИК существенно не отличалась от субъективных оценок пациентов (табл. 3). Наиболее выраженное снижение величины экспертной оценки отмечалось в группах пациентов, получающих циклоспорин (на 65,0%, p?0,001), тогда как комбинированная терапия Н1/Н2 гистаминоблокаторами и терапия удвоенной дозой цетиризина оказывали менее выраженный эффект (снижение на 46,3%, p?0,001 и на 41,6%, p?0,001, соответственно).

При изучении динамики специфического КЖ пациентов с тяжелым течением ХИК на фоне лечения установлено, что терапия циклоспорином превосходит альтернативные схемы терапии по таким ключевым параметрам специфического качества жизни, как влияние на симптомы и самочувствие, сон, качество повседневной жизни и связанные с ним ограничения, позволяет минимизировать объем симптоматической терапии и уменьшить проблемы, обусловленные проводимым лечением.

Таблица 5. Динамика показателей качества жизни пациентов с хронической крапивницей на фоне противоаллергической терапии (M±m, баллы)

* - p<0,05 - достоверность различий по отношению к первому дню терапии # -p<0,05 - достоверность различий по отношению к последнему (30-му) дню терапии

Результаты комплексного фармакоэкономического исследования.

Фармакоэкономическая оценка антиаллергической терапии выполнялась на третьем этапе исследования. В таблице 6 представлен расчет стоимости 1 дня лечения при использовании различных режимов лечения.

Таблица 6. Расчет стоимости 1-го дня лечения при различных фармакотерапевтических режимах

При расчете общих затрат на различные фармакотерапевтические режимы было выявлено, что стоимость терапии ЦсП 100 больных в течение 12 недель составила 1639620,28 руб. / 54654,01 $, Н1/Н2 гистаминоблокаторами - 1535128,48 руб. / 51170,95$, удвоенной дозой цетиризина - 1713533,03 руб. / 57117,77$.

В проведенном исследовании прямые немедицинские затраты при использовании всех фармакотерапевтических режимов были сопоставимы, а наиболее принципиальные различия между группами касались структуры прямых медицинских и непрямых затрат (рис.5).

Рисунок 5. Структура общих затрат различных фармакотерапевтических режимов за 12 недель исследования.

ЦсП - циклоспорин, Ц10мг/Р - цетиризин 10мг/ранитидин, Ц20мг - цетиризин 20мг

На фоне терапии циклоспорином отмечались наиболее значимые изменения в потреблении данных ресурсов здравоохранения вследствие сокращения обращения за неотложной помощью и потребностью в экстренной госпитализации (затраты на неотложную и стационарную помощь составили 5% от суммы прямых медицинских затрат). Пациенты в этих группах преимущественно нуждались только в амбулаторных визитах. Основные расходы при использовании режима циклоспорина были связаны с проведением противовоспалительной терапии (94,2% от суммы прямых медицинских затрат) (рис.6).

Рисунок 6. Структура прямых медицинских затрат при терапии различными фармакотерапевтическими режимами.

Несмотря на сокращение стоимости базисной терапии при назначении режимов цетиризин 10мг/ ранитидин и цетиризин 20мг, в данных группах отмечался значительный рост прямых медицинских затрат за счет увеличения числа вызовов скорой медицинской помощи и экстренных госпитализаций. Затраты на эти виды медицинской помощи составили 10,12%, 45,75% и 9,24%, 46,37% от суммы прямых затрат в группах соответственно. При этом более высокая потребность в обращениях за медицинской помощью в связи с симптомами крапивницы пациентов, получавших комбинированную терапию Н1/Н2 гистаминоблокаторами или цетиризином 20мг, приводила к увеличению общих непрямых затрат. Это связано с увеличением числа госпитализаций и амбулаторных визитов и, как следствие, увеличением расходов пациентов и потерь производства (рис. 5, 6).

Как мы видим, затраты на проведение противоаллергической противовоспалительной терапии составляют определяющую часть общей суммы расходов на лечение тяжелой ХИК у пациентов на фоне терапии циклоспорином, при альтернативных режимах терапии определяющими становятся непрямые затраты на лечение при существующих тарифах ОМС на медицинские услуги.

Учитывая, что в проведенном нами исследовании результаты эффективности терапии альтернативных программ количественно различались, для проведения фармакоэкономического анализа мы использовали метод затраты / эффективность. Общей целью проводимой терапии являлось достижение хорошего контроля над симптомами тяжелой ХИК. В качестве единицы измерения эффективности терапии было выбрано число бессимптомных дней. Анализ был выполнен с точки зрения независимой организации - плательщика, поэтому по каждому фармакотерапевтическому режиму учитывались все затраты, которые возможно оценить. При проведении фармакоэкономического анализа определялся коэффициент затраты/эффективность, который выражает стоимость единицы результата проводимой терапии. В конечной оценке рассматривался коэффициент затраты/эффективность для инкрементальных затрат, т.к. оценка значений средних затрат по каждому режиму может привести к количественным и качественным изменениям результатов.

Для проведения анализа мы использовали расчетные данные по эффективности и затратам на лечение 100 пациентов с ХИК в течение 12 недель исследования по каждому фармакотерапевтическому режиму.

Рисунок 7. Показатели затраты/эффективность различных режимов терапии, полученные по данным клинического исследования. Критерий эффективности - количество бессимптомных дней

Для возможности последующего расчета инкрементальных затрат и результатов в качестве альтернативы была принята терапия - циклоспорин 2,5 мг/кг/сутки. Общие затраты на проведение данного режима терапии за рассматриваемый период времени составили 54654,01$. Эффективность данной терапии соответствовала 2680 бессимптомным дням.

Общие средние затраты на лечение в группе, где пациенты получали комбинированную терапию цетиризином 10мг и ранитидином 300 мг составили 51170,95$, при этом за 12-ти недельный период исследования было зафиксировано 1467 дней без симптомов крапивницы. Таким образом, средние затраты на 1 бессимптомный день в данном режиме составили 34,88$ (рис. 7).

При расчете инкрементальных затрат и результатов (табл. 8) было выявлено, что терапия цетиризин 10 мг / ранитидин 300мг обеспечит повышение эффективности терапии (увеличение числа бессимптомных дней на 1213) на фоне увеличения общих затрат на 3483,06$. Затраты на каждый дополнительный бессимптомный день составят 2,87$.

Общие средние затраты при применении режима цетиризин 20мг составили 57117,77$. За период исследования у пациентов 3-й группы зарегистрировано 1393 бессимптомных дня. Следовательно, средние затраты на 1 бессимптомный день составили 41,0$ (рис. 7).

При сравнении с альтернативой циклоспорина 2,5 мг/кг/сутки (табл. 8) было установлено, что на фоне терапии цетиризином 20мг число бессимптомных дней было меньше на 1287, при этом при этом общие затраты увеличились на 2463,76$. Следовательно, стоимость одного дополнительного бессимптомного дня соответствует 1,9$.

Таблица 8. Затраты и эффективность (число бессимптомных дней) различных фармакотерапевтических режимов у 100 пациентов с тяжелой ХИК (12 недель исследования)

Таким образом, целью любой фармакоэкономической оценки является получение максимальной пользы за счет имеющихся материальных ресурсов. Оценивая экономическую эффективность трех альтернативных режимов терапии тяжелой ХИК, мы в первую очередь предполагали получить лучший контроль над симптомами при наименьших возможных дополнительных затратах. Идеальным являлось достижение лучших результатов терапии при экономии расходов. Проведя сравнительный анализ затратной эффективности исследуемых фармакотерапевтических режимов, мы установили, что терапия циклоспорином в режиме 2,5мг/кг/сутки демонстрирует наилучший результаты с точки зрения экономической эффективности. При применении этого режима наблюдалась наименьшая средняя стоимость бессимптомного дня (20,39$). Инкрементальный анализ затрат и результатов показал, что представленная терапия приводит не только к улучшению результатов, но и дает экономию расходов с каждым дополнительным бессимптомным днем на 2,87$ и 1,9$ соответственно при применении режимов комбинированной терапия цетиризин 10мг + ранитидин 300 мг и терапии цетиризином 20мг.

Выбирая лучшую альтернативу между этими режимами также необходимо отметить, что несмотря на более низкие общие затраты режима цетиризин 10мг+ ранитидин 300мг, терапия циклоспорином сопровождалась большим количеством бессимптомных дней.

Для фармакотерапевтического режима цетиризин 20мг характерна недостаточно высокая эффективность на фоне высоких расходов. Кроме этого стоимость дополнительного бессимптомного дня составляет 1,9$, что не является рациональным.

Выводы

1. В структуре заболевания «крапивница» на долю острой крапивницы приходится 58,7%, а хронической крапивницы - 41,3%. ОК в 23,4% случаев сочетается с другой аллергопатологией (АР, БА, АтД, лекарственная аллергия) и в 19,6% с неаллергическими заболеваниями (12,7% патология ЖКТ, 9,3% патология верхних и нижних дыхательных путей, 0,9% СКВ, 3,5% - заболевания щитовидной железы). ХК сочетается с другими аллергическими заболеваниями в 24,9% случаев, а с состояниями неаллергического генеза в 31,7% случаев (заболевания ЖКТ - 27,4%, патология верхних и нижних дыхательных путей - 12,8%, заболевания щитовидной железы - 6,6%, беременность 1,3%).

2. Недостаточно используются возможности диагностического поиска этиологического фактора ХК врачами всех специальностей (только 5% среди врачей дерматологов, 15%- терапевтов, 50-60% - аллергологов-иммунологов), что приводит к отсутствию дифференцированного подхода к назначению патогенетической базисной терапии и, как следствие, отсутствию контроля над течением заболевания.

3. В структуре потребления средств, применяемых для лечения ОК, преобладает назначение антигистаминных препаратов первого поколения (70%). Недостаточно широко применяются АГП второго поколения (59%) и сокращается длительность лечения данной группой препаратов (у 65,1% пациентов).

4. В структуре потребления средств, применяемых для базисной терапии ХК, преобладают седативные АГП 1 поколения (41,3%). Антигистаминные препараты 2 поколения применяются недостаточно широко (38,9%) и длительность терапии данной группой препаратов была недостаточна в 64% случаев.

5. К наиболее типичным ошибкам фармакотерапии крапивницы относятся: необоснованное применение ЛС, не соответствующих ее тяжести (сГКС в высоких среднесуточных дозах при легкой (по описанию) крапивнице) - 55,4%; назначение препаратов, приводящих к временному субъективному улучшению состояния больного, но не позволяющих объективно достигнуть выздоровления, а также обладающими выраженными побочными эффектами (АГП 1 поколения) - 62,3%; необоснованное использование ЛС с недоказанной клинической эффективностью (стабилизаторы мембран тучных клеток - 16,7%, витамины - 32,1%, пероральный прием перманганата калия - 38,4%, ментоловая мазь - 20,%, тиосульфат натрия - 58,4% при отсутствии базисной терапии АГП 2 покол...