Размещено на http://www.allbest.ru/

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Бронхолегочная дисплазия у детей первых трех лет жизни

Овсянников Дмитрий Юрьевич

Научный консультант

Доктор медицинских наук, профессор Кузьменко Лариса Григорьевна

Официальные оппоненты

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Балаболкин Иван Иванович

Доктор медицинских наук, профессор Антонов Альберт Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор Волков Игорь Константинович

Ведущая организация ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования».

Защита состоится на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Н. П. Котлукова

Общая характеристика работы

медицинский бронхолегочный дисплазия терапия

Актуальность исследования. Бронхолегочная дисплазия (БЛД), описанная первоначально [Northway W., 1967] как ятрогения у глубоконедоношенных детей, длительно находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в настоящее время рассматривается как вариант хронической обструктивной патологии легких [Волков И. К., 2008]. Начинаясь в периоде новорожденности, БЛД часто определяет качество жизни детей грудного и раннего возраста, в ряде случаев приводя к смерти. Смертность у детей с БЛД на первом году жизни составляет 11% [Rennie J. M., 2002]. Течение БЛД у детей в возрасте старше 1 месяца характеризуется хронической респираторной недостаточностью, рецидивирующим бронхообструктивным синдромом (БОС), эпизоды которого рассматриваются как обострения заболевания, а также повторными пневмониями [Ю В.В. Х., 1989; Dear P. R. F., 2003; Богданова А. В., 2004; Классификация…, 2009]. Описывается трансформация БЛД в облитерирующий бронхиолит (ОБ) [Бойцова Е.В., 2003], бронхиальную астму (БА) [Балаболкин И. И., 2003]. Неблагоприятные исходы у детей с БЛД связаны также с развитием осложнений и рядом сопутствующих состояний со стороны нервной системы (детский церебральный паралич, задержка психомоторного развития) [Федорова Л.А., 2003; Short E.J., 2007], органов чувств (ретинопатия недоношенных) [Володин Н. Н., 2004], сердца (легочная гипертензия, хроническое легочное сердце) [Abman S. H., 1992, 2002]. У этих детей также часто регистрируются инфекционные заболевания, дефицитные состояния. Таким образом, БЛД является мультидисциплинарной проблемой современной медицины, ее расценивают как мультиорганное заболевание [Allen J., 2003]. В ближайшее время в России можно ожидать увеличения заболеваемости БЛД, отмечаемого и в других развитых странах мира [Fenton A.C., 1996]. Это связано с увеличением выживаемости и улучшением выхаживания детей с экстремально и очень низкой массой тела [Дегтярев Д. Н., 2007]. Совершенствование медицинской помощи данным категориям детей предусмотрено в рамках реализации Национального проекта «Здоровье» в связи с планируемым открытием широкой сети перинатальных центров [Антонов А. Г., 2007]. В 2008 г. была принята новая отечественная классификация БЛД, предусматривающая выделение отдельных форм заболевания (классическая и новая БЛД недоношенных, БЛД доношенных) и устанавливающая критерии тяжести [Классификация…, 2009]. Отечественные исследования, посвященные БЛД, количество которых в последние годы стремительно растет, затрагивают почти исключительно вопросы этиопатогенеза и терапии заболевания в неонатальном периоде [Пулин А. М., 1997; Лычагина Д. В., 2003; Смагин А. Ю., 2004; Чичахов Д. А., 2005; Гребенников В. А.. 2007; Цветкова Ю. В., 2007; Евсикова Н. П.. 2008; Петрова Н. А., 2009], в то время как течению заболевания у детей первых лет жизни, катамнезу, комплексной оценке состояния их здоровья уделяется гораздо меньше внимания [Старевская С.В., 2001]. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов развития, диагностике, терапии и профилактике БЛД, существует ряд научно-практических проблем этой патологии у детей грудного и раннего возраста:

- неизвестна частота БЛД в структуре респираторных заболеваний на различных этапах оказания медицинской помощи детям;

- мало известна семиотика БЛД как хронического заболевания легких у детей первых лет жизни, в особенности это касается новой формы БЛД недоношенных и БЛД доношенных;

- в литературе приводятся противоречивые сведения об информативности рентгенологических критериев диагностики заболевания, о сроках сохранения и прогностическом значении рентгенографических симптомов БЛД [Northway W. H., 1967; Edwards D. K., 1979; Jobe A. H., 2001; Bancalary E., 2003; Дементьева Г.М., 1997; Таточенко В. К., 2006];

- не определена информативность клинических критериев определения тяжести БЛД и их сопоставимость с анамнестическими критериями тяжести;

- до конца не ясны возможности и информативность компьютерной томографии (КТ) легких и бронхофонграфии (КБФГ) в диагностике заболевания;

- не установлена частота осложнений БЛД и коморбидных заболеваний, исходы БЛД при современном течении заболевания и его различных формах в российской популяции;

- не ясен вклад в провокацию обострений БЛД микроорганизмов, причастных к инициации заболевания в неонатальном периоде (M.hominis, C.trachomatis, C.pneumoniae, P. jurovici (carinii), цитомегаловируса, U.urealyticum, вирусов простого герпеса I,II типов);

- не определены отличия семиотики БЛД и БА, обструктивного бронхита (ОбБ) у детей, а также таких редких заболеваний как синдром Вильсона-Микити (СВМ), ОБ;

- неизвестным остается экономическое «бремя» здравоохранения по оказанию стационарной помощи больным с БЛД первых лет жизни, не изучен спектр назначаемой традиционно этим тяжелым больным терапии;

- не установлена клиническая эффективность и влияние длительной ингаляционной терапии суспензией Будесонида (Пульмикорта) на течение, респираторный статус, исходы, частоту обострений БЛД и частоту госпитализаций больных с данным заболеванием.

Все это определило актуальность, цель, задачи, программу и методологию исследования.

Цель исследования: на основании исследования эпидемиологии, факторов риска и семиотики бронхолегочной дисплазии разработать и внедрить оптимальную модель организации специализированной медицинской помощи детям грудного и раннего возраста, страдающих данным заболеванием, определив ее клинико-фармакоэкономическую эффективность.

Задачи исследования:

1. Установить частоту БЛД у новорожденных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, и у детей в постнеонатальном периоде в структуре инфекций нижних дыхательных путей на госпитальном этапе, а также рецидивирующих и хронических респираторных заболеваний на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи детям.

2. Определить влияние факторов риска и терапии в неонатальном периоде на формирование и течение БЛД.

3. Охарактеризовать клиническую и рентгенологическую семиотику и особенности течения классической и новой БЛД недоношенных и БЛД доношенных у детей первых трех лет жизни, разработать критерии дифференциальной диагностики БЛД.

4. Установить частоту осложнений и исходы различных форм БЛД у детей первых трех лет жизни.

5. Установить структуру и особенности сопутствующих заболеваний и состояний у детей с БЛД.

6. Оценить диагностическую информативность компьютерной томографии и компьютерной бронхофонографии у детей грудного и раннего возраста, страдающих БЛД.

7. Провести клинико-фармакоэкономическую оценку эффективности и безопасности терапии БЛД у детей первых трех лет жизни на этапе оказания амбулаторной и стационарной медицинской помощи.

8. На основании решения вышеуказанных задач представить рекомендации по организации эффективной специализированной помощи детям грудного и раннего возраста, страдающим БЛД, на разных этапах ведения больных.

Научная новизна. Впервые установлена частота БЛД у детей на разных этапах оказания медицинской помощи. Представлена характеристика проявлений и исходов БЛД у детей грудного и раннего возраста в зависимости от степени тяжести течения и формы заболевания. Впервые охарактеризовано течение новой формы БЛД недоношенных и БЛД доношенных детей, определена диагностическая информативность клинических критериев тяжести заболевания. На основании длительного наблюдения за детьми с БЛД установлено отсутствие прогрессирования заболевания с возрастом. Установлены отличия обострения БЛД от обострения БА и ОбБ, дифференциально-диагностические критерии БЛД по сравнению с ОБ, СВМ, высокая информативность КТ легких и КБФГ у детей с БЛД. Впервые проведена комплексная оценка состояния здоровья детей с БЛД первых трех лет жизни, установлена частота легочной гипертензии (ЛГ) у детей грудного и раннего возраста с БЛД, выявлена зависимость частоты регистрации ЛГ от тяжести БЛД. Установлена высокая частота постнатального инфицирования микроорганизмами, причастными к инициации заболевания в неонатальном периоде - M. hominis, C. pneumoniae, цитомегаловрусом и рядом других. Впервые у детей первых трех лет жизни с БЛД выявлены изменения иммунного статуса, биоценоза кишечника. В исследовании впервые в РФ на основании клинико-фармакоэкономического анализа обобщены и представлены результаты использования Будесонида в качестве средства базисной противовоспалительной терапии БЛД у детей первых трех лет жизни. По данным ретроспективного клинико-экономического сравнительного стратифицированного исследования показаны клинические преимущества и фармакоэкономическая обоснованность данной терапии. Установлена структура лекарственных назначений у детей, госпитализированных в стационары г. Москвы в связи с обострениями заболевания, проведена оценка прямых медицинских расходов на амбулаторном и стационарном этапах лечения БЛД за 6 месяцев. Доказана необходимость, обоснована и апробирована модель организации специализированной медицинской помощи детям грудного и раннего возраста, страдающим БЛД.

Практическая значимость. Сформулированы основные принципы организации ранней преемственной квалифицированной помощи детям грудного и раннего возраста, страдающим БЛД. Обоснована необходимость специализированной пульмонологической помощи детям первых трех лет жизни с БЛД, определен алгоритм обследования детей первых лет жизни с БЛД, позволяющий улучшить ведение больных. Установлены факторы риска, особенности клинических форм БЛД, частота осложнений и исходы к трехлетнему возрасту, уточнен прогноз заболевания у детей после выписки со II этапа выхаживания. Доказана информативность и сопоставимость оценки тяжести течения БЛД на основании анамнестических и клинических критериев тяжести у детей первого года жизни. Ряд установленных достоверных отличий обострения БЛД от обострения БА, ОбБ позволяют при анализе клинико-параклинических данных предполагать БЛД. Выявленная высокая частота гиподиагностики БЛД у детей раннего возраста диктует необходимость обязательного включения БЛД в структуру дифференциального диагноза при заболеваниях, сопровождающихся БОС у детей раннего возраста. Проведенная комплексная оценка состояния здоровья детей первых трех лет жизни с БЛД, выявившая высокую частоту, наряду с респираторной, неврологической, кардиальной, офтальмологической и другой патологии, определяет необходимость наблюдения детей с БЛД соответствующими специалистами. Обосновано использование КТ легких, КБФГ, ЭхоКГ в комплексе функциональных методов исследования больных БЛД. В исследовании проведен реальный расчет стоимости лечения детей первых трех лет жизни, страдающих БЛД, в условиях стационара г. Москвы. Полученные в исследовании данные о клинической и лабораторно-инструментальной результативности и фармакоэкономической обоснованности базисной Будесонидом БЛД у детей первых трех лет жизни позволяют рекомендовать данную терапию в качестве высокоэффективной, стационар-замещающей технологии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Бронхолегочная дисплазия клинически и рентгенологически гетерогенна и включает три формы болезни: БЛД недоношенных (новая и классическая), БЛД доношенных. Общими клиническими проявлениями БЛД у детей являются симптомы хронической респираторной недостаточности, хронического бронхита, рецидивирующий бронхообструктивный синдром при обострениях заболевания. Рентгенологическая картина БЛД включает сочетание признаков эмфиземы, хронического бронхита, бронхиолита и легочной гипертензии.

2. Тяжесть БЛД определяется сопоставимыми анамнестическими (состояние кислородозависимости в 36 недель постконцептуального возраста у рожденных до 32 недели гестации, в 56 суток у рожденных после 32 недели гестации или при выписке со II этапа выхаживания), клиническими (симптомы бронхиальной обструкции, хронической респираторной недостаточности) и рентгенографическими (гиперинфляция, повышение прозрачности, пневмосклероз) критериями.

3. Бронхолегочная дисплазия характеризуется регрессом клинических признаков заболевания по мере роста ребенка. Основным исходом БЛД к трехлетнему возрасту является клиническое выздоровление.

4. Постнатальная гипотрофия, анемия, легочная гипертензия, перинатальные поражения нервной системы и ретинопатия недоношенных у детей с БЛД являются коморбидными заболеваниями.

5. Базисная терапия Будесонидом БЛД у детей первых трех лет жизни эффективна и фармакоэкономически обоснованна, так как она позволяет улучшить клиническое состояние больных, газовый состав крови, уменьшить частоту госпитализаций и длительность пребывания больных в стационаре, модифицирует течение заболевания в сторону снижения тяжести и приводит к перераспределению прямых медицинских затрат в сторону оказания специализированной амбулаторной помощи детям.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы Детской инфекционной клинической больницы №6 УЗ САО, Городской больницы №8, Морозовской городской детской клинической больницы г. Москвы. Материалы диссертации включены в учебную программу кафедры детских болезней РУДН. Научные положения работы использованы в новой редакции «Классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей» Российского респираторного общества (2008). Материалы диссертации отражены в «Лекциях по педиатрии» ГОУ ВПО РГМУ (том 5, «Болезни органов дыхания», 2005), Национальном руководстве «Неонатология» (под ред. акад. РАМН Н. Н. Володина, 2007), в учебнике для студентов медицинских ВУЗов «Детские инфекционные болезни» (соавт. - Л. Г. Кузьменко, Н. М. Киселева, 2009), двух методических пособиях для студентов и врачей («Бронхолегочная дисплазия», «Бронхиолиты у детей», М., изд. РУДН, 2009).

Апробация. Основные положения диссертации были доложены или представлены на Научно-практических конференциях для врачей Морозовской ДГКБ, ДИКБ №6 УЗ САО г. Москвы, ГБ №8, Тушинской ДГКБ, Измайловской ДГКБ, ДГКБ №9 им. Г. Н. Сперанского, ДИКБ №4 УЗ САО г. Москвы (2003-2010 гг.); Научно-практической конференции НИИ пульмонологии СПбГМУ им. И. П. Павлова «Бронхолегочная дисплазия у детей», Всероссийской научно-практической конференции «Болезни мелких бронхов у детей» (Санкт-Петербург, 2005, 2006 гг.); заседаниях инфекционной и пульмонологической секций Московского отделения Союза педиатров России (2005-2008гг.); 12-19 Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2002-2005, 2009 гг., Санкт-Петербург, 2006, Казань, 2007 г., Екатеринбург, 2008 г.); IX, XV Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2008 гг.); XI, XII Конгрессах, XVI Cъезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007-2009 гг.); 4, 5, 7 Российских Конгрессах детских инфекционистов (Москва, 2005, 2006, 2008 гг.); III Российском Конгрессе «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия» (Москва, 2005 г.); Невском Радиологическом Форуме «Новые горизонты» (Санкт-Петербург, 2007 г.); II Междисциплинарном Конгрессе «Ребенок. Человек. Лекарство» памяти И. М. Воронцова (Санкт-Петербург, 2007 г.); I-IV Ежегодных конгрессах специалистов перинатальной медицины (Москва, 2006-2009 гг.); IV-VII Российских Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005-2008 гг.); Научно-практических конференциях Союза педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Москва, 2007 г., Иваново, 2008 г.); Ежегодном съезде Европейского Респираторного Общества (Стокгольм, 2007 г.); IV Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии детского возраста: легочная гипертензия» (Москва, 2008 г.); I Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008 г.); Всероссийских научно-практических конференциях «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, 2008, 2009 гг.); VIII Юбилейной Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009); III Всероссийском Национальном Конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2009» (Москва, 2009); школе пульмонолога для педиатров «Трудный больной с респираторной патологией в практике педиатра», семинаре «Интенсивная терапия в неонатологии» (Ярославль, 2009); совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры детских болезней РУДН, кафедры детских болезней лечебного факультета РГМУ и сотрудников отделений ДИКБ №6 УЗ САО г. Москвы (22 декабря 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 70 печатных работ, в том числе 16 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 340 страницах, состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 147 отечественных и 339 зарубежных источников.

Пациенты и методы исследования

Работа выполнена в период с 1999 по 2009 гг. на кафедре детских болезней (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Л.Г. Кузьменко) РУДН (ректор - академик В. М. Филиппов) на базе ДИКБ № 6 УЗ САО г. Москвы (гл. врач - д.м.н., профессор Е.А. Дегтярева), Морозовской детской городской клинической больницы (главный врач - В.Л. Фомина), Городской больницы №8 г. Москвы (гл. врач - А. Б. Дуленков).

В соответствие с целью и задачами исследование состояло из 6 этапов, в связи с чем пациенты подразделялись следующим образом (табл.1.). Основным материалом для данной работы послужили собственные наблюдения за 272 детьми в возрасте 1 мес. - 7 лет, страдающими БЛД, госпитализированными в связи с обострениями заболевания в Морозовскую ДГКБ, ДИКБ № 6 УЗ САО г. Москвы, а также наблюдавшимися в дневном стационаре ДИКБ № 6 УЗ САО г. Москвы и амбулаторно в период с 1999 по 2009 гг. Консультации детей с БЛД проводились также в Тушинской ДГКБ, Измайловской ДГКБ, ДГКБ №9 им. Г. Н. Сперанского, ДКБ №13 им. Н. Ф. Филатова, ряде домов ребенка г. Москвы.

Таблица 1. Распределение наблюдавшихся больных в связи с этапами исследования

* - больные из группы 272 детей первых лет жизни с БЛД

Критериями включения в группу БЛД явились бронхолегочная дисплазия, возраст старше 1 мес. Критериями исключения из основной группы БЛД явились возраст меньше 1 мес., независимость от кислорода в возрасте 28 сут. жизни, наличие других хронических заболеваний легких (БА, муковисцидоз). Диагнозы БЛД и ее формы и тяжесть, а также БА, ОБ, ОбБ, СВМ (при проведении дифференциального диагноза) устанавливались в соответствие с новой отечественной рабочей Классификацией клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей 2008 г.

Критерии диагноза БЛД включали в себя ИВЛ на первой неделе жизни и/или респираторную терапию с постоянным положительным давлением в дыхательных путях через носовые катетеры (NCPAP); терапию кислородом более 21% в возрасте 28 дней и старше; дыхательную недостаточность, БОС в возрасте 28 дней и старше; специфические рентгенографические изменения. Диагноз классической формы БЛД недоношенных устанавливался недоношенным детям с РДС новорожденных, находившимся на ИВЛ с «жесткими параметрами» (FiO₂ >40%, высокое PIP) более 3 суток; гиперинфляцией, буллами, лентообразными уплотнениями на рентгенограмме органов грудной клетки (РГК). Диагноз новой формы БЛД недоношенных устанавливался недоношенным детям с гестационным возрастом (ГВ) менее 32 недель, отсутствием ИВЛ с «жесткими параметрами» в анамнезе, у которых применялся сурфактант, а на РГК выявлялось равномерное затенение («затуманенность»), негомогенность легочной ткани с мелкими или более крупными уплотнениями при отсутствии или невыраженности гиперинфляции. Диагноз БЛД доношенных устанавливался доношенным детям. Распределение больных по форме БЛД и полу представлено в табл. 2.

Таблица 2. Распределение больных по форме БЛД и полу

Оценка тяжести БЛД проводилась в соответствие с анамнестическими, клиническими и рентгенологическими критериями тяжести заболевания (независимо), представленными в новой отечественной рабочей Классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (табл. 3). На основании анамнестических критериев тяжести у 114 (42%) больных была установлена легкая степень тяжести БЛД, у 99 (36,4%) - среднетяжелая, у 59 (21,7%) - тяжелая.

Таблица 3. Критерии тяжести БЛД [Классификация…, 2009]

Все 272 ребенка наблюдались до 1 года, 68 детей до 2 лет, 46 детей до 3 лет, у 25 был известен катамнез более 3 лет. Средний срок наблюдения составил 1,92±1,15 лет.

До поступления под наблюдение диагноз БЛД был установлен у 218 (80,15%) детей, у 54 (19,85%) детей диагноз был установлен впервые, после выписки со II этапа выхаживания. 10 детей были направлены на консультацию пульмонолога с диагнозом «БЛД», однако в процессе обследования данный диагноз был снят, у данных пациентов были установлены другие диагнозы - «СВМ» (4 ребенка) и «ОБ» (6 детей).

При обострении БЛД на госпитальном этапе детям назначалась бронхолитическая (эуфиллин, беродуал), противовоспалительная (преднизолон, дексаметазон в/в, пульмикорт через небулайзер), диуретическая (лазикс, верошпирон), инфузионная терапия. С учетом установленной атипичной, пневмоцистной этиологии обострений назначалась специфическая антибактериальная терапия (макролиды, ко-тримоксазол). На амбулаторном этапе ведения 110 детям (40,4%) с тяжелой и среднетяжелой БЛД назначалась базисная противовоспалительная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (пульмикорт через небулайзер, фликсотид через спейсер) курсом от 5 мес. до 3 лет (в среднем 11,25±3,17 мес.). 11 (4%) детей с хронической респираторной недостаточностью (ХРН) получали кислородотерапию на дому с помощью концентратора кислорода в течение не менее 15 ч/сут на протяжении 1-18 мес. (в среднем 13,73±4,29 мес.). Дети с ЛГ получали терапию капотеном (12 детей, 4,4%), силденафилом (4 ребенка, 1,5%) в соответствие с принятыми рекомендациями [Янг Т., 2006].

Обследование находящихся под наблюдением детей включало изучение данных анамнеза, оценку физического развития, основных проявлений заболевания по балльной шкале (табл. 4), общий клинический и биохимический анализы крови с определением содержания общего белка, С-реактивного белка (CRP), серомукоида, электролитов (К, Na), активности ферментов - щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (АсТ), аланинаминотрансферазы.

Таблица 4. Балльная шкала оценки клинических проявлений БЛД

Исследование газов крови и КОС у 159 детей включало определение PaO₂, PaCO₂, SaO₂, рН, ВЕ в артеризированной капиллярной крови на радиометре «Abl 700 - Kopengagen» (Дания). У кислородзависимых младенцев, получающих оксигенотерапию в домашних условиях, проводилось транскутанное мониторирование SaO₂.

Всем больным БЛД проводилась рентгенография органов грудной клетки в прямой и, по показаниям, в боковой проекции. В динамике анализировалась выраженность рентгенологических признаков заболевания и его кардиальных осложнений в соответствие с Классификацией бронхолегочных заболеваний у детей 2008 г., а также наличие пневмонической инфильтрации, тимомегалии. При оценке рентгенограмм органов грудной клетки у детей с БЛД первого года жизни использовалась балльная шкала D. K. Edwards (1979) (табл. 5).

Таблица 5. Рентгенографическая оценка тяжести БЛД [Edwards D. K., 1979]

У 30 детей 1-3 лет жизни с тяжелой БЛД, классической формой одновременно с РГК проводилась КТ органов грудной клетки в фазе физиологического или медикаментозного сна на мультиспиральном томографе «Lite Speep-16» фирмы General Electric (США). При проведении сканирования соблюдались следующие физико-технические условия: напряжение 100 кВт, экспозиция (один срез) 120 мАс, скорость сканирования 10 мм/сек. Для детального уточнения морфологического состояния паренхимы, бронхов, сосудов применялась методика высокоразрешающей КТ. Всем больным выполнялась методика отдельных срезов с последующим определением плотности легочной ткани по шкале Хаунсфилда (HU).

Функция внешнего дыхания оценивалась у 20 пациентов методом компьютерной бронхофонографии (КБФГ) с помощью комплекса бронхофонографического диагностического автоматизированного, позволяющего определить акустический компонент работы дыхания (АКРД) в низкочастотном (0,2-1,2 кГц), среднечастотном (1,2-5,0 кГц) и высокочастотном (5,0-12,6 кГц) диапазоне. У 145 пациентов, рожденных после марта 2006 г. проводился неонатальный скрининг на муковисцидоз путем определения иммунореативного трипсина в сывоторотке крови. У 20 больных муковисцидоз был исключен после неонатального периода, для чего проводилось исследование электролитов пота на потовом анализаторе «Нанодакт» (Вескор, США).

Для определения этиологии обострений БЛД у 60 пациентов определяли специфические антитела классов М, G к M. pneumoniae, M. hominis, микроорганизмам семейства Clamydiaceae, C. pneumoniae, C. trachomatis, P. сarinii (jurovici), U. urealyticum, цитомегаловирусу (ЦМВ), вирусу простого герпеса (ВПГ) I, II типа методом иммуноферментного анализа (ИФА). К M. pneumoniae и микроорганизмам семейства Clamydiaceae, C. pneumoniae, C. trachomatis также определяли антитела Ig класса А. При определении специфических антител использовались тест-системы «SeroMP» («Savyon Diagnostics», Израиль), «МикогомоСкрин» (“Ниармедик”, Россия), «Пневмоцисто тест» (НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, Россия), «DSL» («DSL», США), «УреагениФлюоскрин» (“Ниармедик”, г. Москва, Россия).

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) выполнено у 70 больных на аппарате VIVID 3 («General Electrics», США) датчиками 2,5-5 МHz и 5-7 МHz по стандартной методике. Систолическое давление в легочной артерии PAPs определяли с помощью постоянноволнового и импульсного Допплера, по градиенту трикуспидальной регургитации (модифицированное уравнение Bernoulli): PAPs = 4 x Vmax² + RAP, где Vmax - скорость потока трикуспидальной регургитации, RAP - давление в правом предсердии.

Диагнозы перинатальных поражений нервной системы у новорожденных и их исходов в возрасте 1 года (корригированного), ретинопатии недоношенных были унифицированы в соответствии с классификациями, утвержденными Российской Ассоциацией Специалистов Перинатальной Медицины.

Иммунологические и аллергологические исследования у 60 и 34 детей соответственно включали исследование иммунного статуса с определением общего количества лимфоцитов и их популяций и субпопуляций с фенотипом CD3, CD4, CD8, CD16, CD20 методом моноклональных антител на проточном цитофлюометре и содержания основных классов иммуноглобулинов (M, G, A) в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini (1965), а также определение концентрации в сыворотке крови общего и специфических IgE к основным классам аллергенов (панель из 100 аллергенов, включающая бытовые, пищевые, пыльцевые, грибковые и бактериальные аллергены) методом ИФА. В связи с разным возрастом наблюдавшихся детей, при оценке иммунограмм использовался метод частотного анализа, определяющий частоту отклонений показателей от нормативных значений здоровых детей аналогичного возраста [Клиническая иммунология, 1999].

Исследование биоценоза кишечника проводили у 80 пациентов по стандартной методике посева фекалий. Степень дисбактериоза кишечника устанавливали в соответствие с микробиологической классификацией И. Б. Куваевой, К. С. Ладодо (1991).

Клинико-фармакоэкономический анализ терапии БЛД проведен по методологии ретроспективных, сравнительных, стратифицированных, открытых клинических исследований в параллельных группах. Пациенты были разделены на две группы, стратифицированные по возрасту на начало исследования, полу, ГВ, продолжительности ИВЛ после рождения, тяжести течения БЛД, сопутствующим заболеваниям (табл. 6). Первая группа включала в себя 30 больных в возрасте старше 6 мес. на момент начала исследования, находившихся в период с 2003 г. по 2005 г. в течение 6 месяцев на ингаляционной базисной терапии пульмикортом в дозе 400-500 мкг/сут через компрессионный небулайзер в домашних условиях. Вторая группа включала в себя 30 больных, наблюдавшихся в 2001-2002 гг., не получавших данную терапию.

Таблица 6. Сравнительная характеристика больных в исследуемых группах

Терапия обострений у больных I и II групп не различалась. В качестве критериев эффективности базисной терапии Пульмикортом использовались: 1) клинические критерии - респираторные симптомы заболевания (частота дыхания, одышка, БОС), что выражалось в оценке тяжести течения заболевания в соответствие с Классификацией клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей исходно и через 6 месяцев от начала исследования; 2) косвенные (параклинические) - показатели газов крови (PaO₂, PaCO₂, SaO₂); рентгенографические критерии тяжести БЛД D. K. Edwards (1979); 3) статистические - частота обострений БЛД, частота и продолжительность госпитализаций, связанных с БЛД, средний койко-день. Терапию считали эффективной при отсутствии за время исследования обострений заболевания. Кроме того, учитывали изменение степени тяжести течения БЛД на основании клинико-рентгенографических показателей в сторону снижения, а также частоту обострений БЛД, не потребовавших госпитализации. За весь период исследования клинически оценивали побочные эффекты терапии пульмикортом.

Фармакоэкономический анализ. Для изучения сравнительной экономической эффективности различных схем терапии проводился расчет прямых медицинских затрат при лечении больных БЛД на амбулаторном и стационарном этапах за период исследования (6 месяцев). Анализируемые прямые медицинские затраты включали в себя: 1) стоимость базисной терапии пульмикортом за период наблюдения; 2) стоимость симптоматической терапии - всех медикаментозных препаратов, используемых на амбулаторном и стационарном этапах в связи с обострениями БЛД, ОРЗ у детей с БЛД; 3) стоимость койко-дня в детском стационаре по базовому тарифу цен системы ОМС г. Москвы на момент середины срока исследования; 4) затраты на амбулаторные визиты; 5) затраты на вызовы скорой медицинской помощи (СМП); 6) затраты на обследования. Закупочная стоимость препаратов определялась по Фармацевтическому бюллетеню как среднее по трем прайс-листам фирмы-дистрибьютера («Столичные аптеки»), представленных в сети Интернет, на момент середины срока исследования. Стоимость амбулаторной и оказываемой в рамках дневного стационара помощи рассчитывали, исходя из стоимости консультаций педиатра и пульмонолога по утвержденным тарифам. Источником информации о стоимости медицинских услуг явились нормативные документы Департамента здравоохранения совместно с Московским Фондом ОМС: совместный приказ Департамента здравоохранения г. Москвы и Московского городского фонда ОМС от 12.07.2002 г. №352/75 «Порядок и условия предоставления медицинской помощи по Московской городской программе ОМС»; приказ Комитета здравоохранения от 31.12.1997 г. №741 «Об утверждении прейскуранта цен на платные медицинские услуги, оказываемые в учреждениях здравоохранения», приказ Департамента здравоохранения от 01.07.1996 г. №413 «О введении городских стандартов стационарной помощи детскому населению», приказ Комитета здравоохранения от 21.10.1998 г. №576 «О введении коэффициентов к ценам прейскурантов на платные медицинские услуги, утвержденные приказами Комитета здравоохранения от 31.12.1997 г. №741, от 12.01.1998 г. №7 и от 27.05.1998 г. № 285».

Использовались следующие методы фармакоэкономического анализа: «стоимость/эффективность», «стоимость законченного случая» для пациентов, госпитализированных в инфекционно-боксированное отделение №5 для детей грудного возраста ДИКБ №6 УЗ САО г. Москвы, частотный, ABC-анализ и VEN-анализ применения медицинских технологий [Авксентьева М. В., 2000; Воробьев П. А., 2004; Drummond M., 1999; Basskin L. E., 1998].

Статистическая обработка данных. Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета программ «Statstica 6.0» (StatSoft, USA, Windous XP) с использованием параметрических и непараметрических критериев. Данные представлены в формате: M±m, где М - средняя арифметическая, m - стандартное отклонение. Достоверность различий оценивалась по t-критерию Стъюдента для зависимых и независимых выборок, таблицам сопряженности (критерий ч² Пирсона-Фишера при известном числе степеней свободы с поправкой Йейтса «на группировку»). Использовали метод дисперсионного однофакторного анализа нескольких независимых выборок с определением критерия Краскел-Уоллиса, анализ тестов на специфичность, чувствительность, прогностическую ценность отрицательного и положительного результатов. При р<0,05 различия считались достоверными.

Основные результаты исследования и их обсуждение

Частота БЛД и показатели летальности.

Частота развития БЛД у новорожденных детей, находящихся на ИВЛ или получающих другую респираторную терапию в неонатальном периоде, составила 21,1% (по материалам ОРИТ новорожденных №2 ГБ№8); в структуре ИНДП, требующих госпитализации, у детей грудного и раннего возраста ее частота составила 1,7% (по материалам МГДКБ), в структуре хронических и рецидивирующих заболеваний легких на специализированном педиатрическом пульмонологическом приеме частота БЛД была 55,8% (по материалам ДИКБ №6 УЗ САО г. Москвы). Столь высокий последний показатель частоты БЛД среди больных на пульмонологическом приеме связан с определенной концентрацией больных и специальным их направлением на консультацию. На этапах оказания медицинской помощи детям, страдающим БЛД, за анализируемый период частота БЛД уменьшилась на этапе ОРИТ новорожденных с 20,3% (2003 г.) до 13,5 % (2008 г.); увеличилась - в инфекционном стационаре с 1,8% (2001 г.) до 2,5% (2006 г.), на специализированном пульмонологическом приеме с 44,7% (2005 г.) до 61% (2009 г.). Летальность у детей с БЛД в возрасте до 3 мес. составила 4,1% (среди пациентов ОРИТ ГБ №8), а в основной группе (272 ребенка) в возрасте старше 3 мес. - 2,6%.

Этиологические и предрасполагающие факторы.

Проведенный анализ демографических показателей, семейно-генеалогического и акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей течения настоящей беременности и родов, а также течения неонатального периода 272 детей с БЛД позволил установить частоту этиологических и предрасполагающих факторов заболевания. К ним относятся РДС новорожденных (94,9% больных), недоношенность (94,9%; средний гестационный возраст больных составил 29,18±2,47нед.); малая масса тела при рождении (93,7%; средняя масса-1362,44±452,73 г.); врожденная пневмония (87,1%); синдром аспирации мекония (4,8%); ИВЛ в неонатальном периоде (96,3%; средняя длительность -30,7±19,8 дн.); респираторная терапия с помощью NCPAP (3,7%); открытый артериальный проток (29%); врожденные уреаплазмоз (20,2%), микоплазменная (4,1%), герпетическая (7,7%), цитомегаловирусная (5,5%) инфекции; отягощенность семейного анамнеза по БА (9,2%).

Этиологическая и клинико-рентгенологическая гетерогенность БЛД.

Наблюдения за 272 детьми первых лет жизни с БЛД позволили установить этиологическую, клинико-рентгенологическую гетерогенность заболевания, а также различия тяжести и регистрации сопутствующих заболеваний (табл. 7). Основными факторами, определяющими развитие той или иной формы БЛД, как показали результаты проведенного исследования, являются ГВ и масса тела при рождении (р=0,00000); женский пол (р=0,011), открытый артериальный проток (р=0,008741) для новой формы БЛД недоношенных, синдром аспирации мекония (р=0,00000) для БЛД доношенных.

По клинической (обострения заболевания, пневмонии, персистирующие физикальные данные и симптомы ХРН) и рентгенологической (гиперинфляция, буллы, фиброз/интерстициальные изменения) картине классическая БЛД недоношенных и БЛД доношенных были сходны. В то же время новая БЛД недоношенных протекала благоприятно, ассоциируясь с легким течением (р=0,0006) и меньшей частотой задержки психомоторного развития (р=0,005495), что совпадает с данными литературы [Jobe A. H., 1999, 2001; Thomas W., 2005]. Одной из причин более легкого течения БЛД недоношенных, ассоциированной с меньшим ГВ и массой тела при рождении, может быть недоразвитие у этих детей механизмов воспаления, лежащего в основе патогенеза заболевания [Ивановская Т. Е., 1989].

Таблица 7. Различия между классической, новой БЛД недоношенных, БЛД доношенных

*- ограниченные притупление перкуторного звука, ослабление дыхания, жесткое дыхание, локальные хрипы, ** - анамнестически

Патоморфоз заболевания в сторону новой («постсурфактантной») БЛД недоношенных можно связать с изменением терапии РДС новорожденных, прежде всего с введением Куросурфа. Новая форма БЛД начала регистрироваться после 2002 г., что совпало с широким лечебным (2003-2007 гг.) и профилактическим (2008-2009 гг.) применением Куросурфа. Так, частота данной формы БЛД у детей, рожденных в период с 2003 г. по 2007 г., составила 9,7%, а в группе детей, рожденных в 2008-2009 гг. - 29,7%.

При использовании балльной шкалы, учитывающей основные показатели (табл. 4) клинического течения БЛД у детей первого года жизни с различными формами заболевания был рассчитан средний балл и проведен дисперсионный анализ, на основании чего было установлено отсутствие достоверных отличий в клиническом течении классической БЛД недоношенных (3,33±0,25 балла) и БЛД доношенных (4,12±1,2 балла). В то же время новая БЛД недоношенных имела достоверно меньше клинических проявлений на первом году жизни (1,73±1,06 балла, р=0,00072), что подтверждает доброкачественность ее течения. При использовании балльной шкалы, учитывающей основные рентгенологические признаки заболевания (табл. 5), определялся средний балл у детей с разными формами БЛД первого года жизни. Он составил у детей с классической формой БЛД недоношенных - 3,99±0,83, у детей с новой формой БЛД недоношенных - 0,39±0,05, у детей с БЛД доношенных - 6,36±1,2. Таким образом, в ряду новая БЛД недоношенных - классическая БЛД недоношенных - БЛД доношенных отмечается нарастание частоты регистрации рентгенологических признаков заболевания. Проведенный дисперсионный анализ продемонстрировал достоверные (р=0,00000) различия рентгенологических признаков между тремя группами пациентов.

Семиотика БЛД.

Анализ сезонной частоты обострений БЛД установил, что наибольшее количество обострений БЛД приходится на осенние месяцы (32,9%), когда отмечается вспышка острых респираторных заболеваний. При серологическом обследовании 60 больных с обострением БЛД было установлено, что обострения БЛД чаще протекали с сероконверсией к M. hominis (25%), M. pneumoniae (21,7%), C. pneumoniae (18,3%), ЦМВ (18,3%), реже - к P. jurovici (сarinii) (16,7%), и семейству хламидии (15%), к ВПГ I, II (11,6%), C. trahomatis (10%). Сероконверсии к U. ureаlyticum не было зарегистрировано ни у одного ребенка, что можно связать с биологией возбудителя [Борхсениус С. Н., 2002].

Совпадение инфицирования в паре «мать-ребенок» при диагностированной инфекции у матери во время беременности было лишь в 2 наблюдениях, что может свидетельствовать о постнатальном инфицировании детей данными патогенами, причастными к инициации заболевания в неонатальном периоде.

Обращает на себя внимание максимальная инфицированность детей с обострениями БЛД M. hominis (25%). Ряд клинических и экспериментальных данных подтверждают причастность M. hominis к развитию хронических заболеваний органов дыхания (хронический бронхит, БА) [Прозоровский С. В., 1995; Кузьменко Л. Г., 2006].

Изучение частоты различных симптомов при наблюдении за 96 пациентами в период обострения БЛД в сопоставлении с детьми с обострениями БА и ОбБ позволило установить семиотику обострения заболевания. В табл. 8 приведена частота достоверно различавшихся симптомов у данных пациентов.

Таблица 8. Клиническая картина обострения БЛД, бронхиальной астмы и обструктивного бронхита

* Р_1,2 - уровень значимости между группами пациентов с обострением БЛД и обструктивным бронхитом

** Р_1,3 - уровень значимости между группами пациентов с обострением БЛД и бронхиальной астмы

*** - под «мозаичным» звуком понимали чередование участков укорочения перкуторного звука с коробочным звуком.

Основными жалобами у больных с обострением БЛД явились лихорадка (75%), одышка, кашель, в начале заболевания сухой, а затем влажный. У 4,2% детей кашель носил коклюшеподобный характер (приступообразный без реприз), у такого же числа детей регистрировались дистанционные хрипы. Коробочный перкуторный звук (95,9%) более чем у половины детей чередовался с участками ограниченного притупления, приобретая «мозаичный» характер, что отражает, вероятно, чередование участков фиброза, ателектазов и булл [Богданова А.В., 1999]. При аускультации определялось жесткое (93,8%) или ослабленное дыхание, удлиненный выдох (33,3%), выслушивались сухие свистящие (93,8%), влажные мелкопузырчатые хрипы (79,2%), у ј детей - крепитация. У 10,4% детей выявлялась локальность физикальных данных над легкими. Со стороны других органов обращала на себя внимание тахикардия, ге...