Размещено на http://allbest.ru

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Тиреоидная патология у женщин после естественной и хирургической менопаузы в йододефицитном регионе

14.01.02 - Эндокринология

Дерябина Елена Геннадьевна

Москва - 2010

Работа выполнена в ФГУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Росмедтехнологий», г. Екатеринбург

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна

доктор медицинских наук, профессор Башмакова Надежда Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Древаль Александр Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Сметник Вера Петровна

доктор медицинских наук,

профессор Суплотова Людмила Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А.Вагнера Росздрава»

Защита состоится «2» июня 2010 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д. 208.126.01 при ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д.11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий.

Автореферат разослан « » _____________ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, д.м.н., профессор Е.А. Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения к 2015 году 46 % всех женщин Земли достигнет возраста 45 и более лет. Именно в этом возрасте распространенность заболеваний щитовидной железы у женщин достигает своего пика [Дедов И.И. и др., 2005; Мельниченко Г.А. и др., 2001; Фадеев В.В., 2004; Braverman L.E., 2003; Canaris G.J. et al., 2000; Pearce E.N., 2007; Sawin C.T. et al., 1985].

Высокая частота встречаемости тиреопатий обусловлена в первую очередь тем, что практически вся территория России, в том числе Свердловская область и г. Екатеринбург, относятся к регионам с дефицитом йода [Дедов И.И. и сотр., 1999; Герасимов Г.А., 2003; Кияев А.В., 2007].

Кроме этого, имеет значение генетическая предрасположенность, неблагополучная экологическая ситуация, курение, увеличение числа потребляемых лекарственных препаратов [Абрамова Н.А. и др., 2006; Балаболкин М.И. и др., 2007; Дедов И.И. и др., 2005; Кандрор В.И., 2001; Милославский В.В., 1933; Николаев О.В., 1935; Суплотова Л.А. и др., 2002; Терещенко И.В. и др., 2002; Трошина Е.А. и др., 2005; Anjum M. et al., 2002; Benencia H. et al., 2002; Braverman L.E., 2003; Brix T.H. et al., 2000; Laurberg P. et al., 2000; Wu T. et al., 2002]. В перименопаузальный период наблюдается взаимоотягощение тиреоидной патологии и климактерического синдрома [Беркетова Т.Ю., 1999; Мельниченко Г.А. и др., 2001].

Заболевания щитовидной железы усиливают вазомоторные, эмоционально-вегетативные, урогенитальные и кожные проявления гипоэстрогенемии, а также могут способствовать прогрессированию поздних обменных нарушений менопаузы: сердечно-сосудистым заболеваниям и постменопаузальному остеопорозу [Белая Ж.Е. и др., 2007; Эседова А.Э., 2005; Hadji P. et al., 2000; Meier C., et al., 2001; Ross D.S., 1994].

Нарушения функционального состояния щитовидной железы, особенно гипотиреоз, часто не имеют специфических жалоб и характерной клинической картины, а богатая вегетативная симптоматика перименопаузального периода, в свою очередь, напоминает симптомы тиреоидной патологии [Мельниченко Г.А. и др., 2001]. Поэтому особенно остро в этот период встает вопрос о необходимости скрининга заболеваний щитовидной железы у женщин [Helfand M. et al., 1998; Sawin C.T. et al., 1985; Vanderpump M. et al., 1995].

Ранняя диагностика и своевременное лечение позволяют улучшить состояние здоровья, предотвратить развитие манифестных клинических форм тиреоидной патологии и повысить качество жизни пациенток старше 45 лет.

Удаление матки и придатков у женщин в перименопаузальный период до сих пор остается частой операцией, проводимой по поводу больших размеров или быстрого роста миомы матки, рецидивирующей гиперплазии эндометрия, доброкачественных опухолей яичников [Вихляева Е.М. и др., 1980; Кулаков В.И. и др., 1999; Пашков В.М. и др., 2006; Савицкий Г.А. и др., 2001; Gupta S. et al., 2008; Petraglia F. et al., 2008; Schwartz S.M., 2001].

В отличие от естественной менопаузы, при которой угасание функции яичников происходит постепенно, двухсторонняя овариоэктомия приводит к резкому снижению уровня женских половых гормонов в организме, к так называемой хирургической менопаузе. Несмотря на большое количество исследований тиреодной патологии у женщин в менопаузальный период, мы не встретили данных о том, существуют ли особенности этой патологии после двухсторонней овариоэктомии.

Таким образом, высокая распространенность заболеваний щитовидной железы в перименопаузальный период, отсутствие четких критериев для проведения их скрининга и профилактики, отсутствие данных об особенностях тиреоидной патологии после хирургической менопаузы подчеркивают актуальность темы и обоснованность задач исследования.

Цель исследования: Оптимизировать диагностику, лечение и профилактику заболеваний ЩЖ в период пери- и постменопаузы у женщин, проживающих в йододефицитном регионе, на основании изучения эпидемиологических, патогенетических и клинических особенностей данной патологии после естественной и хирургической менопаузы с учетом риска развития метаболического синдрома и постменопаузального остеопороза.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность функциональных и морфологических изменений щитовидной железы у женщин 45 - 55 лет в йододефицитном регионе.

2. Провести сравнительный анализ распространенности и нозологической структуры тиреоидной патологии у женщин после естественной и хирургической менопаузы.

3. Оценить частоту новых случаев заболеваний щитовидной железы у женщин после естественной и хирургической менопаузы по результатам проспективного когортного исследования.

4. Определить факторы риска развития тиреоидной патологии у женщин в постменопаузе.

5. Изучить роль тиреопатий в развитии метаболического синдрома после естественной и хирургической менопаузы.

6. Изучить распространенность и ведущие факторы риска остеопении и остеопороза у женщин в период перименопаузы с учетом функционального состояния щитовидной железы и причины менопаузы.

7. Обосновать и разработать алгоритм скрининга и мониторинга тиреопатий и поздних обменных нарушений менопаузы, дифференцированную стратегию проведения лечебно-профилактических мероприятий в период перименопаузы у женщин, проживающих в йододефицитном регионе.

Научная новизна:

1. На основании данных ультразвукового и гормонального скрининга изучены распространенность и частота новых случаев заболеваний щитовидной железы у женщин в первые пять лет после естественной и хирургической менопаузы в йододефицитном регионе. Установлено, что причина менопаузы влияет на развитие тиреоидной патологии у женщин в постменопаузальном периоде.

2. Впервые предложен способ прогнозирования риска развития тиреопатий в перименопаузе в зависимости от уровня антитиреоидных антител, тиреотропного гормона, объема щитовидной железы, индекса массы тела, применения эстрогенотерапии, причины менопаузы по совокупности информативных клинических признаков.

3. В результате комплексного анализа данных, полученных при проведении проспективного исследования, установлено, что наличие тиреоидной патологии в перименопаузальном периоде является дополнительным фактором риска развития менопаузального метаболического синдрома.

4. Впервые разработаны способ прогнозирования риска развития метаболического синдрома в зависимости от функционального состояния щитовидной железы и причины менопаузы и способ диагностики остеопении и остеопороза у женщин 45 - 55 лет по совокупности информативных клинических признаков.

По материалам диссертации получен патент на изобретение № 2299020, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений РФ 20.05.2007.

Получены две приоритетные справки по заявкам на изобретение: № 2009102433/14 от 26.01.09 и № 2009108576/14 от 10.03.09.

Практическая значимость:

1. На основании комплексного, дифференцированного подхода разработана и внедрена в практику патогенетически обоснованная дифференцированная стратегия, включающая алгоритм скрининга, мониторинга и профилактики заболеваний ЩЖ, менопаузального метаболического синдрома и постменопаузального остеопороза у женщин 45 - 55 лет в йододефицитном регионе.

2. По итогам проспективного исследования конкретизированы объем и частота исследований для своевременного выявления патологии ЩЖ у женщин в постменопаузе.

3. На основании комплексного анализа клинико-эпидемиологических особенностей заболеваний ЩЖ у женщин в пери- и постменопаузе обоснована целесообразность йодной профилактики у женщин после 45 лет.

4. Предложены прогностические индексы для оценки риска развития тиреоидной патологии, метаболического синдрома, остеопении и остеопороза у женщин в пери- и постменопаузе.

5. Дополнены рекомендации по ведению женщин, имеющих риск развития патологии ЩЖ, метаболического синдрома, остеопении и остеопороза в пери- и постменопаузе.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Общая заболеваемость тиреоидной патологией у женщин после естественной и хирургической менопаузы в йододефицитном регионе максимальна в первый год менопаузы и снижается с увеличением ее длительности.

2. В перименопаузальном периоде и в первые пять лет, как после естественной, так и после хирургической менопаузы, частота йододефицитных заболеваний ЩЖ выше, чем частота аутоиммунных тиреопатий.

3. Аутоиммунные тиреопатии чаще встречаются после естественной, а заболевания ЩЖ, связанные с дефицитом йода - после хирургической менопаузы.

4. Выявление тиреоидной патологии в перименопаузальном периоде является дополнительным фактором риска развития метаболического синдрома.

5. Снижение индекса массы тела менее, чем на 5 %, или отсутствие увеличения массы тела в первые 5 лет после хирургической менопаузы уменьшает риск развития метаболического синдрома в 3 раза.

6. Ведущими факторами риска остеопороза у женщин 45 - 55 лет являются: возраст старше 50 лет, двухсторонняя овариоэктомия, отсутствие избыточной массы тела на фоне аменореи в течение пяти и более лет.

Апробация диссертации: Результаты работы были представлены и обсуждены на Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе (Москва, 2004), 78-м конгрессе Американской тиреодологической ассоциации (Нью-Йорк, США, 2007), Балтийском форуме современной эндокринологии (С.-Петербург, 2008), Втором Санкт-Петербургском международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (С.-Петербург, 2008), III Российском конгрессе по остеопорозу (Екатеринбург, 2008), 17-м Европейском конгрессе по ожирению (Амстердам, Нидерланды, 2009), 8-м Европейском конгрессе по менопаузе (Лондон, Великобритания, 2009), Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2009), а также на межрегиональных и областных научно-практических конференциях (Екатеринбург, 2003-2009, Кемерово, 2004, Красноярск, 2008, Пермь, 2008), на Ученом Совете ФГУ «Уральский НИИ ОММ Росмедтехнологий» в 2001 - 2009 годах.

Апробация диссертации состоялась 27 октября 2009 г. на заседании Ученого Совета ФГУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Росмедтехнологий» (протокол № 19).

По теме диссертации опубликовано 27 научных работ в центральной и региональной печати, в том числе 10 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов кандидатских и докторских диссертаций.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 201 странице, иллюстрирована 41 рисунком и 24 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 360 источников (129 отечественных и 231 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в 2001 - 2009 гг. в ФГУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Росмедтехнологий», г. Екатеринбург (директор - профессор, д.м.н. Черданцева Г.А.; с 2007 г. - профессор, д.м.н. Ковалев В.В.). Всего обследовано 837 женщин. В соответствии с поставленными задачами в структуре работы можно выделить следующие два этапа (рис. 1).

I этап. Для изучения распространенности патологии ЩЖ в перименопаузе в 2002 году проведено одномоментное популяционное исследование 512 женщин в возрасте 45 - 55 лет (Ме [25; 75] = 49 [47,0; 52,0] лет), выбранных случайным способом по базе данных обязательного медицинского страхования из числа проживающих в г. Екатеринбурге. Среди обследованных женщин были выделены следующие группы (рис. 1):

Группа 1 - «Пременопауза», n = 282. Критерии включения: возраст 45 - 55 лет, наличие менструаций. Возраст на момент - обследования 48 [46,0; 50,0] лет;

Группа 2 - «Естественная менопауза», n = 184. Критерии включения: возраст 45 - 55 лет, аменорея 1 год и более. Критерии исключения: менопауза до 45 лет, хирургическая менопауза. Возраст на момент обследования - 52 [50,0; 54,0] лет, возраст менопаузы - 49 [47,0; 50,6] лет (от 45 до 54 лет), длительность менопаузы 2 [1,5; 5,0] года (от 1 до 9 лет):

Подгруппа 2а - «Естественная менопауза до 2 лет» («ЕМ ? 2»), n = 94. Критерии включения: длительность менопаузы от 1 до 2 лет включительно. Возраст на момент обследования - 51 [49,0; 53,0] лет, длительность менопаузы - 1,5 [1,2; 2,0] лет;

Подгруппа 2б - «Естественная менопауза больше 2 лет» («ЕМ > 2»), n = 90. Критерии включения: длительность менопаузы больше 2 лет. Возраст на момент обследования - 54 [52,0; 55,0] лет, длительность менопаузы - 5 [3,0; 6,0] лет.

Рисунок 1. Дизайн исследования

Примечание: «ЕМ» - естественная менопауза, «ХМ» - хирургическая менопауза, «ЕМ ? 2» - естественная менопауза до 2 лет включительно, «ЕМ > 2» - естественная менопауза больше 2 лет, «преХМ» - планирующаяся гистерэктомия в сочетании с двухсторонней овариоэктомией, n - объем групп.

Для изучения особенностей патологии ЩЖ после хирургической менопаузы была сформирована третья группа женщин (n = 142), выбранных случайным способом из числа прооперированных в объеме гистерэктомии в сочетании с двухсторонней овариоэктомией в 2000 - 2003 годах на базе гинекологического отделения ФГУ «Уральский НИИ ОММ Росмедтехнологий».

Критерии включения: возраст на момент операции 45 - 55 лет, отсутствие естественной менопаузы до удаления придатков, длительность хирургической менопаузы один год и более.

Показаниями к оперативному лечению были большие размеры и быстрый рост миомы матки, рецидивирующая гиперплазия эндометрия без эффекта от консервативной терапии, доброкачественные опухоли яичников. Критерии исключения: онкологические заболевания матки и яичников. Возраст на момент овариоэктомии составил 49,0 [47,0; 51,0] лет (от 45 до 55 лет), возраст на момент обследования - 51,0 [50,0; 54,0] лет (от 46 до 58 лет), длительность менопаузы - 1,3 [1,0; 4,0] лет (от 1 до 9 лет).

II этап. Для регистрации новых случаев заболеваний щитовидной железы и изучения их особенностей в зависимости от длительности и причины менопаузы было проведено когортное проспективное клиническое исследование двух групп женщин в течение пяти лет после менопаузы (рис. 1):

Группа А - «Естественная менопауза». Критерии включения: женщины в возрасте 45 - 55 лет из одномоментного популяционного исследования, находящиеся на стадии пременопаузы. Закончили исследование 191 человек;

Подгруппа А1 - «Естественная менопауза без патологии щитовидной железы», n = 124. Критерии включения: отсутствие патологии ЩЖ до менопаузы;

Группа В - «Хирургическая менопауза». Критерии включения: возраст 45 - 55 лет, пременопауза, планирующаяся операция в объеме гистерэктомии в сочетании с двухсторонней овариоэктомией по поводу больших размеров или быстрого роста миомы матки, рецидивирующей гиперплазии эндометрия, доброкачественных опухолей яичников. Закончили исследование 179 пациенток после операции;

Подгруппа В1 - «Хирургическая менопауза без патологии щитовидной железы», n = 116. Критерии включения: отсутствие патологии ЩЖ до менопаузы. урогенитальный гипоэстрогенемия менопауза тиреоидный

Методы исследования

Клинические методы диагностики включали анкетирование сплошным методом по специально разработанной анкете, оценку степени тяжести климактерического синдрома по менопаузальному индексу Куппермана в модификации Е.В. Уваровой (1982), консультации терапевта, гинеколога, эндокринолога и маммолога, измерение артериального давления, ЭКГ, окружности талии, массы тела, вычисление индекса массы тела (ИМТ) по формуле ИМТ = (масса тела, кг)/(рост, м)², общие клинические анализы крови и мочи.

Биохимические исследования включали определение концентрации глюкозы плазмы крови глюкозооксидазным методом с использованием наборов фирмы «Randox» (Англия), концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови методом прямого определения с использованием наборов фирмы «Cormay» (Польша), общего холестерина - энзиматическим методом с использованием наборов фирмы «Randox» (Великобритания), триглицеридов - энзиматическим методом с использованием наборов фирмы «Chronolab» (Швейцария) на биохимическом анализаторе «Sapphire 400» (Япония) (отделение биохимических методов ФГУ «НИИ ОММ Росмедтехнологий», руководитель к.б.н. Пестряева Л.А.). Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывался по формуле Климова А.Н. (1977): КА = (общий холестерин - ЛПВП)/ЛПВП.

Гормональные исследования: концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем фирмы «Алкор-Био» (С.-Петербург, Россия) и полуавтоматических анализаторов «Multisken MCC/340» (фирма «Labsystems», Финляндия) и «Victor²» (фирма «Wallac», Финляндия); нормальные значения ТТТ - 0,2 - 3,2 мМЕ/л.

Забор венозной крови проводился в утренние часы до приема пищи. При получении результата ТТГ, отличного от нормальных величин, определяли концентрацию в крови свободного тироксина (ИФА, тест-системы фирмы «Алкор-Био», С.-Петербург, Россия); нормальные значения для сТ₄ - 10 - 25 пмоль/л.

Иммунологический анализ крови: концентрацию антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием тест-систем фирмы «Biomerica» (США); нормальные значения АТ-ТПО - 0 - 40 МЕ/мл (лаборатория иммунологии и клинической микробиологии ФГУ «НИИ ОММ Росмедтехнологий», руководитель д.м.н. Чистякова Г.Н.).

Таблица 1

Лабораторные и инструментальные исследования

№ п/п	Исследование	Показатели	Количество исследований
1	Биохимический анализ крови	Глюкоза	1791
		Общий холестерин	1791
		Триглицериды	558
		ЛПВП	558
		ЛПНП	558
2	Гормональный анализ крови	ТТГ	1791
		сТ4	154
3	Иммунологический анализ крови	АТ-ТПО	715
4	УЗИ ЩЖ		1791
5	УЗИ органов малого таза		184
6	Пункция ЩЖ		127
7	Скенирование ЩЖ		15
8	Денситометрия		1375
9	Всего		11408

УЗИ щитовидной железы проводили на аппарате «Diagnostic Ultrasound System 3535» (фирма «B&K Medical», Дания) линейным датчиком 8 МГц с цветным доплеровским картированием, УЗИ органов малого таза - на аппарате «Aloka SSD 1400» (фирма «Aloka», Япония) с использованием трансабдоминального и эндовагинального конвексных датчиков с частотой 3,5 и 5 МГц (отделение функциональных и лучевых методов исследования ФГУ «НИИ ОММ Росмедтехнологий», руководитель д.м.н., профессор Цывьян П.Б.).

При УЗИ щитовидной железы определяли ее размеры, структуру, наличие и размеры узлов.

Объем ЩЖ рассчитывали по формуле Brunn J. (1981). Объем железы до 18 мл расценивали как соответствующий норме. При обнаружении пальпируемого и/или превышающего в диаметре 1 см при УЗИ узлового образования проводили диагностическую тонкоигольную аспирационную пункционную биопсию щитовидной железы с последующим цитологическим исследованием аспирата.

Сцинтиграфия щитовидной железы выполнялась с изотопом технеция (^99mTc) в Городском эндокринологическом центре (зав. - Иванова М.П.).

Остеоденситометрия проводилась на рентгеновских денситометрах DRX-A и PIXI (фирма Lunar, США).

Диагностика остеопороза осуществлялась согласно рекомендациям ВОЗ (1994г.) по Т-критерию, т.е. в стандартных отклонениях (SD) от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых женщин.

Величина SD до -1 расценивалась как норма, от -1 до -2,5 SD - как остеопения, ниже -2,5 SD - как остеопороз. Для оценки динамики минеральной плотности костной ткани использовали ее абсолютные значения в г/см².

Статистический анализ

Статистический анализ фактического материала был выполнен с применением статистических программ Statistica 6.0, Biostat 3.03, Statgraphics 2.1. Проверку на нормальность распределения количественных показателей в группах проводили по критериям Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка.

При нормальном распределении для сравнения двух независимых выборок использовали критерий Стьюдента (t). При отсутствии нормального распределения применяли непараметрические статистические методы. Для сравнения двух или более независимых выборок по выраженности количественных признаков применяли критерии Манна-Уитни (Т) и Крускала-Уоллиса (Н) соответственно.

Для сравнения двух связанных выборок применяли критерий Уилкоксона (W). Для оценки значимости различий между качественными признаками были использованы критерий хи-квадрат (ч²) и критерий Мак-Нимара. Для изучения зависимости между признаками использовали коэффициенты корреляции Пирсона (r) и Спирмена (r_s).

Для оценки относительного риска развития патологии использовали отношение шансов (ОR) с 95% доверительным интервалом (CI 95%); при OR = 1 считали, что риск отсутствует, при OR > 1 - имеется повышенный риск, а при OR < 1 - пониженный риск.

Для создания моделей диагностики и прогноза был применен дискриминантный анализ. Данные в тексте и таблицах для выборок с нормальным распределением представлены в виде M ± у, где М - среднее, у - стандартное отклонение; для выборок с распределением, отличающимся от нормального, в виде Ме [25; 75], где Ме - медиана, цифры в скобках - 25-й и 75-й процентили. Критический уровень значимости (р) при проверке гипотез равен 0,05 с учетом множественных сравнений.

Особенности патологии щитовидной железы у женщин 45 - 55 лет в йододефицитном регионе

Функциональные и морфологические изменения со стороны щитовидной железы были выявлены у 48,4 % (248/512) обследованных женщин 45 - 55 лет, проживающих в регионе с дефицитом йода. Впервые - у 59,3 % (147/248).

Самыми частыми заболеваниями в перименопаузальный период являются узловой коллоидный пролиферирующий зоб 17,4 % (89/512) и гипотиреоз вследствие аутоиммунного тиреоидита 14,5 % (74/512), что соответствует данным литературы [Беркетова Т.Ю., 1999; Мельниченко Г.А. и др., 2001; Pearce E.N., 2007; Sawin C.T., 1085].

Отклонения в функциональном состоянии ЩЖ нашли у 19,5 % (100/512) женщин 45 - 55 лет. Явные тиреотоксикоз или гипотиреоз были выявлены у 5,6 % (29/512) пациенток. Частота узловых образований в ЩЖ составила 36,3 % (186/512). Только 50,5 % (94/186) из них, включая уже прооперированные на начало исследования, имели клиническое значение, а именно были диаметром 1 см и более. При узлах ? 1 см или объеме железы > 18 мл относительный риск нарушения тиреоидной функции повышался - OR = 4,1, CI 95% = 1,8 - 9,1; p = 0,0001 и OR = 5,3, CI 95% = 2,7 - 10,3; p = 0,0001 соответственно.

Размеры и количество узловых образований щитовидной железы положительно коррелировали не только с возрастом и наследственностью по тиреоидной патологии, но и с тяжестью климактерического синдрома, артериальной гипертензией и наличием сопутствующих гинекологических заболеваний (миомы матки, гиперпластических процессов эндометрия, доброкачественных образований яичников) (табл. 2).

Таблица 2

Коэффициенты корреляции (r_s) между показателями тиреоидного статуса и данными анамнеза и соматического состояния (р < 0,05)

Признак 1	Признак 2	rs	р
Патология ЩЖ	Наследственность по ЩЖ	0,2	0,0015
	Количество беременностей	-0,13	0,01
	Количество родов	-0,13	0,02
	Длительность лактации	-0,12	0,02
	Тяжесть климактерического синдрома	0,1	0,04
ТТГ	Образование	-0,14	0,001
	Длительность лактации	-0,14	0,006
	Частота невынашивания	-0,11	0,01
	Индекс массы тела	0,11	0,02
АТ-ТПО	Количество родов	-0,14	0,007
Объем ЩЖ	Возраст	0,16	0,0003
	Возраст менопаузы	0,2	0,0004
	Индекс массы тела	0,2	0,0003
Размеры узлов ЩЖ	Наследственность по ЩЖ	0,14	0,001
	Возраст	0,13	0,003
	Гинекологическая патология	0,11	0,02
	Артериальная гипертензия	0,11	0,01
	Тяжесть климактерического синдрома	0,1	0,01
Количество узлов ЩЖ	Наследственность по ЩЖ	0,11	0,01
	Артериальная гипертензия	0,14	0,002
	Возраст	0,12	0,005
	Гинекологическая патология	0,13	0,002
	Тяжесть климактерического синдрома	0,1	0,01

Факт наличия патологии щитовидной железы имел слабую отрицательную корреляцию с количеством беременностей и родов, а также с длительностью лактации. Не было обнаружено статистически значимой связи между заболеваниями щитовидной железы и наличием патологии молочных желез.

Относительный риск морфологических и функциональных изменений щитовидной железы был выше в постменопаузе, чем в пременопаузе (OR = 1,6, CI 95 % = 1,1 - 2,3; p = 0,02).

Практически половина (48,6 % (18/37)) новых случаев тиреопатий была зарегистрирована в первый год менопаузы. В последующие годы заболеваемость имела тенденцию к снижению, и на пятый год менопаузы составила лишь 0,8 %, что в 9,4 раза меньше, чем в первый год (р = 0,0001) (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика заболеваемости после естественной (ЕМ) и хирургической (ХМ) менопаузы. Условные обозначения: # - различия статистически значимы между различной длительностью менопаузы

При анализе этиологии заболеваний ЩЖ в перименопаузальном возрасте у женщин, проживающих в йододефицитном регионе, было отмечено, что распространенность заболеваний ЩЖ, предположительно связанных с дефицитом йода, а именно, диффузного эутиреоидного зоба, узлового коллоидного пролиферирующего зоба и узлового токсического зоба, была в 1,4 раза выше частоты аутоиммунной патологии ЩЖ (ДТЗ и гипотиреоза вследствие АИТ) (20,7 % против 15,2 %, р = 0,03).

Йододефицитные тиреопатии преобладали в первый год, как после естественной, так после хирургической менопаузы (рис. 3, 4).



Рисунок 3. Заболеваемость ЩЖ после естественной менопаузы (ЕМ)

Рисунок 4. Заболеваемость ЩЖ после хирургической менопаузы (ХМ)

Ведущее место в структуре тиреоидной заболеваемости в ранней постменопаузе у женщин, проживающих в йододефицитном регионе, занимал диффузный эутиреоидный зоб - 43,2 % (рис. 5).

В первый год менопаузы было зарегистрировано 50 % новых случаев этой патологии. В последующие годы заболеваемость имела стойкую тенденцию к снижению, и на пятый год менопаузы была в 8,3 раза меньше, чем в первый год (0,4 % против 3,3 %, р = 0,0001).



Рисунок 5. Структура заболеваемости ЩЖ в первые 5 лет менопаузы

В половине всех новых случаев диффузного эндемического зоба была отмечена нормализация объема железы на фоне приема 150 мкг йодида калия в течение года у 62,5 % (5/8) и в течение 2-4-х лет у 38,5 % (3/8) пациенток.

Гормональная перестройка, нестабильность уровня женских половых гормонов в период ранней постменопаузы на фоне дефицита йода может способствовать формированию тиреоидной патологии. Следовательно, именно в первые годы менопаузы важен скрининг заболеваний щитовидной железы. Наличие у пациентки отягощенного акушерского анамнеза, бесплодия, климактерического синдрома, сопутствующей гинекологической патологии (миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, доброкачественные образования яичников), гипертонической болезни, избыточной массы тела или ожирения даже при отсутствии явных клинических признаков заболеваний щитовидной железы может служить дополнительным поводом для подробного обследования, включая определение уровня ТТГ и УЗИ щитовидной железы.

Преобладание в перименопаузальный период патологии щитовидной железы, связанной с дефицитом йода подчеркивает актуальность йодной профилактики у женщин старше 45 лет.

Особенности заболеваний щитовидной железы после хирургической менопаузы

Одним из наиболее распространенных опухолевых процессов женской половой сферы и самой частой причиной гистерэктомии является миома матки [Вихляева Е.М. и др., 1980; Савицкий Г.А. и др., 2000; Schwartz S.M., 2001]. Причины ее развития разнообразны и индивидуальны для каждой женщины.

Нередко прослеживается наследственная предрасположенность, характерны гормональные нарушения в виде повышенной или несбалансированной выработки эстрогенов, предшествующие нарушения менструального цикла, искусственные аборты, отсутствие беременностей, воспалительные заболевания малого таза, артериальная гипертензия, ожирение, болезни печени некоторые неблагоприятные факторы внешней среды [Faerstein E. et al., 2001 Petraglia F. 2008; Spinos N. et al., 2007].

При изучении особенностей патологии щитовидной железы после хирургической менопаузы у женщин 45 - 55 лет, проживающих в регионе с легким дефицитом йода, было выявлено, что частота заболеваний щитовидной железы в целом была одинакова, как у женщин после хирургической (40,8 %), так и у женщин после естественной менопаузы (42,4 %). Динамика заболеваемости щитовидной железы в первые пять лет после овариоэктомии также не отличалась от естественной менопаузы (рис. 2 - 4).

В нозологической структуре тиреопатий имелись различия в зависимости от причины менопаузы (рис. 6).

Отношение частоты аутоиммунных и йододефицитных заболеваний ЩЖ у женщин после хирургической менопаузы составило 1,0 : 3,3, а после естественной менопаузы - 1,0 : 1,0.



Рисунок 6. Структура заболеваемости ЩЖ в зависимости от причины менопаузы

Примечание: ХМ - хирургическая менопауза, ЕМ - естественная менопауза.

После хирургической менопаузы имел тенденцию к повышению относительный риск развития йододефицитных заболеваний щитовидной железы (OR = 1,3; СI 95 % = 0,6 - 2,9; р > 0,05). Тогда как, относительный риск развития аутоиммунных тиреопатий имел тенденцию к повышению после естественной менопаузы (OR = 1,7; СI 95 % = 0,5 - 5,9; р > 0,05).

Повышенная потребность в йоде после хирургической менопаузы, вероятно, имеет адаптационный характер и может быть связана со стимулирующим влиянием на гипофизарно-тиреоидную ось самой овариоэктомии, а также с предшествовавшей патологией гормонозависимых органов-мишеней репродуктивной системы. Естественная менопауза в результате более длительной нестабильности уровней эстрогенов и прогестерона по сравнению с внезапно наступающим абсолютным дефицитом овариальных гормонов после хирургической менопаузы создает более благоприятный фон для индукции аутоиммунных процессов. Так, еще Phillips D.I. с сотрудниками (1990) сообщали о положительной связи между частотой АИТ и длительностью репродуктивного периода у женщин. После завершения гормональной перестройки напряженность аутоиммунитета может уменьшаться. Следовательно, в ряде случаев изменения ЩЖ будут иметь транзиторный характер, связанный с менопаузой.

Алгоритм скрининга, мониторинга и профилактики заболеваний щитовидной железы у женщин в период пери- и постменопаузы

При оценке возможных факторов риска развития патологии ЩЖ у женщин в постменопаузе в йододефицитном регионе было отмечено, что риск развития тиреоидной патологии в ближайшие пять лет повышался при сочетании повышенного титра АТ-ТПО, ТТГ > 2,2 мМЕ/л, ожирения и приема эстрогенсодержащих препаратов (OR = 8,0, CI 95 % = 3,3 - 19,1; р = 0,0001). Учитывая выявленные особенности тиреоидной заболеваемости в пери- и постменопаузе всем женщинам, проживающим в йододефицитном регионе, в первые два года после естественной или хирургической менопаузы рекомендуется скрининговое обследование для выявления патологии щитовидной железы.

Был разработан алгоритм скрининга, мониторинга и профилактики заболеваний щитовидной железы у женщин перименопаузального возраста в йододефицитном регионе, выделяющий 3 возможных варианта: манифестные или субклинические формы заболеваний ЩЖ и здоровые лица (рис. 7).



Рисунок 7. Алгоритм скрининга, мониторинга и профилактики заболеваний ЩЖ у женщин в период пери- и постменопаузы в йододефицитном регионе

Примечание: F - прогностический индекс риска развития патологии ЩЖ, Р1 - причина менопаузы, Р2 - объем ЩЖ в мл, Р3 - концентрация АТ-ТПО в крови, Р4 - концентрация ТТГ в крови (мМЕ/л), Р5 - ИМТ (кг/м²), Р6 - прием препаратов, содержащих эстрогены.

Щитовидная железа и метаболический синдром

В настоящее время изучены многие факторы риска, патогенез и диагностика метаболического синдрома и его компонентов [Демидова Т.Ю. и др., 2009; Суплотова Л.А. и др., 2008; Eckel R.H. et al., 2005]. Однако, мало данных о влиянии на его развитие патологии щитовидной железы у женщин после хирургической менопаузы.

В рамках проспективного когортного исследования был проведен анализ возможных коррелятивных связей между развитием метаболического синдрома в течение 5 лет после менопаузы и данными анамнеза, показателями тиреоидного и соматического статуса у 370 женщин 45 - 55 лет. Было отмечено наличие статистически значимой слабой положительной корреляции между развитием метаболического синдрома и наследственностью по ожирению, гипертонической болезни или сахарному диабету (r_s = 0,2, р = 0,00003), нарушенной толерантностью к глюкозе (r_s = 0,3, р = 0,00001), гипертонической болезнью (r_s = 0,1, р = 0,02), ИМТ (r_s = 0,3, р = 0,000001), и его увеличением (r_s = 0,1, р = 0,01) и новыми случаями заболеваний ЩЖ после 45 лет: йододефицитных заболеваний ЩЖ (r_s = 0,1, р = 0,004) и аутоиммунных тиреопатий (r_s = 0,2, р = 0,0006).

При оценке возможных факторов риска развития метаболического синдрома у женщин в постменопаузе было отмечено, что этот риск повышался при сочетании хирургической менопаузы, патологии ЩЖ, выявленной после 45 лет, наследственности по ожирению, гипертонической болезни и сахарному диабету, гликемии > 5,6 ммоль/л, ИМТ > 25 кг/м² и прогрессирующего увеличения массы тела после менопаузы. По совокупности информативных клинических признаков был разработан способ прогнозирования риска развития метаболического синдрома у женщин перименопаузального возраста в зависимости от состояния щитовидной железы и причины менопаузы (рис. 8). Способ заключается в вычислении прогностического индекса (S), в результате чего можно сделать вывод есть ли у пациентки риск развития метаболического синдрома в ближайшие пять лет.



Рисунок 8. Способ прогноза риска развития метаболического синдрома у женщин перименопаузального возраста (приоритетная справка на заявку № 2009102433/14 от 26.01.09)

Примечание: S - прогностический индекс риска развития метаболического синдрома, МС - метаболический синдром, Y1 - причина менопаузы, Y2 - впервые выявленные в перименопаузальном периоде йододефицитные заболевания щитовидной железы, Y3 - впервые выявленные в перименопаузальном периоде аутоиммунные заболевания щитовидной железы, Y4 - наследственность по ожирению, гипертонической болезни и сахарному диабету, Y5 - ИМТ (кг/м²), Y6 - динамика ИМТ за последний год, Y7 - нарушение углеводного обмена.

Данный способ прогноза может помочь врачу заблаговременно выбрать наиболее оптимальную тактику профилактики или лечения патологии ЩЖ с учетом этого риска.

По результатам проведенного популяционного исследования у женщин 45 - 55 лет, проживающих в йододефицитном регионе, было выявлено, что 60,2% (308/512) обследованных женщин имеют ИМТ > 25 кг/м².

Относительный риск избыточной массы тела был выше при наличии сопутствующей гинекологической патологии (OR = 1,8, СI 95 % = 1,2 - 2,7; р = 0,007). Ожирение не только чаще встречается у пациенток с гинекологическими заболеваниями, оно может являться одним из факторов риска их развития [Вихляева Е.М. и др., 2000; Савицкий Г.А. и др., 2000; Faerstein E. et al., 2001]. Предполагают, что и миома матки, и атеросклероз могут иметь общие факторы риска [Faerstein E. et al., 2001]. А на фоне уже имеющегося до менопаузы избытка массы тела хирургическая менопауза действует, как мощный пусковой момент в развитии метаболического синдрома.

Значение ИМТ и его изменений в развитии метаболического синдрома было изучено у эутиреоидных женщин после хирургической менопаузы в ходе проспективного рандомизированного клинического исследования в течение 5 лет. Ожирение до операции имели 39,6 % (19/48) пациенток. Через 5 лет после хирургической менопаузы частота ожирения и составила 47,9 % (23/48). Динамика ИМТ составила в среднем 1,1 ± 2,3 кг/м². Нарушенная толерантность к глюкозе и сахарный диабет развились у 27,1 % (13/48), менопаузальный метаболический синдром - у 37,5 % (18/48) женщин. Частота гипертонической болезни к концу наблюдения составила 58,3 % (28/48).

За время наблюдения увеличились значения гликемии натощак, общего холестерина и ТТГ (табл. 3). Несмотря на статистически значимое повышение медианы ТТГ за 5 лет менопаузы у исходно эутиреоидных женщин, мы не обнаружили связи между этим фактом и риском развития метаболического синдрома. Это можно объяснить тем, что изменение уровня ТТГ у 95,8 % женщин происходило в пределах нормальных значений. Но снижение уровня ЛПВП при развитии субклинического гипотиреоза в сочетании с другими факторами риска, такими как висцеральное ожирение, гипертоническая болезнь, нарушения углеводного обмена и дислипидемии может способствовать развитию метаболического синдрома. Роль дефицита тиреоидных гормонов в усугублении дислипидемии хорошо известна [Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. 2002; Danese M.D. et al., 2000; Duntas L.H., 2002; Kahaly G.J., 2001; Roos A. et al., 2007].

Таблица 3

Динамика изучаемых показателей у женщин после хирургической менопаузы

(n = 48) (Ме [25; 75])

Показатель	До ХМ	После ХМ	T	р
ИМТ, кг/м2	28,5 [26,05; 32,25]	29,4 [26,95; 34,15]	2478	0,3
Гликемия, ммоль/л	5,1 [4,6; 5,45]	5,15 [4,8; 5,9]	2595	0,050
ОХС, ммоль/л	5,1 [4,65; 5,75]	5,8 [5,25; 6,5]	2812	0,0001*
ТТГ, мМЕ/л	1,6 [1,0; 2,3]	2,4 [1,8: 3,0]	1784	0,002*

Примечание: ХМ - хирургическая менопауза, n - количество случаев, ОХС - общий холестерин, Ме - медиана, цифры в скобках - 25-й и 75-й процентили, Т - критерий Манна-Уитни, * - различия статистически значимы.

Рисунок 9. Динамика ИМТ и частота артериальной гипертензии, гипергликемии натощак и метаболического синдрома через 5 лет после хирургической менопаузы.

Условные обозначения: 1 - артериальная гипертензия, 2 - гипергликемия натощак, 3 - метаболический синдром.



Рисунок 10. Корреляции между динамикой ИМТ и показателями липидного спектра у женщин после хирургической менопаузы

В стандартных рекомендациях по контролю за массой тела для уменьшения риска развития ассоциированных с ожирением метаболических нарушений обычно рекомендуется снижение массы на 5 - 10 %.

По нашим данным, при исходном ИМТ > 25 кг/м² отсутствие увеличения массы тела или ее снижение на 4,5 % уменьшало риск развития метаболического синдрома в 3 раза, нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа - в 2 раза (рис. 9), способствовало уменьшению атерогенных изменений липидов (рис. 9).

Таким образом, патология ЩЖ у женщины 45 - 55 лет может способствовать риску развития у нее метаболического синдрома в течение ближайших 5 лет, особенно при наличии прогрессирующего ожирения в сочетании с гипергликемией, хирургической менопаузой и отягощенной наследственностью по ожирению, гипертонической болезни и сахарному диабету. Для профилактики развития метаболического синдрома достаточно снижения ИМТ на 4,5 % или отсутствие увеличения массы тела после менопаузы.

Щитовидная железа и постменопаузальный остеопороз

По данным проведенного популяционного исследования у женщин в возрасте 45 - 55 лет было выявлено снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у 20,9 % (98/468) обследованных, остеопения - у 11,5 % (54/468), остеопороз - у 9,4 % (44/468). После менопаузы остеопения была выявлена в 4,4 раза чаще (20,2 % против 4,6 %, р = 0,0001), остеопороз - в 8 раз чаще (18,3 % против 2,3 %; р = 0,0001), чем в пременопаузе.

Объем ЩЖ, наличие узловых образований ЩЖ, их количество и размеры, концентрации ТТГ, сТ₄, АТ-ТПО в сыворотке крови не влияли на МПКТ у женщин в перименопаузальном периоде. Небольшое преимущество частоты остеопороза при гипотиреозе по сравнению с эутиреозом (12,7 % против 8,8 %) не было статистически значимым (OR = 1,1, CI 95 % = 0,6 - 2,0, p > 0,05).



Рисунок 11. Способ диагностики остеопении и остеопороза у женщин перименопаузального возраста (патент № 2299020 от 20.05.07)

Примечание: О1 - диагностический индекс для остеопороза, О2 - диагностический индекс для остеопении, N1 - возраст женщины (годы), N2 - длительность менопаузы (годы), N3 - оперированные яичники, N4 - ИМТ в кг/м².

В настоящее время известны факторы риска, патогенез и диагностика остеопении и остеопороза в постменопаузе, в том числе и при гипертиреозе, и при гипотиреозе [Белая Ж.Е. и др., 2007, Meier C., et al., 2001; Ross D.S., 1994]. Для женщин в период перименопаузы ведущими факторами риска остеопороза явились: возраст старше 50 лет, длительность менопаузы больше 5 лет, двухсторонняя овариоэктомия, отсутствие избыточной массы тела (ИМТ < 25кг/м²) на фоне аменореи.

При наличии хотя бы одного из перечисленных признаков у женщин 45 - 55 лет показано проведение костной денситометрии, позволяющей выявить потерю уже 2 - 5 % массы кости, для своевременного выявления снижения МПКТ и проведения лечебно-профилактических мероприятий.

Но этот метод требует специальной аппаратуры, доступной только в крупных клиниках. Нами был разработан способ ранней клинической диагностики остеопении и остеопороза у женщин перименопаузального возраста по совокупности информативных клинико-анамнестических признаков (рис. 11).

Этот простой и доступный метод диагностики, может помочь своевременно выбрать наиболее оптимальную тактику профилактики и лечения данной патологии c учетом состояния ЩЖ и причины менопаузы, не прибегая к дорогостоящим исследованиям.

ВЫВОДЫ

1. В регионе с дефицитом йода функциональные и/или морфологические изменения щитовидной железы встречаются почти у каждой второй женщины в возрасте 45 - 55 лет. Чаще всего регистрируются узловой коллоидный пролиферирующий зоб (17,4 %) и гипотиреоз вследствие аутоиммунного тиреоидита (14,5 %). Заболевания щитовидной железы, связанные с дефицитом йода (диффузный эндемический зоб, узловой коллоидный пролиферирующий зоб, узловой токсический зоб), выявляются в 1,4 раза чаще, чем аутоиммунные тиреопатии (ДТЗ и гипотиреоз вследствие АИТ) (р = 0,03).

2. Причина менопаузы не влияет на распространенность заболеваний щитовидной железы в целом, но отражается на структуре тиреоидной патологии. Аутоиммунные тиреопатии чаще регистрируются после естественной, а йододефицитные заболевания - после хирургической менопаузы. Отношение частоты аутоиммунных и йододефицитных заболеваний щитовидной железы после хирургической менопаузы составляет 1 : 3,3, после естественной - 1 : 1. Продолжительная нестабильность уровней эстрогенов и прогестерона при естественном течении менопаузы может представлять собой более благоприятный фон для индукции аутоиммунных процессов, чем резкий дефицит овариальных гормонов после хирургической менопаузы.

3. Общая заболеваемость тиреоидной патологией в первые пять лет менопаузы не зависит от ее причины, максимальна в первый год и снижается на четвертый - пятый год. В структуре заболеваемости лидирует диффузный эндемический зоб (43,2 %), особенно в первый год, как после естественной, так и после хирургической менопаузы. При длительности менопаузы более года йододефицитные тиреопатии чаще встречались после хирургической, чем после естественной менопаузы. Заболеваемость гипотиреозом вследствие аутоиммунного тиреоидита после хирургической менопаузы максимальна в первый год, а после естественной - в первые два года.

4. Фактором риска развития тиреоидной патологии у женщин в постменопаузе является сочетание повышенного уровня АТ-ТПО, ТТГ > 2,2 мМЕ/л, ИМТ ? 30 кг/м² и приема препаратов, содержащих эстрогены.

5. Наличие тиреопатий у женщин 45 - 55 лет повышает риск развития у них метаболического синдрома в течение ближайших пяти лет, особенно при наличии прогрессирующего ожирения в сочетании с гипергликемией, двухсторонней овариоэктомией и отягощенной наследственностью по ожирению, гипертонической болезни и сахарному диабету.

6. Распространенность остеопении и остеопороза у женщин в возрасте 45 - 55 лет, проживающих в йододефицитном регионе, составляет 20,9 %. В период перименопаузы ведущими факторами риска остеопороза являются: возраст старше 50 лет, длительность менопаузы больше 5 лет, двухсторонняя овариоэктомия и отсутствие избыточной массы тела (ИМТ < 25 кг/м²) на фоне аменореи. Гипофункция щитовидной железы не является дополнительным фактором риска остеопении и остеопороза у женщин в перименопаузальный период.

7. Обоснованы и разработаны алгоритм скрининга и мониторинга заболеваний щитовидной железы с учетом риска развития метаболического синдрома и постменопаузального остеопороза, дифференцированная стратегия проведения лечебно-профилактических мероприятий в период пери- и постменопаузы у женщин, проживающих в йододефицитном регионе.

Практические рекомендации

1. Учитывая значительную распространенность заболеваний ЩЖ, всем женщинам, проживающим в йододефицитном регионе, в первые два года естественной или хирургической менопаузы для выявления тиреоидной патологии рекомендуется скрининговое обследование, включающее пальпацию ЩЖ.

2. При выявлении миомы матки и опухолевидных образований яичников у женщин в перименопаузе необходим скрининг тиреоидной патологии, включающий пальпацию ЩЖ.

3. При отсутствии патологии щитовидной железы всем женщинам в пери- и постменопаузальный период рекомендуется профилактика дефицита йода путем использования йодированной соли.

4. Универсальной профилактикой развития метаболического синдрома у женщин после естественной и хирургической менопаузы являются мероприятия по снижению или стабилизации массы тела.

5. Если у женщины в перименопаузальном периоде имеется хотя бы один из таких факторов, как возраст старше 50 лет, длительность менопаузы больше 5 лет, двухсторонняя овариоэктомия, отсутствие избыточной массы тела (ИМТ < 25 кг/м²) на фоне аменореи, то ей показано проведение остеоденситометрии для своевременного выявления снижения минеральной плотности костной ткани и проведения лечебно-профилактических мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сочетание узлового эутиреоидного зоба и фибромиомы матки у женщин с климактерическим синдромом / Башмакова Н.В., Дерябина Е.Г. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2002, № 5. - С. 56 - 57.

2. Обоснование необходимости скрининга заболеваний щитовидной железы в период перименопаузы у женщин, проживающих в йоддефицитном регионе / Дерябина Е.Г., Башмакова Н.В. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Медицинские технологии в охране репродуктивного здоровья женщины» - Екатеринбург, 2003. - С. 67 - 70.

3. Эпидемиологические особенности патологии щитовидной железы у женщин в период перименопаузы / Дерябина Е.Г., Башмакова Н.В., Мельниченко Г.А. // Российский конгресс по гинекологической эндокринологии и менопаузе (Москва, 14-17 сентября 2004 г.) - Ярославль: Литера, 2004. - С. 85 - 86.

4. Распространенность заболеваний щитовидной железы у женщин 45 - 55 лет, проживающих в йоддефицитном регионе / Дерябина Е.Г., Башмакова Н.В. // Межрегиональная научно-практическая конференция “Современные медицинские технологии в здравоохранении как эффективный путь повышения качества медицинской помощи. Решения и проблемы” (Кемерово, 24-27 февраля 2004 г.) - Кемерово, 2004. - С. 131 - 133.

5. Щитовидная железа и женские гормоны: современный взгляд / Дерябина Е.Г., Башмакова Н.В. // Нерешенные проблемы перинатальной патологии: Всерос. науч.-пр. конф. (7 - 8 дек. 2005 г., г. Екатеринбург). - Екатеринбург, 2005. - С. 239 - 242.

6. Остеопения и остеопороз у женщин 45 - 55 лет в йоддефицитном регионе / Дерябина Е.Г., Башмакова Н.В. // Нерешенные проблемы перинатальной патологии: Всерос. науч.-пр. конф. (7 - 8 дек. 2005 г., г. Екатеринбург). - Екатеринбург, 2005. - С. 203 - 206.

7. Функциональное состояние щитовидной железы в перименопаузальный период у женщин, проживающих в йоддефицитном регионе / Дерябина Е.Г., Башмакова Н.В. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2007, № 3. - С. 46 - 49.

8. Perimenopause and hypothyroidism / Deryabina Е. // Thyroid. - 2007. - Vol.17, Suppl.1. - P. S65 - 66.

9. Пременопауза и постменопауза: есть ли различия при обследовании щитовидной железы? / Дерябина Е.Г., Башмакова Н.В. // Материалы республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины», г.Екатеринбург, 2007. - С. 200 - 202.

10. Проблема профилактики дефицита йода у женщин 45 - 55 лет / Башмакова Н.В., Дерябина Е.Г. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008, № 3 (23), приложение 2. - С. 402 - 403.

11. Аутоиммунные тиреопатии и перименопауза / Дерябина Е.Г., Башмакова Н.В. // Балтийский журнал современной эндокринологии. - 2008, № 1, приложение. - С. 74 - 75.

...