Клиническое и патогенетическое значение провоспалительных цитокинов и антител к коллагену при хронической сердечной недостаточности

ОИМ ассоциировался с максимально высокими уровнями всех исследуемых медиаторов (таблица 6), по абсолютным значениям превосходящими показатели пациентов со стабильной стенокардией (р0,001). У больных с проникающим ИМ выявлено более высокое содержание ФНО- (р=,041) и антител к коллагену I и III типа (р0,05) по сравнению с пациентами, у которых очаговые изменения на ЭКГ не зарегистрированы.

В отдельную группу выделили пациентов с постинфарктным кардиосклерозом. Из них 10 больных имели один эпизод ИМ в анамнезе, 3 - два и более. У 8 больных проведено аортокоронарное шунтирование в сроки 1-4 года назад. У 9 пациентов имелись признаки постинфарктного ремоделирования ЛЖ с низкой ФВ и высоким ФК ХСН. Прослеживалась тенденция к нарастанию уровня ФНО- параллельно с ухудшением ТФН и уменьшением ФВ ЛЖ. Коэффициент корреляции уровня ФНО- с ТФН составил r= - 0,572 (р=0,041), с ФВ ЛЖ - r = - 0,674 (р=0,011).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о важной роли провоспалительных цитокинов и аутоантител к компонентам межклеточного матрикса в патогенезе различных форм ишемической болезни сердца. По данным литературы ИБС является наиболее частой причиной повышенного уровня провоспалительных цитокинов у больных ХСН. Это обусловлено не только выключением из сокращения участков миокарда после перенесенного инфаркта миокарда, но и миокардиальным повреждением, вызванным нарушением коронарного кровотока. Персистирующая воспалительная активность не ограничивается сосудистыми процессами, сами кардиомиоциты в условиях ишемического стресса способны к синтезу и экспрессии провоспалительных цитокинов, с чем и связано повышение уровней иммуновоспалительных медиаторов уже при 1 ФК стенокардии напряжения. Особенно у больных с ГЛЖ. Присоединение коронарного атеросклероза, даже гемодинамически незначимого по данным коронароангиографии, может быть функционально значимым на фоне ГЛЖ у этой категории больных. Обнаруженные существенные различия в содержании исследуемых медиаторов между больными с умеренными и тяжелыми проявлениями стенокардии напряжения безусловно отражают факт ухудшения перфузии миокарда в последней группе. Такая взаимосвязь провоспалительных цитокинов с выраженностью симптоматики стенокардии напряжения позволяет рассматривает возможность использования их определения для динамической оценки состояния больных в процессе прогрессирования стенокардии и оценки эффективности лечения.

Возникновением очага некроза в сердечной мышце и развитие резорбционно-некротического синдрома приводит к мощной активации иммунокомпетентных клеток с резким всплеском продукции провоспалительных цитокинов. Аномальная пролиферация фибробластов и активация металлопротеиназ способствует появлению большого количества микрофибриллярных коллагеновых структур, проколлагена и фрагментов коллагеновых молекул, которые, не запуская систему свертывания крови, являются высокоиммуногенными субстанциями, обеспечивая значительное повышение уровня антиколлагеновых антител у больных с острым инфарктом миокарда.

Выявленная обратная корреляция между содержанием иммуновоспалительных медиаторов и ФВ ЛЖ и толерантностью к физической нагрузке позволяет предположить наличие четкой двусторонней зависимости: увеличение ФК стенокардии - повышение уровней цитокинов и антител к коллагену - ухудшение систолической функции ЛЖ. Таким образом, динамика уровней цитокинов у больных ИБС отражает не только ухудшение коронарного кровотока, но и изменение функциональных возможностей миокарда, обусловленных нарушением миокардиальной перфузии.

На рисунке 1 представлена схема иммуновоспалительных звеньев патогенеза эволюции атеросклеротического повреждения: инициации, прогрессирования и финальных клинических проявлений - острого коронарного синдрома, выделенных на основании результатов настоящего исследования с использованием данных литературы.

Содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и антител к коллагену I и III типа в зависимости от выраженности ХСН и морфофункциональных параметров миокарда и сосудистой стенки. Результаты изучения зависимости содержания провоспалительных цитокинов и антител к коллагену от клинических проявлений ХСН и морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН представлены в таблице 8.

Выявлена тенденция к увеличению средних значений исследуемых медиаторов с утяжелением ХСН. При II ФК ХСН уровни ИЛ-1в, ИЛ-6 и ФНО-б были статистически значимо выше, чем при I ФК (р<0,05). При III ФК ХСН содержание всех цитокинов и антител к коллагену достоверно превосходило показатели пациентов со II ФК ХСН (р<0,001). Выявлена положительная корреляция между содержанием ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО- и ФК ХСН (r= 0,527; r= 0,579; r=0,520; p0,001)

У больных ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка (СДЛЖ) выявлено статистически значимое увеличение уровней ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО- и антител к коллагену І и ІІІ типа по сравнению с больными с сохраненной систолической функцией ЛЖ (p=0,024). Обнаруженная ассоциация систолической дисфункции ЛЖ у больных ХСН с более частым выявлением и более высоким уровнем цитокинов, подтверждалась наличием отрицательной корреляционной зависимости между уровнями всех цитокинов и ФВ ЛЖ (r= - 0,419; r= - 0,503; r=0,518; p0,001),

Нарушение диастолического наполнения сердца отмечается на самых ранних стадиях ремоделирования сердечно-сосудистой системы и является одним из самых сложных параметров для изучения, так как методы оценки достаточно субъективны и во многом зависят от состояния гемодинамики в момент исследования Поэтому содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену изучалось в зависимости от параметров активного и пассивного расслабления и характера нарушения геометрии левого желудочка. У больных с диастолической дисфункцией левого желудочка уровни провоспалительных цитокинов были ниже, чем у больных с систолической дисфункцией

Рис.1. Значение иммуновоспалительных медиаторов в патогенезе атеросклероза и острого коронарного синдрома.

(p<0,001). Представляет интерес анализ содержания антител к коллагену у больных с нарушенной ДФЛЖ.

Нарушение диастолического расслабления отмечалось даже у больных с нормальной геометрией ЛЖ. Группа больных с гипертрофией левого желудочка характеризовалась худшими показателями расслабления ЛЖ в сравнении с пациентами, имеющими нормальную геометрию ЛЖ. У больных с гипертрофией ЛЖ (особенно с концентрической ГЛЖ) диастолические расстройства были максимально выраженными. У лиц с ГЛЖ ВИВР было достоверно выше, чем у больных с нормальной геометрией и зависело от выраженности ГЛЖ (r=0,448; p0,001). У больных с признаками диастолической дисфункции и с ГЛЖ повышенное содержание антител к коллагену выявлялось достоверно чаще, и абсолютные значения этих медиаторов были достоверно выше (р0,001), чем у больных с нормальной геометрией левого желудочка. Обращает внимание, что у больных ХСН с преимущественно диастолической дисфункцией миокарда уровни антител к коллагену были выше, чем у больных с систолической дисфункцией (p<0,001). Взаимосвязь диастолических нарушений с гипертрофией миокарда и наличие прямой корреляционной зависимости между индексом массы миокарда левого желудочка и уровнем антител к коллагену демонстрирует участие в гипертрофическом процессе не только клеточных элементов миокарда, но и межклеточного матрикса.

Установлено наличие отрицательной корреляционной зависимости между соотношением Е/А и уровнем антител к коллагену I и III типа (r=-0,627; r=-0,583; р0,001), а также менее значимая, но положительная связь между уровнями антител к коллагену и КДР (r=0,342; r= 0,326; p<0,001) и ОТС (r=0,386; r= 0,318; p<0,001). Изменение конфигурации и геометрии ЛЖ часто предшествует нарушению системной гемодинамики и клиническим проявлениям сердечной недостаточности. Это обусловило интерес к сравнительному изучению содержания провоспалительных цитокинов и антител к коллагену у больных ХСН в зависимости от типа ремоделирования левого желудочка. Не установлено статистически значимых различий в содержании цитокинов и антител к коллагену среди пациентов с концентрическим ремоделированием и нормальном геометрией ЛЖ (p>0,05). При концентрической гипертрофии ЛЖ абсолютные значения ИЛ-6, ФНО-, ИЛ-1в и антител к коллагену обоих типов были достоверно выше, чем при концентрическом ремоделировании (p <0,001) и эксцентрической гипертрофии (p<0,001).При эксцентрической гипертрофии повышенные уровни ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и антител к коллагену III типа встречались достоверно чаще, чем при концентрическом ремоделировании, но различие в абсолютных значениях имело характер тенденции, не достигшей статистической значимости (p >0,05 ).

По какому бы пути ни шло развитие ХСН, через коронарную болезнь сердца, осложненную ИМ и постинфарктным нарушением сократительной способности миокарда, или через гипертрофию и дисфункцию ЛЖ при АГ, ремоделирование сердца является структурной основой ХСН, ответственной за ее базисные клинико-гемодинамические манифестации. Ремоделирование миокарда характеризуется фенотипическими изменениями кардиомиоцитов и внеклеточного матрикса. На рис. 2 представлена схема основных патогенетических звеньев развития дисфункции левого желудочка. Начальные приспособительные реакции (главные из которых - активация нейрогуморальных систем и гипертрофия ЛЖ), направленные на стабилизацию гемодинамики и компенсацию миокардиального стресса, в результате вовлечения иммуновоспалительных механизмов приводят к декомпенсации сердечной деятельности и развитию ХСН

Таблица 8. Содержание ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и антител к коллагену I и III типов у больных ХСН в зависимости от тяжести ХСН и морфофункциональных изменений миокарда

Примечание: M - выборочное среднее, m - выборочное стандартное отклонение * - статистически значимые различия с I ФК ХСН, #- статистически значимые различия со II ФК ХСН, ^{& _} статистически значимые различия с концентрическим ремоделированием ЛЖ, ** - статистически значимые различия с преимущественным нарушением диастолической функции ЛЖ, " - статистически значимые различия с преимущественным нарушением систолической функции ЛЖ, p<0,05.

Рис.2 Значение иммуновоспалительных медиаторов в развитии дисфункции миокарда

Концентрическое ремоделирование - начальный этап структурно-функциональной перестройки миокарда. Повышение уровня провоспалительных цитокинов и антител к коллагену у пациентов с этим типов ремоделирования ЛЖ, возможно, является неблагоприятным фактором дальнейшего прогрессирования ХСН. Выявленное значительное увеличения содержания исследуемых медиаторов при концентрической гипертрофии подтверждает неблагоприятный характер этого типа ремоделирования миокарда.

Активация фетальных генных программ обусловливает смену преимущественного синтеза фибробластами коллагена I типа на незрелый коллаген III типа, который легче подвергается воздействию коллагеназ, что облегчает перестройку экстрацеллюлярного матрикса при ремоделировании. Возможно, это объясняет, высокие уровни этого типа коллагена при ХСН.

Больные ХСН и сахарным диабетом 2 типа. Имеющиеся на сегодняшний день эпидемиологические данные однозначно свидетельствует о том, что СД является весьма распространенным явлением среди пациентов с ХСН. При этом оба эти состояния взаимосвязаны. В нашем исследовании пациенты с СД входили в группы с максимальными уровнями исследуемых медиаторов. Среди больных сахарным диабетом преобладали женщины (76,4%). Средний возраст составил 64,52,5 лет. У 67,6% пациентов СД присоединился к уже имевшейся ХСН, а у 32,4% больных ХСН возникла на фоне СД. Давность ХСН от 4 до 9 лет (в среднем 5,31,2 года). 85,2% пациентов имели неблагоприятный липидный профиль, средние значения ОХС, ХСЛПНП составили 6,450,18, 5,520,36 ммоль/л, КА - 3,370,24. Среднее содержание глюкозы в крови - 7,830,93 ммоль/л. Средние значения ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО- составили 37,511,23, 32,331,76 и 39,482,07 пг/мл и были статистически значимо выше, чем средние значения этих цитокинов в целом по грппе ХСН (p<0,001). При изучении зависимости уровней медиаторов от биохимических показателей выявлена положительная корреляционная связь между ИЛ-1 и ИМТ (r=0,476; р=0,045), между ИЛ-1 и уровнем глюкозы крови (r=0,528; р=0,024).Также установлена прямая зависимость между ИЛ-6 и содержанием ХС ЛПНП (r=0,536; р=0,021) и КА (r=0,481; р=0,043).

В последние годы появились данные о высоком распространении и быстром прогрессировании у больных СД 2 типа фибротических изменений в миокарде с повышением его жесткости и развитием ХСН. В связи с этим, обращают внимание, высокие уровни антител к коллагену I и особенно III типа, которые в нашем исследовании обнаружены у 88,2 и 94,1% больных СД. Средние значения экстинции составили 0,2980,036 и 0,2870,025 (р0,05). Коэффицент обратной корреляции между содержанием антител к коллагену и отношением Е/А составил в этой группе - 0,647 (p= 0,03) и -0,689 (р=0,01). Повышенные уровни антител к коллагену у больных сахарным диабетом определяются даже при отсутствии выраженной гипертрофии левого желудочка и тяжелой АГ, что свидетельствует о доминирующей роли диастолической дисфункции в развитии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом.

Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов с морфофункциональными параметрами сердца указывает на патогенетическое значение этих медиаторов в развитии миокардиальной дисфункции при сахарном диабете.

Взаимосвязь содержания ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и антител к коллагену I и III типа со скоростью пульсовой волны. Скорость пульсовой волны определяли на каротидно - феморальном (эластический тип артерий) и каротидно - радиальном (мышечный тип) сегментах, по СПВ высчитывался модуль упругости (Е) и «активный фактор» мышечного тонуса сосудистой стенки (См _/ Сэ). У здоровых лиц СПВ составила в среднем по артериям эластического типа 9,2±0,2 м/с, по артериям мышечного типа - 9,1±0,7 м/с, Еэ - 10,2±0,6 тыс. дин, Ем - 7,8±0,2 тыс. дин, Сэ/См - 0,96±0,03. У больных ХСН СПВ составила в среднем по артериям эластического типа 12,6±0,2м/с, по артериям мышечного типа - 12,8±0,4м/с, Еэ - 14,2±1,6 тыс. дин, Ем -8,5±0,4 тыс. дин, Сэ/См - 0,99±0,07. Таким образом, у больных ХСН показатели СПВ и упругого сопротивления по артериям эластического и мышечного типа были достоверно выше, чем у здоровых лиц (p0,001).

При проведении корреляционного анализа у больных ХСН выявилась зависимость СПВ по артериям эластического и мышечного типа от возраста больных (r=0,44; r=0,53; p0,001). Это связано с тем, что СПВ и у здоровых лиц в течение жизни изменяется с возрастом и имеет тенденцию к увеличению в большей степени за счет Сэ. Обнаружена положительная корреляционная зависимость между СПВ и содержанием антител к коллагену І типа. Для Сэ коэффициент корреляции составил r=0,518, для См - r=0,542 (р0,001).

У больных ХСН, обусловленной артериальной гипертонией с неизмененными магистральными артериями, СПВ составила в среднем по артериям эластического типа 11,4±0,3м/с, по артериям мышечного типа - 11,2±0,5м/с, Еэ - 12,2±1,3 тыс. дин, Ем -7,8±0,4 тыс. дин, Сэ/См - 0,93±0,04. Выявлена прямая корреляционная зависимость СПВ с уровнем систолического давления (r=0,428; r=0,493; p0,001). У больных ХСН, обусловленной сочетанием артериальной гипертонии с атеросклерозом сонных артерий, СПВ составила на артериях эластического типа 12,6±0,6 м/с, на артериях мышечного типа - 12,1±0,3м/с, Еэ - 12,8±1,1 тыс. дин, Ем - 8,1±0,5 тыс. дин, Сэ/См - 0,97±0,06. Не выявлено взаимосвязи СПВ с количеством пораженных артерий и средней величиной стеноза, но выявилась взаимосвязь СПВ с общей суммарной площадью стенотического поражения (r=0,468; р0,001). Обнаружилась положительная корреляция между величиной СПВ и толщиной комплекса интима-медия (r=0,484; p0,001). Следует подчеркнуть, что у больных АГ без атеросклероза артерий шеи связи между величиной СПВ и толщиной комплекса интима-медия не выявлено, что возможно объясняется большим влиянием на СПВ в этой группе повышения тонуса сосудов. У больных ИБС СПВ составила на артериях эластического типа 12,8±0,2 м/с, на артериях мышечного типа - 12,2±0,4м/с. Еэ - 15,1±1,4 тыс. дин, Ем - 8,4±0,3 тыс. дин, Сэ/См - 0,98±0,03. Не выявлено зависимости между СПВ и ФК стенокардии напряжения, но обнаружено повышение СПВ у больных ИБС с систолической дисфункцией левого желудочка. Коэффициент корреляции между СПВ и ФВ левого желудочка составил для эластического и для мышечного типа сосудов r=0,517 и r=0,522 (р0,001). Также как в целом по группе ХСН, у больных ИБС обнаружена положительная корреляционная зависимость между СПВ и содержанием антител к коллагену І типа. Для Сэ коэффициент корреляции составил r=0,538, для См - r=0,562 (р0,001).

Таким образом, в ходе исследования продемонстрировано что у больных ХСН отмечается увеличение показателей СПВ и упругого сопротивления, а также из взаимосвязь с содержанием антител к коллагену. У больных АГ с атеросклерозом сонных артерий и у больных с ИБС скорость пульсовой волны на артериях эластического и мышечного типа была выше показателей больных артериальной гипертонией. Взаимосвязь показателей эластичности и упругости, оцененных с помощью измерения скорости пульсовой волны, с уровнем антител к коллагену свидетельствует о патогенетической роли коллагеновых белков в увеличении жесткости сосудистой стенки.

Влияние лекарственных препаратов на содержание ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и антител к коллагену I и III типа. За последнее десятилетие существенно обновилась стратегия лечения больных ХСН, основной целью которой стало достижение долговременных эффектов терапии, благотворно влияющих на структуру и функцию пораженного сердца. Современные представления о ХСН как иммуновоспалительном процессе открывают новые перспективы повышения эффективности лечения этого заболевания.

Несмотря на указание на наличие иммунотропного действия у некоторых препаратов, применяемых в настоящее время для лечения ХСН, работы, посвященные сравнительному изучению влияния лекарственных средств на показатели иммунного статуса больных ХСН, малочисленны. Остается нерешенным вопрос о критериях выбора препарата для лечения больных ХСН. Настоящее исследование предпринято с целью изучения воздействия лекарственных средств на клинику, гемодинамику, морфофункциональные параметры сердца и содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену у больных ХСН. В соответствии с клиническими данными и уровнем АД было сформировано 3 группы наблюдения (таблица 9).

Таблица 9. Распределение больных ХСН в соответствии с проводимым лечением

Группу 1 составили 70 больных ХСН, получавших иАПФ квинаприл (аккупро) в суточной дозе 10-40 мг (средняя доза 27,7 мг) в один или в два приема. Во 2 группе 69 пациентов находились на лечении блокатором рецепторов 1 типа к анигиотензину II теветеном в дозе 600 мг 1 раз в день. В 3 группе 61 пациент получал в составе комбинированной терапии ингибитор ГМГ КоА-редуктазы - липримар в дозе 10-40 мг (средняя доза 17,5 мг). Больным всех групп при необходимости к терапии добавлялись диуретические препараты, бета-адреноблокаторы, нитраты короткого и длительного действия, аспирин.

Влияние иАПФ квинаприла (аккупро) на клинику, морфофункциональные параметры миокарда и содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену. Результаты исследования показали, что у всех больных I группы, получавших в качестве основного препарата аккупро в суточной дозе 10-40 мг. достоверно изменился уровень АДср (р<0,001). Через 24 недели лечения снижение САД и ДАД составило соответственно 17,8% и 15,6% по сравнению с исходными данными (р<0,001). К 24 недели непрерывной фармакотерапии наметилась тенденция к уменьшению КДР, достигшая статистической значимости к 48 неделе лечения (р=0,020). ТМЖП к 24 и 48 неделям терапии уменьшилась на 5,8 и 11,2% соответственно. Также достоверно уменьшилась и ТЗС ЛЖ ( р=0,023). Незначительным было уменьшение размеров ЛП (p=0,082). Наметившаяся к 24 неделям тенденция к уменьшению ИММЛЖ стала статистически значимой в конце наблюдения ( р=0,004). Отношение Е/А недостоверно увеличилось, ФВ ЛЖ статистически значимо увеличилась (р<0,001). К 48 неделям лечения у всех больных, получавших квинаприл, отмечалась положительная динамика в виде уменьшения степени выраженности клинической симптоматики ХСН. Средний ФК ХСН к 24 и 48 неделям наблюдения снизился на 7,8% и 10,8% соответственно (p=0,21).

Таблица 10. Влияние терапии аккупро на показатели центральной гемодинамики и морфофункциональные параметры сердца

* различие при р <0,05 по сравнению с исходными данными

По данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий достоверного уменьшения средней величины стенозов через 24 недели лечения не выявлено (р >0,05). Недостоверно уменьшилась максимальная величина стенозов к 48 неделям лечения (р=0,061). Не изменилось общее количество пораженных артерий. Выявились достоверные различия в толщине комплекса интима - медия к концу периода наблюдения по сравнению с исходными данными: толщина интима-медия уменьшилась на 12,1% ( р=0,025)

На фоне лечения аккупро произошло недостоверное снижение уровня ОХС через 24 и 48 недель на 2,2% и 3,6%, содержания ТГ на 2,9% и 3,9%, ЛПНП - на 2,2% и 2,6% соответственно (р >0,05). Содержание ЛПВП осталось без изменений.

На фоне лечения аккупро содержание ИЛ-1в снизилось на 11,4% через 24 недели и на 13,8% через 48 недель лечения (p<0,001). К 24 неделям лечения наметилась тенденция к снижению ИЛ-6, достигшая статистической значимости к 48 неделям лечения (р=0,003 ).Содержание ФНО-б уменьшилось на фоне 24 и 48 недель лечения на 13,1 и 16,2 % соответственно (p<0,001). К 24 неделям лечения наметилась тенденция к снижению содержания антител к коллагену I и III типа, которая к 48 неделе стала статистически значимой (р <0,05) (таблица 11).

Таблица 9. Влияние терапии аккупро на содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену

*различие при р <0,005 по сравнению с исходными данными

Таким образом, применение иАПФ аккупро в течение 48 недель сопровождалось улучшением клинического состояния больных и достоверным уменьшением содержания иммуно-воспалительных медиаторов. Важно отметить, что под влиянием аккупро наблюдалась положительная динамика морфофункциональных параметров ЛЖ: уменьшение размеров полостей и толщины стенок, а также улучшение сократительной способности миокарда. Описанные гемодинамические сдвиги обусловлены не только подавлением активности РААС, следствием чего является снижение системного АД и гемодинамической нагрузки на ЛЖ, но и благотворным влиянием на цитокиновый статус и обмен коллагеновых белков.

Влияние блокатора рецепторов 1 типа к анигиотензину II теветена на клинику, морфофункциональные параметры миокарда и содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену. У больных 2 группы, получавших в качестве основного препарата теветен в суточной дозе 600 мг достоверно изменился уровень АД. Через 48 недель уменьшение САД и ДАД произошло на 18,4 и 16,4% соответственно ( р <0,05). К 48 неделе наметилась тенденция к уменьшению КДР и КСР и размеров ЛП.. ТМЖП к 48 неделе уменьшилась на 4,6%, ТЗС ЛЖ - на 4,5% (p>0,05). ИММ ЛЖ к 48 неделе терапии снизился на 4,7%, отношение Е/А достоверно увеличилось ( р <0,05). ФВ ЛЖ - осталась без изменений.

К 48 неделе лечения у всех больных, получавших теветен в качестве основного препарата, отмечалась положительная динамика в виде уменьшения степени выраженности клинической симптоматики ХСН. Средний ФК ХСН к 24 и 48 неделе непрерывной терапии теветеном снизился на 6,9 и 11,1 % соответственно ( р <0,05) .

Таблица 10. Влияние комплексной терапии теветеном на показатели центральной гемодинамики и морфофункциональные параметры сердца.

* различие при р<0,05 по сравнению с исходными данными

По данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий достоверного уменьшения средней величины стенозов через 24 и 48 недель лечения выявлено (p=0,075). Не произошло достоверного уменьшения максимальной величины стенозов и общего количества пораженных артерий. К концу периода наблюдения достоверно уменьшилась толщина комплекса интима-медиа (p=0,034). На фоне лечения теветеном через 48 недель лечения наметилась тенденция к снижению ОХС, ТГ и ЛПНП, но достоверного изменения показателей липидного спектра не произошло.

Содержание ИЛ-1в через 48 недель лечения уменьшилось на 4,2%. Содержание ИЛ-6 через 48 недель лечения также достоверно не изменилось (p>0,05). Призошло достоверное снижение абсолютных значений антител к коллагену I и III (р <0,05) уже к 24 неделе терапии.

Таблица 11. Влияние терапии теветеном на содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену

* различие при р <0,005 по сравнению с исходными данными

Таким образом, на фоне применения теветена в течение 48 недель произошло улучшение клинического состояния больных: достигнуты целевые уровни АД у всех пациентов, достоверно снизился средний ФК ХСН к 48 неделям наблюдения. Влияние на морфофункциональные параметры оказалась менее выраженным, чем при терапии иАПФ аккупро - различия на фоне терапии теветеном достоверны лишь для ИММ ЛЖ и соотношения Е/А, изменений количественных характеристик атеросклеротического процесса по данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий не произошло. Различия в содержании провоспалительных цитокинов после 48 недель лечения достоверны лишь для ФНО-б. Однако, обращает внимание значительно более быстрая, чем при терапии иАПФ аккупро нормолизация содержания антител к коллагену.

Влияние ингибитора ГМГ КоА-редуктазы липримара на клинику, морфофункциональные параметры миокарда и содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену. Пациенты 3 группы, у которых в состав комбинированнй терапии входил ингибитор ГМГ КоА-редуктазы липримар в средней дозе 17,5 мг, по исходным показателям гемодинамики и морфофункциональных параметров левого желудочка не отличались от больных 1 и 2 групп (р>0,05). Но поскольку в этой группе преобладали пациенты с ИБС, содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену было выше, чем у пациентов 1 и 2 групп.

Результаты исследования продемонстрировали, что у всех больных 3 группы через 24 недели достоверно изменился уровень АДср (р<0,05). Через 24 недели лечения снижение САД и ДАД составило 17,3 и 12,7%, а к 48 неделе - 24,6 и 19,8% соответственно. Снижение ЧСС к концу периода наблюдения произошло на 16,3% .

Результаты динамики морфофункциональных параметров сердца представлены в таблице 30. КДР ЛЖ через 24 недели уменьшился на 5,5%, а через 48 недель - на 7,5%. Также достоверно через 48 недель уменьшился КСР ЛЖ (р<0,05). Уменьшение размеров ЛП было незначительным. ТМЖП через 48 недель уменьшилась на 11,4%, ТЗС ЛЖ - на 6,6%. Через 24 недели также как у больных 1 и 2 групп наметилась тенденция к снижению ИММ ЛЖ. Через 48 недель лечения ИММ ЛЖ снизился на 11,7% (р<0,001).

Таблица 12. Влияние комплексной терапии липримаром на показатели центральной гемодинамики и морфофункциональные параметры сердца.

* различие при р<0,05 по сравнению с исходными данными

К концу периода наблюдения у всех больных 3 группы уменьшились симптомы ХСН. К 48 неделе терапии отношение Е/А достоверно увеличилось на 11,1%, ФВ возросла на 16,2% (р<0,05). Средний ФК ХСН к 24 и 48 неделям лечения снизился на 5,7 и 11,8% (р<0,05).

По данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий через 48 недель лечения у больных 3 группы наметилась тенденция к уменьшению средней величины стенозов. Максимальная величина стенозов к концу периода наблюдения снизилась на 10,9% (p<0,001). Общее количество пораженных артерий не изменилось. Выявились достоверные различия в уменьшении толщины комплекса интима-медия, к 24 неделе ТИМ уменьшилась на 3,2%, а к 48 неделе - на 16,56% (р<0,001).

К 24 неделям произошло достоверное уменьшение уровней всех провоспалительных цитокинов и антител к коллагену. Содержание ИЛ-в через 24 недели уменьшилось на 18,5, через 48 недель - на 29,9%, ИЛ-6 на 12,1 и 37,1% соответственно, ФНО-б - на 20,4 и 34,3 %. Уменьшение содержания антител к коллагену I типа через 24 и 48 недель составило 6,8% и 10,7%, к коллагену III типа - 9,1 и 14,7% (p<0,001). При выделении в отдельную группу пациентов с острым инфарктом миокарда выявилась менее выраженная динамика ИЛ-6 и ИЛ-в. К 24 неделе терапии снижение ИЛ-6 произошло лишь на 5,25%, а через 48 недель -на 21,1%.

Таблица 13. Влияние терапии липримаром на содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену

* различие при р<0,05 по сравнению с исходными данными

 Таким образом, применение ингибитора ГМГ - КоА - редуктазы липримара оказало наиболее выраженное нормализующее воздействие на содержание иммуновоспалительных медиаторов, характеризующееся нормализацией профиля цитокинов и параметров, отражающих состояние внеклеточного матрикса. У большинства больных отмечено достаточно быстрое снижение провоспалительных цитокинов и антиколлагеновых антител, и оно ассоциировалось с нормализацией морфофункциональных параметров сердца и сосудов.

Выводы

1.Общим признаком заболеваний, приводящих к развитию ХСН, является повышение уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО- и антител к коллагену I и III типа, коррелирующее с изменениями гемодинамики и морфофункциональных параметров ЛЖ.

2.У больных ХСН, ассоциированной с АГ без атеросклеротических изменений магистральных артерий, средние значения ИЛ-1в составляет 11,508,70, ИЛ-6 -14,57 6,66 и ФНО-б - 15,024,93 пг/мл, антител к коллагену I и III типов -0,1850,033 и 0,1880,034 е.о.п. Наиболее часто и в более высоких титрах определяется ИЛ-1. У 36,5% пациентов имеется повышение уровней всех цитокинов, у 45% - антител и к I и к III типам коллагена. Содержание цитокинов и антител к коллагену зависит от тяжести АГ. При III стадии АГ средние значения ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО- антител к коллагену I и III типа достоверно выше, чем у больных с I и II стадиями. Среди пациентов с недостаточным снижением ночного АД в 2 раза чаще выявляется повышение уровня ИЛ-1 и ФНО-, их содержание коррелирует со значением суточного индекса АД.

3.У больных ХСН, ассоциированной с АГ с атеросклеротическими изменениями магистральных артерий, среднее значение ИЛ-в составляет 26,99±5,88, ИЛ-6 - 22,38 ±6,33 и ФНО- 19,72,26 пг/мл, антител к коллагену I и III типа - 0,2690,021 и 0,2550,19 е.о.п. У больных с атеросклерозом повышенные уровни цитокинов и антител к коллагену определяются чаще и их уровни достоверно выше, чем у больных АГ с неизмененными артериями. Выявляется взаимосвязь содержания ИЛ-1в, ИЛ-6, ФНО-б и антител коллагену I и III типа с количественными характеристиками атеросклеротического процесса. Поражение двух и более сосудов ассоциируется с достоверным повышением абсолютных значений всех медиаторов. Содержание ИЛ-6 и антител к коллагену коррелирует с толщиной комплекса интима-медиа,

4.У больных ХСН, ассоциированной с ИБС, уровень ИЛ-1 составляет 35,9412,6, ИЛ-6 -32,02±12,33 и ФНО-б - 46,12±19,12 пг/мл, антител к коллагену I и III типа - 0,2620,031 и 0,2440,030 е.о.п. У больных ИБС содержание провоспалительных цитокинов, статистически значимо выше, чем у больных АГ обеих групп. Имеется взаимосвязь содержания ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и антител к коллагену I и III типа с тяжестью ИБС. При стенокардии напряжения 3ФК содержание цитокинов 2 раза превосходит показатели больных с 1 и 2 ФК. У больных с многососудистым поражением коронарного русла уровни ИЛ-6 в и ФНО- выше, чем у больных со стенозом 1 магистральной артерии. ОИМ ассоциируется с максимально высокими уровнями всех исследуемых медиаторов.

5.Имеется тенденция к увеличению частоты выявления и повышения абсолютных значений ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и антител к коллагену I и III типа с утяжелением ХСН. У больных с гипертрофией левого желудочка повышенное содержание цитокинов и антител к коллагену выявляется чаще и их средние значения достоверно выше, чем у больных с нормальной геометрией левого желудочка. У больных с концентрической гипертрофией левого желудочка абсолютные значения ФНО-, ИЛ-6 и антител к коллагену I и III типа выше, чем при концентрическом ремоделировании. Максимальная продукция провоспалительных цитокинов имеет место у больных со сниженной сократительной способностью миокарда. Имеется корреляция между содержанием ИЛ-1в, ФНО-б и фракцией выброса ЛЖ. У пациентов с диастолической дисфункцией чаще и в более высоких титрах выявляются антитела к коллагену. Выраженность диастолической дисфункции зависит от степени гипертрофии миокарда.

6.У больных с ХСН и сахарным диабетом 2 типа повышенное содержание антител к коллагену I и III типа выявляется чаще, чем у больных ХСН без диабета. Повышенные уровни антител к коллагену у больных сахарным диабетом определяются даже при отсутствии выраженной гипертрофии левого желудочка и тяжелой АГ, что свидетельствует о доминирующей роли диастолической дисфункции в развитии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом.

7.Общим признаком заболеваний, приводящих к развитию ХСН, является увеличение показателей СПВ и упругого сопротивления на артериях эластического и мышечного типа. Обнаружена положительная корреляционная зависимость между СПВ и содержанием антител к коллагену.

8.Оценка эффективности препарата для лечения ХСН должна проводиться с учетом его влияния на содержание ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО- и антител к коллагену I и III типа. Уменьшение уровней провоспалительных цитокинов и антител к коллагену может рассматриваться как предиктор эффективности лечения.

9.Терапия иАПФ аккупро в дозе 10-40 мг в сутки в течение 24 - 48 недель приводит к улучшению клинического состояния больных и снижению содержания ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО- и антител к коллагену I и III типа, а также уменьшению размеров полостей ЛЖ и улучшению сократительной способности миокарда. Аккупро является препаратом выбора у больных с низкой ФВ.

10.Применение блокатора рецепторов 1 типа к анигиотензину II теветена в дозе 600 мг в сутки в течение 24-48 недель позволяет достигнуть целевых уровней АД и уменьшить клинические проявления ХСН. Лечение теветеном приводит к меньшему, чем при терапии аккупро снижению уровней провоспалительных цитокинов, но значительно более быстрой нормолизации содержания антител к коллагену, что сопровождается более выраженным влиянием на гипертрофию миокарда и диастолическую дисфункцию. Теветен может являться препаратом выбора у больных с ГЛЖ и диастолической дисфункцией.

11.Применение ингибитора ГМГ - КоА - редуктазы липримара в дозе 10-40 мг оказывает наиболее выраженное нормализующее воздействие на содержание ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО- и антител к коллагену I и III типа, которое ассоциируется с нормализацией морфофункциональных параметров сердца и уменьшением количественных характеристик атеросклеротического процесса. Ингибитор ГМГ - КоА - редуктазы липримар может являться препаратом выбора у больных с высоким уровнем провоспалительных цитокинов и антител к коллагену I и III типа.

Практические рекомендации

1.Исследование ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и антител к коллагену I и III типа следует включать в комплексное обследование больных хронической сердечной недостаточностью для оценки тяжести заболевания.

2.Определение ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и антител к коллагену I и III у больных хронической сердечной недостаточностью позволяет выделить группы больных с риском развития ремоделирования и дисфункции левого желудочка.

3.Отклонение иммунологических показателей за границы нормы является прогностически неблагоприятным признаком прогрессирующего течения атеросклеротического процесса и высокого риска развития острого коронарного синдрома у больных ИБС.

4.У больных ХСН рекомендуется одновременное изучение скорости пульсовой волны и уровней антител к коллагену для повышения диагностической ценности каждой методики и более адекватной оценки показателей эластичности и упругости артериальной стенки.

5.Определение уровней ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и антител к коллагену I и III типа наряду с общепринятыми клинико-лабораторными показателями рекомендуется использовать для оценки эффективности проводимой терапии. Нормолизация иммунологических показателей ассоциируется с клиническим улучшением.

6.Как препарат выбора аккупро рекомендуется больным хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка, теветен - больных с ГЛЖ и выраженной диастолической дисфункцией, липримар - больным с высоким уровнем провоспалительных цитокинов на самых ранних стадиях заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Дисбаланс провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца // Вестник Волгоградского медицинского университета - Волгоград, -2010- №1. С. 59-62 (Соавтор Плохов В.Н.)

2.Особенности иммунологического и психологического статусов у больных с атеросклеротическим поражением коронарного русла//Сибирский медицинский журнал-Иркутск, 2009. №8 С. 27-30 (Соавторы Плохов В.Н., Аверин Е.Е.)

3.Цитокиновый профиль у больных атеросклерозом.//Вестник волгоградского медицинского университета. - Волгоград ,2009- №4- С.36-40.(Соавтор Плохов В. Н)

4.Взаимосвязь показателей кардиогемодинамики, содержания провоспалительных цитокинов и депрессивных расстройств у больных хронической сердечной недостаточностью.//Фарматека.- Москва,2010-№7.С.73-75.(Соавтор Аверин Е. Е.)

5.Динамика провоспалительных цитокинов на фоне медикаментозной коррекции эмоциональных нарушений у больных артериальной гипертонией // Вестник Российской Военно-медицинской академии, приложение. - Санкт-Петербург, 2010-№2-С.53-55. (Соавтор Аверин Е. Е)

6.Иммунное воспаление, изменение профиля цитокинов и депрессивные расстройства у больных с асимптомнымистенозирующим поражением каротидных артерий // Вестник новых медицинских технологий .- Тула, 2010. - Т. XVII, -№2, С.50-52. (Соавторы Аверин Е. Е, Зборовская И.А.)

7. Медикаментозное лечение депрессии как фактор психологической реабилитации больных сердечной недостаточностью: влияние на клинику, морфофункциональные параметры миокарда и цитокиновую активацию // Комплексная реабилитация: наука и практика.-Воронеж,2010.-№2,С.12.-16. 9 (Соавтор Аверин Е. Е.)

8.Взаимосвязь воспалительных медиаторов и тяжести депрессии с атеросклеротическими поражениями при артериальной гипертензии// Врач.-_Москва, 2010,-№5, С. 75-77. (Соавторы Аверин Е. Е, Зборовская И.А.)

9.Депрессия и цитокиновая активация у больных ишемической болезнью сердца с многососудистым поражением коронарного русла//Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии - Москва, 2010-№6,С.4-9.(Соавтор Аверин Е. Е)

10.Соматогенные тревожно-депрессивные расстройства, изменения коллагенового матрикса и диастолическая дисфункция миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью //Вестник Российской Военно-медицинской академии, приложение. - Санкт-Петербург, 2010-№2-С.113-115.(Соавтор Аверин Е. Е).

11.Содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену I и III типа у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной артериальной гипертонией//Терапевт, 2010,-6, С.14-17

12. Активация цитокиновой системы и изменение показателей самочувствие-активность-настроение как факторы, влияющие на развитие сердечно-сосудистых осложнений у работников железнодорожного транспорта// Вестник новых медицинских технологий.- Тула, - 2010 - Т. XVII, №2 , С.39-41.(Соавторы Плохов В.Н., Аверин Е. Е).

13. Сердечно-сосудистое ремоделирование, повышение уровней провоспалительных цитокинов и иммунные реакции на коллаген у больных хронической сердечной недостаточностью и депрессией// Вестник новых медицинских технологий.- Тула, - 2010 - Т. XVII, №2 , С.39-41.(Соавторы Плохов В.Н., Аверин Е. Е).

14.Изменение скорости пульсовой волны и содержание антител к коллагену I и III типа как показатели сосудистого ремоделирования у больных сердечной недостаточностью//Терапевт, 2010,-6, С.18-21 (Соавтор Зборовская И.А.)

15.Изменение цитокинового профиля у больных атеросклерозом // Материалы I национального конгресса Кардионеврология. - Москва, - 2008, С .293 (Соавторы Лопатин Ю.М., Аверин Е.Е.)

16.Изменение цитокинового профиля и психофизиологические отклонения у работников железнодорожного транспорта с синдромом обструктивного апноэ сна // Материалы VIII Всероссийского Конгресса «Профессия и здоровье». - Москва. - 2009, С. 544 (Соавторы Талагаев С.В., Аверин Е. Е).

17. Изменения иммунологических, инструментальных и психофизиологических параметров у работников локомотивных бригад, страдающих артериальной гипертонией // Материалы VIII Всероссийского Конгресса «Профессия и здоровье». - Москва. - 2009, С. 545 (Соавторы Талагаев С.В., Аверин Е. Е).

18.Взаимосвязь содержания провоспалительных цитокинов и антител к коллагену I и III типов с параметрами гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью // Материалы IV конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2009». - Москва. - 2009, С. 54 (Соавторы Зборовская И.А.)

19.Нарушение цитокинового баланса у пациентов с атеросклеротическими изменениями сосудистого русла: взаимосвязь с липидными нарушениями и изменениями гемодинамики // Материалы Четвертого Национального конгресса терапевтов. - Москва 2-4 декабря 2009 года, С. 272 (Соавтор Зборовская И.А.)

20. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокиновИЛ-1в, ИЛ-6 и ФНО-б с количественными характеристиками атеросклеротического процесса // Материалы Четвертого Национального конгресса терапевтов. - Москва 2-4 декабря 2009 года, С. 272 (Соавтор Зборовская И.А.)

21.Изменение параметров суточного профиля давления, повышение уровня провоспалительных цитокинов и нарушения дыхания во время сна у больных артериальной гипертонией // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Волгоград, 2010. -С.108 (Соавторы Талагаев С.В., Плохов В.Н.)

22. Изучение метаболических и иммунных нарушений у больных артериальной гипертонией// Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Волгоград, 2010. -С.109 (Соавторы Талагаев С.В., Плохов В.Н., Зборовская И.А.)

23. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов и антител к коллагену I и III типа с гипертрофией левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью // Актуальные проблемы современной ревамтологии. Сборник научных работ. Волгоград, 2010. -С.107

24. Повышение уровней провоспалительных цитокинов у больных артериальной гипертонией с атеросклеротическим поражением брахиоцефальных артерий //Вестник Российской Военно-медицинской академии. приложение - Санкт-Петербург, 2010-№2-С.276 (Соавтор Зборовская И.А.)

25. Влияние терапии квинаприлом (аккупро) на содержание провоспалительных цитокинов, антител к коллагену I и III типа и морфофункциональные параметры миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью //Вестник Российской Военно-медицинской академии, приложение - Санкт-Петербург, 2010-№2-С.275 (Соавторы Зборовская И.А.)

26. Изучение содержания провоспалительных цитокинов, распространенности, тяжести и динамики депрессии у больных ишемической болезнью сердца //Вестник Российской Военно-медицинской академии. приложение - Санкт-Петербург, 2010-№2-С.210 (Соавторы Аверин, Е.Е. , Зборовская И.А.)

27. Ремоделирование левого желудочка и особенности цитокинового профиля при хронической сердечной недостаточности // Материалы Конгресса кардиологов стран СНГ, Санкт -Петербург, 2003, С.312 ( соавторы Лопатин Ю.М., Рязанцева Н.В., Зборовская И.А.)

28. Взаимосвязь скорости пульсовой волны и содержания провоспалительных цитокинов у больных с атеросклерозом магистральных артерий шеи // Материалы Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук»- Тюмень - 19-21 мая 2010 года, С. -287 (Соавторы Зборовская И.А.)

29. Гиперцитокинемия и повышение уровней антител к коллагену у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа// Материалы Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук»- Тюмень - 19-21 мая 2010 года, С. -286 (Соавторы Зборовская И.А.)

30. Влияние терапии аторвастатином (липримаром) на содержание провоспалительных цитокинов, антител к коллагену Iи III типа, количественные характеристики атеросклеротического процесса и морфофункциональные параметры миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью // Материалы Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук»- Тюмень - 19-21 мая 2010 года, С. -286 (Соавторы Зборовская И.А.)

31. Изучение взаимосвязи жесткости сосудистой стенки и антител к коллагену с количественными характеристиками ...