Состояние здоровья и качества жизни у женщин с естественной менопаузой

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Состояние здоровья и качества жизни у женщин с естественной менопаузой

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Изменения демографической ситуации во всем мире и в России, характеризующиеся увеличением числа людей старшего возраста выводят менопаузальные расстройства в ряд первоочередных медицинских проблем. Менопаузу можно рассматривать как генетически запрограммированное явление, включающее в себя определенные стадии структурных и функциональных изменений. Угасание функции яичников оказывает влияние на все без исключения органы и системы организма. Физиологическое старение ассоциируется со снижением способности тканей к восстановлению, уменьшением их эластичности, повышенной жировой инфильтрацией, клеточной атрофией, дегенерацией нервных окончаний, снижением тонуса гладкой мускулатуры, уменьшением количества коллагеновых волокон в соединительной ткани связочного аппарата (Сметник В.П., 2006; Вихляева Е.М., 2008; Schneider P., Naftolin F., 2005).

С возрастом ухудшается состояние здоровья, увеличивается потребность в медицинской помощи. Через феномен менопаузы ежегодно проходят 25 млн женщин, а к 2030 г. эта цифра увеличится до 1,2 миллиарда. Считается, что 1/3 женщин в возрасте 55-60 лет отмечают симптомы урогенитальной атрофии, а к 75 годам уже 2/3 женщин испытывают урогенитальный дискомфорт (Балан В.Е. и соавт., 2006). Урогенитальные нарушения сменяются нарушениями липидного спектра крови, снижением минеральной плотности костной ткани. Остеопороз представляет собой не одиночное болезненное состояние, а является результатом одного или нескольких патогенетических механизмов, включающих угасание активности яичников, нарушение метаболизма кальция, изменение продукции гормонов, регулирующих метаболизм костной ткани.

Треть жизни женщины приходится на постменопаузу, в это время происходит снижение адаптационных возможностей организма (Манухин И.Б., 2006). Наличие высокой социальной значимости повышения заболеваемости и смертности женщин после выключения функции яичников послужили основой для разработки алгоритма ранней диагностики и профилактики менопаузальных расстройств у женщин с естественной менопаузой.

Цель исследования: разработать модель профилактики и коррекции менопаузальных расстройств для улучшения состояния здоровья и качества жизни женщин старшего возраста.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать медико-социальный статус и качество жизни женщин старшей возрастной группы.

2. Изучить структуру менопаузальных расстройств и выявить факторы риска урогенитальных нарушений у женщин 49-71 года с естественной менопаузой.

3. Изучить соматический статус у женщин постменопаузального возраста.

4. Оценить характер средневременных и поздневременных менопаузальных расстройств с учетом соматических заболеваний.

5. Исследовать в сыворотке крови уровень витамина D3, остеокальцина, кальцитонина, паратиреоидного гормона и изучить их взаимосвязь в зависимости от возраста, наличия урогенитальных расстройств, остеопении, остеопороза.

6. Определить клиническое значение уровня витамина D3 в сыворотке крови, ДНК-анализа аллельного полиморфизма гена D3, коллагена, кальцитонина в системе обследования больных с остеопенией и остеопорозом.

7. Определить диагностическую ценность ультразвуковой денситометрии в обследовании больных постменопаузального возраста. Выделить наиболее значимые факторы риска остеопороза.

8. Оптимизировать дифференцированную коррекцию менопаузальных расстройств с учетом возраста и сопутствующих соматических заболеваний, и оценить ее эффективность.

Научная новизна

В работе впервые исследована концентрация витамина D3 в сыворотке крови иммуноферментным методом у практически здоровых женщин в менопаузе, проживающих в Москве и Московской области. Проведена оценка наиболее значимых факторов риска развития средне- и поздневременных менопаузальных расстройств у женщин 49-71 года. С помощью корреляционного и дисперсионного анализов достоверно показано снижение уровня витамина D3 в сыворотке крови при недостаточном уровне инсоляции, в зависимости от длительности постменопаузы. При обследовании минеральной плотности костной ткани выявлено значительное снижение роста тела при остеопении, в отличие от остеопороза у женщин с естественной менопаузой. Дан анализ ДНК-исследования полиморфизма генов у женщин старшего возраста. Наиболее информативным является исследование ген рецептора альфа-1 цепи коллагена, который позволяет оценить риск развития остеопороза, вероятность осложнений, провести дифференцированную профилактику менопаузальных расстройств. Предложены алгоритмы обследования и лечения женщин старшего возраста с менопаузальными нарушениями.

Практическая значимость

Исследование метаболических изменений у женщин с естественной менопаузой позволило сформулировать группы риска по урогенитальным расстройствам, остеопорозу. Низкий уровень витамина D3 в сыворотке крови предполагает необходимость проведения дополнительного обследования женщин на ДНК-анализ полиморфизма генов по риску развития остеопороза. Алгоритм диагностики учитывает возраст женщины, длительность постменопаузы, изменение роста, наличие или отсутствие болей различного характера, сопутствующие заболевания. Своевременная профилактика и коррекция менопаузальных расстройств позволяет повысить качество жизни и уровень социальной адаптации женщин старшего возраста.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Степень выраженности климактерического синдрома у женщин с естественной менопаузой зависит от уровня социальной адаптации, наличия экстрагенитальных сопутствующих заболеваний.

2. Частота и тяжесть урогенитальных расстройств проявляется в зависимости от возраста начала менопаузы, выраженности эстрогенного дефицита и метаболических возрастных изменений в структурах урогенитального тракта.

3. Остеопороз в постменопаузе значительно ухудшает качество жизни. Факторами риска снижения минеральной плотности костной ткани являются позднее менархе, длительность постменопаузы, продолжительность лактации, недостаточная инсоляция и двигательная активность.

4. Тактика ведения женщин в постменопаузе учитывает возраст, характер средне- и поздневременных нарушений, применение ранее заместительных гормональных препаратов, наличие сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистых, сахарного диабета 2 типа, мочекаменной болезни и др.), оценку качества жизни. ЗГТ выступает основным патогенетическим методом лечения менопаузальных расстройств.

Личное участие соискателя в разработке проблемы

Диссертация является результатом самостоятельной работы автора от постановки цели и задач до анализа полученных данных и выводов. Результаты клинических, функциональных, лабораторных, генетических исследований, приведенных в диссертации, полностью соответствуют имеющимся данным в регистрационных документах: картах клинического наблюдения, анкетах оценки расстройств мочеиспускания, протоколах ультразвуковой денситометрии, ультразвукового исследования малого таза и молочных желез, анкетах медико-социальных по качеству жизни женщин, заключениях исследования уровня витамина D3, остеокальцина, кальцитонина, паратиреоидного гормона в сыворотке крови иммуноферментным методом и ДНК-анализа полиморфизма генов к риску развития остеопороза, анкетах исследования эмоционального (депрессивного) состояния.

Апробация диссертации. Апробация работы состоялась на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Московского государственного медико-стоматологического университета Росдрава» 24 июня 2010 года. Результаты исследований доложены на V Международном социальном конгрессе - Москва, 25-26 ноября 2005 г.; ІІІ Международном конгрессе «Российская семья» Семья и здоровье 13-14 апреля 2006 г.; VЙЙ Всероссийском социально-педагогическом конгрессе - Москва, 8-9 июня 2007 г.; ІV Российском научно-образовательном Форуме в рамках медицинской специализированной выставки - Москва, 16-17 октября 2007 г.

Внедрение результатов исследования в практику

Алгоритмы обследования и коррекции менопаузальных расстройств у женщин старшего возраста, внедрены в практику работы отделения гинекологии ГКБ №68. Материалы диссертации использованы в учебно-методическом пособии «Урогенитальные расстройства у женщин постменопаузального возраста».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 37 работ, из них 10 статей в ведущих рецензируемых периодических изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, монография.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 291 странице машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, состоит из 4-х глав, в которых изложены результаты собственных исследований, обсуждение, выводы и практические рекомендации, список литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 100 рисунками, 28 таблицами. Библиография включает в себя 401 источников из них 236 отечественных и 165 зарубежной литературы. Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московском государственном медико-стоматологическом университете Росдрава» и в Российском государственном социальном университете.

Характеристика работы

менопауза остеопороз денситометрия урогенитальный

Методы исследования

1. Клиническая характеристика обследованных больных

В основу работы положен анализ клинических наблюдений за 265 пациентками в возрасте от 49 до 71 года с естественной менопаузой.

Группы составили практически здоровые женщины, которые перед обследованием, в течение последнего года, не принимали заместительную гормональную терапию (ЗГТ):

- в первую группу вошли пациентки в возрасте от 49 до 56 лет, средний возраст 51,4 ± 1,8;

- вторая группа представлена женщинами в возрасте от 57 до 65 лет, средний возраст 60,5 ± 3,0;

- третья группа состоит из обследуемых женщин в возрасте от 66 до 71 года, средний возраст 67,9 ± 1,8.

Средний возраст женщин составил 63,2 ± 5,3 года (95% ДИ 71-49).

Средний возраст менархе в возрастной группе 49-56 лет - 12,9 ± 1,2 лет (95% ДИ 16-11); в 57-65 лет - 13,7 ± 1,6 лет (95% ДИ 17-11) и в группе 66-71 год - 13,6 ± 1,5 лет (95% ДИ 18-11).

Средний возраст наступления менопаузы был 49,07 ± 5,9 года. Средний возраст наступления менопаузы в возрастной группе пациенток 49-56 лет - 48,2 ± 2,4 года (95% ДИ 52-43), в группе 57-65 лет - 49,8 ± 4,6 лет (95% ДИ 60-38), в 66-71 год - 48,7 ± 4,8 лет (95% ДИ 56-35). Менопауза наступила в возрасте 35 лет у 0,8%, в 38-40 лет - у 3,8%, в 42-47 лет - у 18,5%, в 48-53 года - у 67,2%, в 54-60 лет - у 9,8% обследованных. В настоящее время доказано, что наступление ранней менопаузы связано с повышенным риском развития (Вихляева Е.М., 2008) сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза.

Анализ генеративной функции показал, что среднее соотношение беременностей, составило 4,3 ± 1,7; родов в 1-й группе 1,5 ± 0,9; во 2-й - 1,3 ± 1,6; в 3-й - 1,5 ± 0,7.

При анализе сопутствующей экстрагенитальной патологии обследуемых нами пациенток в группах достоверных различий в структуре заболеваемости не выявлено.

2. Методы исследования

Для оценки менопаузальных расстройств, качества жизни обследование женщин с естественной менопаузой проводилось с использованием традиционных методов исследования.

Для решения вопроса о включении женщин в группу с менопаузальными нарушениями (урогенитальными расстройствами) диагноз ставился на основании критериев ВОЗ, времени наступления менопаузы и предъявляемых жалоб на сухость и зуд во влагалище; диспареунию; бели; дизурические расстройства, физическая нагрузка, продолжительность ходьбы в течение дня, уровень инсоляции, потребление молочных продуктов в репродуктивном возрасте, медико-социальная анкета по качеству жизни женщин, специфическая при менопаузе, анкета исследования эмоционального (депрессивного) состояния П. Пишо, шкала оценки расстройств мочеиспускания (модификация IPSS). При этом субъективную клиническую характеристику нарушений функции нижних мочевых путей S оценивали баллами от 0 до 47, показатель качества жизни L от 0 (прекрасно) до 5 (тяжело). Мы условно подразделили по баллам общий показатель S - шкалы расстройств мочеиспускания: от 0-10 незначительные; 11-20 значительные; 21-37 выраженные изменения; 38-47 тяжелые расстройства при мочеиспускании.

Степень выраженности ожирения рассчитывался по индексу массы тела, по формуле ИМТ = масса тела (кг)/длина тела (м) 2. ИМТ в норме у женщин составляет 20-26; при избыточной массе тела 26-29,9; при ожирении - 30-39,9; при выраженном ожирении - 40 и более.

С помощью иммуноферментного метода произведено исследование биохимических маркеров в сыворотке крови уровня витамина D3, остеокальцина, кальцитонина, паратиреоидного гормона. Нормальными показателями были: для витамина D3 - 47-147; остеокальцина - 8-36; кальцитонина - 0-10; паратиреоидного гормона - 11-62.

Проведен ДНК-анализ крови полиморфизма генов: VDR, CALCR, COL1A1 в медико-генетическом научном центре РАМН лаборатории ДНК-диагностики (под рук. проф. Полякова А.В). Определяли полиморфизм 2046 G-T в гене альфа-1 цепи коллагена 1 типа (COL1A1), полиморфизма Pro447Leu в гене кальцитонинового рецептора (CALCR) и полиморфизма в гене рецептора витамина D (VDR). Электрофоретическое разделение фрагментов проводили при напряженности поля 16 В/см в течение 1,5-2-х часов (к моменту окончания электрофореза лидирующий краситель бромфеноловый синий должен был оказаться на выходе из геля). После проведения рестрикции на геле регистрировали полосы: для гена VDR: в случае аллеля VDR T - 263 п.н., в случае аллеля VDR G - 204 п.н.+59 п.н.; для гена CALCR: в случае аллеля CALCR T - 120 п.н., в случае аллеля CALCR C - 95 п.н.+25 п.н.; для гена COL1A1: в случае аллеля COL1A T - 171 п.н., в случае аллеля COL1A G - 158 п.н.+18 п.н.

Минеральную плотность костной ткани оценивали с помощью ультразвуковой денситометрии (голеностопного сустава, позвоночника) в диагностическом центре №2.

Для оценки клинических вариантов нейровегетативных, эндокринно-метаболических, психо-эмоциональных нарушений, степени их тяжести, более полной характеристики климактерического синдрома (КС) использовали модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) Куппермана в версии Е.В. Уваровой и соавт. (1983). Выбор указанных показателей обусловлен тем, что они в значительной мере определяют течение менопаузального синдрома.

Математико-статистическая обработка материала проводилась с помощью описательной статистики (расчет среднего значения и стандартного отклонения 95% доверительного интервала среднего (95% ДИ)), корреляционного и дисперсионного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

В настоящее время доказано, что метаболизм эстрогенов в постменопаузе претерпевает значительные изменения. Как известно, у женщин в постменопаузе наблюдаются заметные изменения массы тела. Нами изучены данные индекса массы тела (ИМТ) у пациенток в клинических группах и в различные сроки постменопаузы. Среднее значение ИМТ в 1-й группе 31,8 ± 5,4 кг/м 2 (95% ДИ 39,6-24,3), во 2-й группе 31,1 ± 6,4 кг/м 2 (95% ДИ 45,3-21,9), в 3-й группе 31,1 ± 7,5 кг/м 2 (95% ДИ 48,1-19,8). Жировая ткань является важным местом внегонадного синтеза эстрогенов, определяя в постменопаузе эстрогенную насыщенность организма женщины. Избыточная масса тела была у каждой четвертой женщины с менопаузой после 40 лет, у каждой второй - с менопаузой в 49-52 года, у каждой пятой обследованной - с поздней менопаузой.

Рис. 1. Изменение ИМТ с возрастом

Анализ ИМТ у пациенток свидетельствует о том, что ожирение повышается с возрастом, у 22% женщин в возрасте 49-56 лет, у 26% в 57-65 лет и у каждой второй обследованной в 66-71 год. Выраженное ожирение значительно увеличивается с 12% в возрастной группе 49-56 лет до 37% в 56-65 лет и до 50% в 66-71 год, что характеризует прогрессирование метаболического менопаузального синдрома (рис. 1). По данным В.А. Воловниковой (2002) в постменопаузе ожирение формируется у 60% женщин.

ИМТ повышается при длительности постменопаузы за счет перераспределения жировой ткани в сторону избыточного накопления висцерального жира. По нашим наблюдениям избыточная масса тела при постменопаузе до 5 лет была у 17%, при постменопаузе до 16 лет и более - у 58% женщин.

Установлено, что менопауза сопровождается развитием трех основных симптомокомплексов (нейровегетативного, психоэмоционального, метаболического). Слабая степень нейровегетативных расстройств преобладает у 44% обследованных пациенток в возрасте 49-56 лет по сравнению с возрастом 57-65 лет - 20%; умеренная степень у 40% - в 66-71 год в отличие от возрастной группы 57-65 лет - 22%; тяжелая степень отмечена только во 2-й и 3-й группах - по 50%. Корреляционный анализ выявил, что чем больше беременностей имели женщины, тем выше степень нейровегетативных симптомов (r = 0,90; p < 0,01). Пациентки с высокой степенью нейровегетативных симптомов страдают тяжелыми психоэмоциональными расстройствами (r = 0,77; p < 0,01), что значительно снижает качество жизни.

Более тяжелые менопаузальные расстройства имеют обследованные в возрастной группе 66-71 год - 42%, в отличие от женщин 57-65 лет - 18%, что подчеркивает нарастание системных нарушений с возрастом, связанное с дефицитом эстрогенов.

Качество жизни женщин связано как с особенностями личности, так и со степенью нейровегетативных, психоэмоциональных, метаболических расстройств. Среди многообразных реакций женского организма на наступление менопаузы решающими среди прочих причин являются социально-психологические факторы (Вихляева Е.М., 2008).

Сопоставляя семейное положение с величиной ММИ, можно заметить, что более тяжелые формы КС были среди женщин, которые никогда не состояли в браке (рис. 2).

Наряду с этим, вдовы и одинокие женщины отмечают более выраженные психоэмоциональные расстройства (r = 0,76; p < 0,01).

Рис. 2. Величина модифицированного менопаузального индекса (ММИ) в зависимости от семейного положения

При дисперсионном анализе определены различия в семейном положении, а также во взаимоотношениях с мужем среди пациенток 49-56 лет и 57-65 лет (p < 0,05).

Необходимость оценки качества жизни женщин старшей возрастной группы, вызвана тем, что сумма клинико-лабораторных показателей не всегда дает возможность оценить субъективное состояние здоровья женщины, которое приближено к жизни, чем объективная оценка.

Говоря о здоровье женщин в постменопаузе, нас интересовало их отношение к необходимости лечиться, влияние менопаузальных расстройств на изменение состояния здоровья. Значительное влияние оказывает восприятие менопаузы как отчетливого признака старения (Вихляева Е.М., 2008), конца специфической биологической функции женского организма. Необходимость быть уверенным в собственном здоровье - психологическая составляющая хорошего качества жизни. В возрасте 49-56 лет считают себя здоровыми: «скорее да, чем нет» каждая вторая, «да» каждая третья, «нет» каждая пятая, «скорее нет, чем да» каждая седьмая пациентка.

Проведенное исследование показало, что из-за необходимости лечиться «очень переживают» женщины 49-56 лет - 39% или им «это неприятно» - 50%, а «безразлично» в возрасте 66-71 год уже - 77%. Заметно изменение оценки своего состояния здоровья женщинами в 66-71 год, чаще ощущают себя нездоровыми - 56%. По данным Н.А. Назаровой (2000), наибольшие изменения затрагивают индивидуальные восприятия женщинами своих функциональных возможностей, а также социальную реализацию.

Эстрогенный дефицит и связанные с ним атрофические и дистрофические процессы в эстроген-зависимых тканях, являются одним из универсальных признаков старения. Оценка нарушений мочеиспускания позволяет сделать вывод, что основным фактором развития атрофического вагинита и расстройств мочеиспускания является раннее наступление менопаузы и соответственно большая длительность эстрогенного дефицита, что согласуется с данными В.Е. Балан и соавт. (2006). Вместе с тем доказано, что урогенитальные ткани не подвергаются атрофии, пока уровень эндогенных эстрогенов не становится ниже необходимой для стимуляции пролиферации эндометрия.

Выявлена зависимость опущения стенок влагалища и родов (травматичных) осложненных через естественные родовые пути (r = 0,76; p < 0,01) (рис. 3).

Опущение стенок влагалища длительное время после родов оставалось не замеченным и только при наступлении менопаузы отмечались симптомы урогенитальных расстройств. Нельзя не согласиться с мнением В.И. Краснопольского (2002), Е.М. Вихляевой (2008) о сочетанном развитии опущения стенок влагалища и нарушения мочеиспускания.



Рис. 3. Взаимосвязь родов и опущения стенок влагалища

Наши данные подтверждают выводы В.П. Сметник, В.И. Кулакова (2001), В.Е. Балан и др. (2002), Э.К. Айламазян (2006) о том, что в постменопаузе на фоне эстрогенного дефицита прекращаются пролиферативные процессы во влагалище эпителия, являясь причиной атонии влагалищных стенок и развития их опущения.

У 49% обследованных нарушения мочеиспускания - «незначительные», у 35% - «значительные», у 12% - «выраженные» и только у 3% обследованных не было урогенитальных расстройств. Более «выраженные» расстройства мочеиспускания наблюдались у пациенток 66-71 года (r = 0,60; p < 0,01). По статистике каждая вторая женщина старше 50 лет сталкивается с урогенитальными нарушениями.

Доказано, что остеопороз является результатом не только менопаузы, но и влияния одного или более дополнительных факторов, которые усиливают снижение костной массы, вызванное эстрогенным дефицитом. Наиболее чувствительным, не дорогим методом выявления остеопороза является денситометрия - измерение минеральной плотности костной ткани (МПКТ). По наблюдениям В.А. Лебедева и соавт. (2005) для диагностики остеопении и начальных форм остеопороза рентгенография не информативна, предпочтительнее ультразвуковая денситометрия. Двухэнергетическая рентгеновская абсорциометрия - «золотой стандарт», предусматривает исследование осевого скелета позвоночника для выявления деформаций, является более дорогим методом исследования МПКТ, хотя и имеет низкую дозу облучения. Использование ультразвуковой денситометрии для прогнозирования будущих переломов предпочтительнее, так как позволяет судить об изменениях в микроархитектонике костной ткани и проводить скрининг, учитывает плотность кости.

Замечена тенденция к увеличению частоты остеопороза с возрастом. Так, в возрасте 49-56 лет у каждой пятой пациентки была незначительная остеопения или остеопороз, уже в 57-65 лет - у 25% остеопения и у 62% остеопороз, а в возрасте 66-71 год у 36% остеопения и у 63% остеопороз (рис. 4).

Рис. 4. Зависимость возраста и частоты остеопороза, остеопении при ультразвуковой денситометрии

МПКТ может служить косвенным маркером эстрогенного статуса организма. Сравнительные данные, полученные нами, подтверждают это положение (табл. 1).

Таблица 1. Длительность постменопаузы и частота остеопении, остеопороза, нормальных значений плотности кости, в (%) (n=160)

Длительность постменопаузы	норма	остеопения	остеопороз
до 5 лет	3,2	3,2	-
от 6-10 лет	6,4	9,7	16,1
больше 10 лет	3,2	12,9	45,3

Это побудило нас определить наиболее значимые факторы риска снижения МПКТ.

Статистически значимое увеличение риска развития остеопороза было обнаружено на фоне ранней менопаузы, поздним менархе, сниженной физической активности, схожие данные получены в исследованиях Е.А. Кудриной и соавт. (2003).

Ранняя менопаузы, как и поздняя, а также ее длительность влияют на риск снижения роста тела.

Рис. 5. Соотношение роста и наличие или отсутствие остеопороза

Остеопения отмечена у 14% пациенток при уменьшении роста до 3 см и у 42% до 9 см; остеопороз - у 20% при снижении на 1 см и до 3 см, и у 13% до 9 см (рис. 5).

Следует отметить, что при остеопении происходит значительное снижение роста (не менее 3 см в отличие от остеопороза). После исследования МПКТ и постановки диагноза остеопения, не всегда сразу назначается дополнительное обследование биохимических маркеров крови, ДНК-анализ полиморфизма генов не проводится, в результате теряется время возможное для проведения профилактики остеопороза и переломов.

Необходимо подчеркнуть, что клинические проявления остеопороза в первые 2-5 лет постменопаузы не всегда выражены, в то же время в этот период потеря костной массы достигает максимальной интенсивности. Остеопороз наблюдается у 10-30% женщин в течение 15-20 лет постменопаузы и характеризуется переломами, которые развиваются в местах с повышенным содержанием губчатой кости: компрессионные переломы позвонков, лодыжек.

Каждая вторая обследованная пациентка с остеопенией и каждая третья - с остеопорозом имела в анамнезе переломы. Получена существенная закономерность между риском остеопении, остеопороза, переломов и незначительной двигательной активностью.

Из концепции функциональной адаптации костной ткани известно, что физическая активность является наиболее важным, безопасным и простым способом профилактики остеопороза. Многочисленные экспериментальные исследования А.И. Воложина, В.С. Оганова (2005) свидетельствуют, что механическая стимуляция костной ткани определяет характер и скорость функциональной адаптации костно-мышечной системы. Проведенное исследование показало, что каждая вторая женщина в возрастной группе 57-71 год вела малоподвижный образ жизни, регулярная двигательная активность «от получаса до часа» отмечена у каждой третьей пациентки старшего возраста. В возрасте 49-56 лет ежедневная ходьба пешком «от одного часа до двух» зафиксирована у 46%, в отличие от женщин более старшего возраста, в 57-65 лет - у 20% и 66-71 год - у 33%. Пациентки, выполняющие достаточную физическую нагрузку для пожилого возраста, имели значительно меньший риск падений и переломов. Ежедневные дозированные пешеходные прогулки позволяют снизить переломы у женщин старшей возрастной группы до 10%. Анализируя полученные результаты, целесообразно рекомендовать пешеходные прогулки до 1,5-2-х часов в день, которые способствуют поддержанию и даже увеличению костной массы позвонков у женщин старшего возраста, что согласуется с результатами А.И. Воложина, В.С. Оганова (2005).

Переломы ухудшают качество жизни и сокращают ее продолжительность, а выраженный болевой синдром снижает активность больных и приводит к ухудшению настроения, тоске, замкнутости, депрессии.

Учитывая, что большинство женщин, вступая в период постменопаузы, имеют различные соматические заболевания, нас интересовала их частота и наличие или отсутствие остеопороза в зависимости от них. Мочекаменную болезнь в возрастной группе 57-65 лет имели 37%, в 66-71 год - 46%. Ишемическая болезнь сердца выявлена у 40% пациенток в 49-56 лет, у 45% - в 66-71 год. Сахарным диабетом 2 типа в первой группе страдали 17%, в третьей группе - 28% женщин. У каждой второй больной с пиелонефритом наблюдался остеопороз, у каждой четвертой остеопения. С возрастом частота мочекаменной болезни заметно увеличивается, у 11% обследованных с данным заболеванием выявлена остеопения и уже у 66% - остеопороз. Незначительной остеопенией страдали 20% женщин с хроническим бронхитом, 16% пациенток с гипотиреозом - остеопению и 66% - остеопороз.

Метаболизм костной ткани определяли при использовании ряда биохимических маркеров крови. Эти маркеры не оценивают костную массу и структуру, но отражают потерю минеральной плотности костной ткани. Поддержание постоянства концентрации Ca обеспечивается следующими регуляторными механизмами: сбалансированным взаимодействием кальций регулирующих гормонов - паратиреоидного, кальцитонина и метаболизма витамина D. В зависимости от возраста изменяются значения концентрации витамина D3.

По нашим наблюдениям почти у всех пациенток в возрасте 57-65 лет уровень витамина D3 повышен, нормальные параметры имели 60% женщин в возрасте до 60 лет, в более старшем возрасте фиксируется постепенное снижение витамина D3. По данным Л.И. Беневоленской и соавт. (2005), у женщин в возрасте 65 лет и старше в 4 раза снижается способность к синтезу витамина D в коже. Кроме того, пониженная инсоляция может усиливать эффекты пищевой недостаточности витамина D, особенно у пожилых людей, проводящих подавляющую часть времени дома.

Высокий уровень витамина D3 был у пациенток с поздним менархе, многорожавших, с высоким ИМТ, с менопаузальными расстройствами.

Постоянные боли отмечали 62% пациенток с низким уровнем витамина D3, а периодические боли в суставах - 25%.

Вероятно, данное обстоятельство можно объяснить снижением двигательной активности, недостаточной инсоляцией, длительностью постменопаузы.

При низких показателях уровня витамина D3 в сыворотке крови у 60% женщин при исследовании МПКТ диагностирован остеопороз.

Таблица 2. Показатели уровня витамина D3 в сыворотке крови в норме и при остеопорозе, (%) (n= 38)

	витамин D3 нормальные значения	витамин D3 понижен	витамин D3 повышен
остеопороз	40,0	60,0	-
нормальные значения МПКТ	33,3	46,7	20,0

При повышенной концентрации уровня витамина D3 в сыворотке крови у женщин старшего возраста не было остеопороза (табл. 2).

Снижение физической активности в пожилом возрасте может сопровождаться гиперкальциемией, что подавляет гиперсекрецию паратиреоидного гормона и приводит уже вторично к снижению синтеза витамина D3. Низкие показатели паратиреоидного гормона определялись у женщин с поздней менопаузой, с урогенитальными расстройствами.

По результатам проведенного исследования можно сделать заключение, что наиболее доступным и информативным является определение уровня витамина D3 иммуноферментным методом.

Антагонистом паратгормона является кальцитонин, который синтезируется С-клетками щитовидной железы. Считается, что кальцитонин выполняет защитную функцию, предохраняя организм от потери костной массы. Следует отметить, что при низких показателях концентрации кальцитонина у женщин старшей возрастной группы наблюдаются более тяжелые урогенитальные нарушения.

Кроме того, при высоких параметрах кальцитонина метаболические расстройства у пациенток тяжелее и нередко отмечались постоянные боли в поясничной области, которые усиливались при ходьбе и в положении стоя (r = 0,42; p < 0,05).

При корреляционном анализе получена умеренная зависимость высоких значений кальцитонина у пациенток с поздним менархе (r = 0,53), 2-3 родами в анамнезе и длительно лактирующих (r = 0,58; p < 0,01). Снижение кальцитонина наблюдается у женщин, имеющих повышенную инсоляцию (r = -0,54; p < 0,01) (рис. 6).

Рис. 6. Соотношение остеокальцина и кальцитонина (прямая корреляция)

Снижение кальцитонина наблюдается у обследованных пациенток с ожирением (r = -0,45; p < 0,05). При нормальных значениях содержания витамина D3 - у 75% обследованных остеокальцин повышен, а при увеличении концентрации витамина D3 - у 50% становится в пределах нормы (рис. 7). Определение содержания остеокальцина в сыворотке крови позволяет определить риск развития остеопороза у женщин, проводить мониторинг костного метаболизма в постменопаузе, что согласуется с данными Риггс Б., Мелтон Л. (2000).

Дефицит витамина D нарастает у женщин старшего возраста вследствие редкого пребывания на открытом воздухе и снижения абсорбции витамина D2 в кишечнике. Следует отметить, что при недостаточной инсоляции меняется уровень кальцитонина (r = -0,55; p < 0,01).

Рис. 7. Соотношение концентрации витамина D3 и остеокальцина у обследованных

В настоящее время признано, что витамин D и его активные метаболиты являются основными компонентами гормональной системы регуляции фосфорно-кальциевого обмена и участвуют в процессах минерализации костной ткани, поддержании гомеостаза кальция в организме и оказывают непосредственное влияние на процессы ремоделирования костной ткани с участием гена ядерного рецептора витамина D (VDR-3).

Прогноз возникновения и течения остеопороза представляется еще более обоснованным, если генетическое тестирование гена рецептора витамина D дополняется анализом полиморфизма гена коллагена 1 типа - одного из ведущих генов, контролирующих синтез основного белка кости.

Остеопороз относится к болезням, в основе которых лежит взаимодействие факторов среды, определяющих «качество жизни», и генетических факторов, определяющих потерю костной ткани и риск возникновения переломов.

В настоящей работе проводили ДНК-анализ лимфоцитов крови на полиморфизм генов. Для оценки риска остеопороза исследовали ген-рецепторы: рецептор витамина D3, кальцитонина (CALCR), коллагена 1 типа, особенно при сниженном значении уровня витамина D3 в сыворотке крови.

Так, у 33% женщин с естественной менопаузой выявлен полиморфизм аллеля гена коллагена 1 типа в гетерозиготном состоянии, что свидетельствует о риске развития остеопороза. Результаты проведенных исследований, также показали, что при сниженных значениях уровня витамина D3 в сыворотке крови у 33% женщин обнаружен функционально неполноценный аллель Т гена коллагена в гетерозиготном состоянии.

При нормальных показателях концентрации витамина D3 в сыворотке крови полиморфизма данного аллеля не обнаружено. В нашем исследовании, ни у одной из пациенток со сниженным показателем витамина D3 не выявлено аллелей гена VDR, для которых показана ассоциация с риском остеопороза. Возможно, предположить, что данный ген рецептор является более редким, и в нашем исследовании не был получен. Наши данные согласуются с работами Garnero P. и коллег (2002), которые не обнаружили эффекта гена VDR-3 на минеральную плотность костной ткани при обследовании женщин в пери- и постменопаузе.

По исследованиям И.Е. Зазерской (2006) была обнаружена взаимосвязь только между функционально неполноценными генотипами VDR и ген рецептором эстрогенов у женщин 38-52 лет после билатеральной овариоэктомии и у пациенток в возрасте 44-54 года с естественной менопаузой.

Следует отметить, что у 25% больных была выявлена ассоциация полиморфизма в гене кальцитонина (T/T) в гомозиготном состоянии и в гене коллагене 1 типа (G/T) в гетерозиготном состоянии (рис. 8).

Рис. 8. Электрофорез фрагментов рестрикции генов COL1A1 и CALCR у обследованных женщин

По данным Э.К. Айламазян и соавт. (2003), И.Е. Зазерской (2006) переломы, связанные с остеопорозом, достоверно реже встречаются у гетерозигот по сравнению с гомозиготами. Это позволяет предположить, что именно генотип гетерозигот является протективным фактором, способствующим сохранению минеральной плотности костной ткани и защищающим организм от развития остеопороза или остеопении.

Ранее исследование МПКТ в данной группе никаких изменений не выявило. По нашим данным у 75% измененный аллель Т гена кальцитонина определялся только в гомозиготном состоянии, 20% пациенток имели полиморфизм алелля (Т) коллагена 1 типа в гетерозиготном состоянии (рис. 9). Следует учитывать наличие и характер болей, снижение роста, ИМТ. У женщин с естественной менопаузой в трех клинических группах проведен анализ данных полиморфизма генов к остеопорозу в зависимости от возраста менархе, длительности постменопаузы, МПКТ.

Рис. 9. Анализ полиморфизма генов к остеопорозу в трех возрастных группах

Периодические или постоянные боли в суставах и пояснице наблюдались у 25% женщин, имеющих генетическую предрасположенность к развитию остеопороза, в гетерозиготном состоянии, т.е. рецессивном. У 75% при наличии болей различного характера, аллелей не выявлено, хотя при исследовании МПКТ диагностированы остеопения или остеопороз.

В настоящей работе нами конкретизированы и объективизированы показания для проведения иммуноферментного исследования в сыворотке крови уровня витамина D3 у женщин старшего возраста, ДНК-анализ полиморфизма генов, потери МПКТ.

Предложен алгоритм обследования практически здоровых женщин с естественной менопаузой (схема 1).

Заместительная гормональная терапия является частью общей стратегии, включающей рекомендации, касающиеся здорового образа жизни.

При изолированных урогенитальных нарушениях и отсутствии КС назначали препараты местного действия (овестин в виде крема, свечей). Доказано, что при урогенитальных расстройствах благоприятные результаты при влагалищном применении достигаются более чем у 90% женщин (Вихляева Е.М., 2008). При остеопении рекомендовали остеогенон, при остеопорозе - препараты витамин D, кальция, бисфосфонаты, здоровый образ жизни, достаточную инсоляцию, двигательную активность. Результаты многоцентровых международных исследований практически здоровых мужчин и женщин в возрасте 60-90 лет свидетельствуют, что соблюдение диеты и здорового образа жизни в определенной степени способствовало снижению смертности в среднем на 7% (Knoops K., de Groot L., Krommhout D. et al., 2004; Trichopoulou A., Orfanos Ph., Norat T. et al., 2005).

При лечении, так и профилактики остеопороза, остеопении - после подтверждения снижения МПКТ ЗГТ проводили эстроген-гестагенными или прогестагенными препаратами, которые уменьшали резорбцию костной ткани и увеличивали МПКТ не менее чем 6-12 мес. Учитывая особенности фармакодинамических эффектов гормональных препаратов женщинам группы риска сердечно-сосудистых заболеваний, страдающих ожирением и другими проявлениями метаболического синдрома предпочтительнее назначать препараты, в состав которых входят прогестагены (Вихляева Е.М., 2008).

Наряду с профилактическими мерами, включающими изменение стиля жизни и сбалансированное питание, гормональная терапия остается важным инструментом предупреждения заболеваний и поддержания должного качества жизни женщин в постменопаузе (Schneider H., Pines A., Oneill S. et al., 2004; Сметник В.П., 2006).

ЗГТ назначалась для лечения симптомов КС, что улучшает качество жизни женщин, но не с целью увеличения продолжительности жизни или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Без абсолютных показаний женщинам после 60 лет с естественной менопаузой, ранее не использовавших ЗГТ, ее не начинали. При ЗГТ достоверно уменьшилась депрессия, снизилась частота и интенсивность нейровегетативных и психоэмоциональных расстройств.

В целом, следует отметить, что мы стремились изучить значимые факторы риска в патогенезе менопаузальных расстройств, которые позволили бы с достаточной эффективностью проводить профилактику и лечение как урогенитальных нарушений, так и остеопороза у женщин с естественной менопаузой с целью повышения качества жизни, предложен алгоритм лечения.

Выводы

1. Качество жизни женщин связано как с особенностями личности, социальной адаптацией, так и со степенью выраженности менопаузальных расстройств. Страдают от одиночества женщины старше 66 лет - 40%, что ухудшает качество их жизни. Значительно ухудшает настроение необходимость лечиться - «очень переживают» - 39% в возрасте 49-56 лет, это «неприятно» - 50%. Величина модифицированного менопаузального индекса выше у женщин, никогда не состоявших в браке (r = 0,76; p < 0,01). Высокие значения ММИ, тяжелые урогенитальные расстройства и остеопороз резко снижают качество жизни.

2. Более тяжелые менопаузальные расстройства имели пациентки в возрасте 66-71 год - 42%, в отличие от 56-65 лет - 18%, что подчеркивает нарастание метаболических нарушений с длительностью постменопаузы (p<0,05). Урогенитальные расстройства также имеют тенденцию усугубляться с длительностью постменопаузы (r = 0,60; p < 0,01).

У женщин с естественной менопаузой урогенитальные нарушения по шкале расстройств мочеиспускания были в 1-й группе «значительные», во 2-й группе - «незначительные», в 3-й группе - «выраженные». Факторами риска урогенитальных расстройств являются: ранний менархе, «травматичные» роды через естественные родовые пути, длительность постменопаузы.

3. Большое количество экстрагенитальных заболеваний снижает адаптационные возможности и является риском возникновения КС. Частота соматических заболеваний в перименопаузе - у 47% женщин, в постменопаузе - у 64%. У каждой второй пациентки в возрасте 57-71 год развился менопаузальный метаболический синдром.

4. Отмечено нарастание обменных и урогенитальных расстройств у пациенток старше 60 лет, при постменопаузе длительностью 10 лет и более. Среди урогенитальных нарушений, которые возникли у каждой пятой больной незадолго до менопаузы, у каждой третьей - уже в менопаузе на первый план выходят: ощущение жжения в области уретры - 14%, напряжение при мочеиспускании - 38%, прерывистое - 42%, поллакиурия - 46%.

Значимыми факторами риска развития остеопороза являются: поздний менархе и ранняя менопауза; низкий индекс массы тела.

5. Низкие значения витамина D3 определялись у пациенток с нормальными показателями ультразвуковой денситометрии, но с периодическими или постоянными болями в суставах и / или пояснице, снижением роста, что является информативным диагностическим методом при выявлении остеопении, остеопороза и часто сочетается с урогенитальными нарушениями. Высокие величины витамина D3 при иммуноферментном исследовании были у 20% обследованных женщин с повышенной инсоляцией. При нормальных значениях витамина D3 - у 75% женщин остеокальцин повышен, а при увеличении витамина D3 - у 50% в пределах нормы.

6. При сниженных значениях уровня витамина D3 у 33% обследованных выявлен измененный аллель Т в гетерозиготном состоянии, при нормальных показателях уровня витамина D3 такого полиморфизма не обнаружено. У 33% выявлен полиморфизм аллеля в гетерозиготном состоянии гена коллагена и гена кальцитонина, что свидетельствует о риске остеопороза. В возрасте 49-56 лет у каждой пятой пациентки была незначительная остеопения или остеопороз, а в возрасте 66-71 год у 36% остеопения и у 63% остеопороз.

7. Возраст не является абсолютным фактором риска для возникновения переломов (r = -0,76; p < 0,01). Получена существенная закономерность между риском падений, остеопений, остеопорозом и незначительной двигательной активностью. Женщины, выполняющие достаточную физическую нагрузку для пожилого возраста, имели значительно меньший риск падений и переломов (p < 0,05).

Факторами риска остеопороза является: поздний менархе, более 2-х родов, длительная лактация, сниженное потребление молочных продуктов, тяжелая работа, «сидячий образ жизни» в молодом возрасте, ожирение, низкая масса тела.

8. ЗГТ предотвращает костную резорбцию, отмечается достоверное снижение остеокальцина на 39% и статистически значимые изменения при ультразвуковой денситометрии по периодам наблюдений. При атрофическом вагините женщинам старше 65 лет, могут быть назначены локальные заместительные гормональные препараты. ЗГТ эффективна в купировании симптомов КС, что значительно повышает качество жизни и социальную адаптацию женщин старшего возраста.

Практические рекомендации

1. Целесообразно исследовать витамин D3 иммуноферментным методом пациенткам с урогенитальными нарушениями, болями: в крупных суставах, поясничной и крестцовой областях, коксортрозом, с поздним менархе и ранней менопаузой, переломами в анамнезе. Низкие значения витамина D3 имеют больные с неудержанием мочи, поллакиурией и никтурией в сочетании с остеопенией или остеопорозом.

2. Снижение уровня витамина D3 приводит к вторичному гиперпаратиреозу (повышенному содержанию паратгормона), что усиливает костный обмен и повышает риск остеопороза.

3. У женщин с ожирением ультразвуковая денситометрия голеностопного сустава является более информативной по сравнению с УЗД позвоночника. Показанием для проведения УЗД является: возраст старше 60 лет, ранняя или поздняя менопауза, наличие болей в крупных суставах или пояснице, снижение роста, наличие сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, мочекаменной болезни, ревматоидного артрита, переломов в анамнезе.

4. С целью профилактики остеопении или остеопороза у женщин старшей возрастной группы, необходимо более широкое информирование о клинических симптомах остеопороза, своевременно определять группы риска, объяснять необходимость двигательного режима, правильного, сбалансированного питания с достаточным потреблением кальций содержащих продуктов, витаминно-минеральных комплексов (рыбий жир, витамины А, Е, Д и др.). Для назначения пищевого кальция и витамина D необязательно определение минеральной плотности костной ткани.

5. Лечение препаратами Ca и витамина D (натекаль D3, окседевит, альфа - D3, ксидифон) экономически эффективно и не требует больших затрат, снижает риск переломов костей на 30% у пациенток с дефицитом витамина D, стабилизируют рост, уменьшают боли не только при физической нагрузке, но и в покое.

6. Возраст и физиологическое состояние женщины играют определяющую роль при назначении физических упражнений в каждой возрастной группе. Индивидуально подобранные программы физических упражнений, направленные на преодоление сопротивления, их правильное выполнение с постепенным увеличением мышечной силы, тренировкой равновесия и ходьбой до 1,5 ч в день и в вертикальном положении не менее 3 ч в день уменьшают риск падений, хрупкость костей среди пациенток старше 65 лет.

7. Рациональный режим труда, отдыха, быта необходимая основа для проведения корригирующего лечения, нуждается в широкой популяризации. Целью немедикаментозной терапии является создание условий для физиологической перестройки функций организма путем нормализации и активизации адаптивных реакций методом тренировки.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Шмелева С.В. Метаболические изменения у женщин в климактерическом периоде // Физическая реабилитация детей, взрослых и инвалидов. - 2005. - №1 (2). - С. 7-10.

2. Шмелева С.В. Социально-медицинские проблемы пожилых и престарелых людей / V Международный социальный конгресс: сб. научн. трудов. - М., 2005. - С. 274-275.

3. Шмелева С.В. К вопросу о качестве жизни женщин старшей возрастной группы // Ученые записки Российского государственного социального университета. - 2006. - №2. - С. 26-29.

4. Шмелева С.В. Факторы развития остеопороза у женщин старшей возрастной группы // Здравоохранение Чувашии. - 2006. - №4. - С. 74-81.

5. Шмелева С.В., Чешихина В.В., Муталова К.Ш. Медико-социальный аспект качества жизни женщин старшей возрастной группы / VЙ Международный социальный конгресс: сб. научн. трудов. - М., 2006. - С. 179-180.

6. Шмелева С.В., Муталова К.Ш., Карташев В.П. Социально-медицинские проблемы женщин старшей возрастной группы / VЙ Международный социальный конгресс: сб. научн. трудов. - М., 2006. - С. 181-182.

7. Шмелева С.В. Качество жизни женщин старшей возрастной группы Российский научный форум «Мир людей с ограниченными возможностями»: сб. научн. трудов. - М., 2006. - С. 50.

8. Шмелева С.В. Особенности уровня витамина D3 у женщин с естественной менопаузой // АГ-инфо. - 2007. - №2. - С. 37-38. (Бюллетень ВАК №5, 2005 г.)

9. Шмелева С.В. Характер двигательной активности женщин пожилого возраста // ЛФК и массаж. - 2007. - №8 (44). - С. 27-30.

10. Шмелева С.В. Влияние урогенитальных расстройств на качество жизни женщин в период инволюции // Здравоохранение Чувашии. - 2007. - №2. - С. 37-39.

11. Шмелева С.В., Тактаров В.Г. Проблемы женщин старше 50 лет / VЙЙ Всероссийский социально-педагогический конгресс «Современное социальное образование: опыт и проблемы модернизации»: сб. научн. трудов. - М., 2007. - С. 229-231.

12. Шмелева С.В., Манухин И.Б., Тактаров В.Г. Качество жизни женщин старшей возрастной группы с урогенитальными расстройствами // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology. - 2007. - Т.6. - №4. - С. 22-27.

13. Шмелева С.В. Причины увеличения переломов в постменопаузе // ЛФК и массаж. - 2007. - №9. - С. 44-47.

14. Шмелева С.В. Возможности современной диагностики расстройств в постменопаузе / Российский научный форум «Мир людей с ограниченными возможностями»: сб. научн. трудов. - М., 2007. - С. 48-49.

15. Шмелева С.В., Тактаров В.Г. Коррекция поздних менопаузальных расстройств / Российский научный форум «Мир людей с ограниченными возможностями»: сб. научн. трудов. - М., 2007. - С. 48.

16. Шмелева С.В. Современный взгляд на профилактику и реабилитацию менопаузальных расстройств // Вестник восстановительной медицины. - 2008. - №2 (24). - С. 96-99.

17. Шмелева С.В., Тактаров В.Г. Особенности профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2008. - №1. - С. 33-35.

18. Шмелева С.В., Манухин И.Б., Тактаров В.Г. Постменопауза и ее осложнения // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology. - 2008. - Т.7. - №6. - С. 96-98.

19. Шмелева С.В., Тактаров В.Г., Манухин И.Б. Сахарный диабет и урогенитальные расстройства у женщин пожилого возраста // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2008. - №2. - С. 12-14.

20. Шмелева С.В., Тактаров В.Г. Медико-социальные проблемы и качество жизни людей пожилого возраста: Учеб. пособие с грифом УМО. - М., 2008. - 195 с.

21. Шмелева С.В., Карташев В.П. Частота урогенитальных нарушений в зависимости от возраста // Вестник восстановительной медицины. - 2008. - №4. - С. 95-97.

22. Шмелева С.В. Реабилитация и качество жизни женщин в постменопаузе // Здравоохранение Чувашии. - 2008. - №3. - С. 82-86.

23. Шмелева С.В., Тактаров В.Г. Распространенность урогенитальных нарушений в менопаузе / Российский научный форум «Мир людей с ограниченными возможностями»: сб. научн. трудов. - М., 2008. - С. 37.

24. Шмелева С.В. Промежуточные менопаузальные расстройства / Российский научный форум «Мир людей с ограниченными возможностями»: сб. научн. трудов. - М., 2008. - С. 36.

25. Шмелева С.В., Манухин И.Б. Значения витамина D3 при промежуточных и поздних менопаузальных расстройствах / Российский научный форум «Мир людей с ограниченными возможностями»: сб. научн. трудов. - М., 2008. - С. 36.

26. Шмелева С.В., Тактаров В.Г., Манухин И.Б. Урогенитальные нарушения у женщин старшего возраста: Метод. рекомендации. - М., 2008. - 34 с.

27. Шмелева С.В., Манухин И.Б. Медико-социальные показатели качества жизни женщин старшей возрастной группы // Медицина и качество жизни. - 2009. - №1. - С. 15-16.

28. Шмелева С.В. Длительность постменопаузы и остеопороз / Конгресс ЙЙ Международной Ассамблеи «Новые технологии и качество жизни в здравоохранении»: сб. научн. трудов. // Медицина и качество жизни. - 2009. - №2. - С. 50.

...