Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

Состояние костного обмена и его коррекция при местнораспространенном и диссеминированном раке простаты

14.01.23 - урология

доктора медицинских наук

Демидко Юрий Леонидович

Москва 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Научный консультант:

член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор Аляев Юрий Геннадьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Алексеев Борис Яковлевич

Доктор медицинских наук, профессор Шаплыгин Леонид Васильевич

Доктор медицинских наук, профессор Теодорович Олег Валентинович

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. В. Владимирского

Защита состоится «_____»_______2010 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д208.040.11 в Московской медицинской академии имени И. М. Сеченова по адресу 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И. М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49

Автореферат разослан «_____»______2010 года

Ученый секретарь Диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор Владимир Иванович Тельпухов

Общая характеристика работы

костный обмен рак простата

Актуальность проблемы. К настоящему времени отмечено увеличение заболеваемости раком предстательной железы. Это объясняется успехами ранней диагностики, а также влиянием факторов риска, таких как старение населения, наличием рака простаты у родственников, несбалансированным питанием. (Оха У.К., 2009)

Основным видом радикального лечения больных раком предстательной железы I и II стадии является позадилонная простатэктомия. Летальность после радикальной простатэктомии по усредненным данным не превышает 0,5%. (Петров С. Б., Велиев Е. И., 2001). Пятилетняя выживаемость больных составляет около 80%, а десятилетняя 70-75%. (Воробьев А. В., 2004). Радикальная простатэктомия показана больным с локализованным и местнораспространенным раком простаты при сохраненном соматическом статусе. При этом пятилетняя выживаемость в группах низкого, умеренного и высокого онкологического риска, а также при местнораспространенном процессе составляет от 100% до 86%. (Безруков Е. А., 2008)

Альтернативой простатэктомии считается лучевая терапия. Существует несколько вариантов радикального лучевого лечения локализованного рака простаты: дистанционная лучевая терапия (конвенциальная и конформная), брахитерапия, а также сочетание брахитерапии и дистанционного облучения. Отдаленные результаты лечения сопоставимы с аналогичными показателями для простатэктомии. На основании анализа лечения 963 больных (Perez C. A., 1998) 10-летняя безрецидивная выживаемость для стадии Тс1 составила 70%, Т2- 60%, Т3- 45%.

Крупное ретроспективное исследование по сравнению 5-летних результатов радикальной простатэктомии и брахитерапии проведено D'Amico и соавторами. В группе низкого риска статистически значимой разницы в 5-летней выживаемости между тремя лечебными группами не выявлено. Результаты лечения в группах больных с промежуточным или неблагоприятным прогнозом значительно хуже, даже при сочетании локального лечения с антиандрогенной терапией. (Оха У.К., 2009)

Появилась тенденция к увеличению продолжительности жизни больных локализованными формами рака простаты. Тем не менее, количество больных с распространенными формами заболевания, тем более в России, остается на уровне 60-80%. (Матвеев Б.П., 2003) Это может быть объяснено поздним клиническим проявлением заболевания и его прогрессированием.

Злокачественные опухоли нередко сопровождаются поражением костей. Наиболее часто в кости метастазирует рак предстательной железы (54-85%) и молочной железы (47-85%), легкого (32-64%), щитовидной железы (28-60%) и почки (33-60%). С метастазами в кости связаны нарушения минерального обмена, боль, патологические переломы. (Galasko C.S., 1986) (Scutellari P.N., 2003 )

Рак предстательной железы часто дает лимфогенные, гематогенные и лимфогематогенные метастазы. Известны также очень редкие случаи развития имплантационных метастазов после трансперинеальной пункционной биопсии. (Puigvert A., 1975) При изучении аутопсийного материала 600 случаев рака простаты метастазы опухоли были обнаружены 425(70,8%) раз. (Самсонов В. А., 1985) Самой частой локализацией метастазов на изученном материале были лимфатические узлы (42,7%) и кости (29,6%). Довольно часто метастазы обнаруживались также в печень (19,8%), легкие (14,5%) и плевру (9,2%), значительно реже в другие органы и ткани.

Из всех органов метастазы рака простаты в 80% случаев выявляются в костях. Приблизительно у трети больных выявляется поражение лимфатических узлов, преимущественно тазовых или брюшных, но возможно и диссеминированное их поражение. Метастазы в легких и печени менее часты, но могут встречаться у 10% больных. Внутримозговые метастазы редки и чаще сопровождаются поражением черепных нервов. (Оха У.К., 2009)

Почему, при казалось бы одинаковом первичном неопластическом очаге, у одних больных имеются метастазы в костях, а у других нет? Пока однозначного ответа на этот вопрос нет. Очевидно, что микросреда в отдельном органе оказывает влияние (позитивное или негативное) на биологическое «поведение метастатических опухолевых клеток, включая ангиогенез, и клеточную пролиферацию. Подтверждается гениальное предположение, сделанное Педжетом еще в XIX веке. Он считал, что рост метастазов является по существу, подобным росту «зерна» в определенной микросреде («почве») и клинически определимый метастаз развивается только в том случае, если зерно и почва совместимы. (Моисеенко В. М., 2004)

Методом выбора в лечении больных, имеющих опухоль Т3а, bNx-0M0, по мнению исследователей, является лучевая терапия. (Hodgson D., Warde P., Gospodarowicz M., 1998) (Карякин О. Б., 2001) В случаях большего распространения опухоли обязательным компонентом лечения становится антиандрогенная терапия.

Максимальная андрогенная блокада широко применяется для лечения больных диссеминированным и местнораспространенным раком простаты. (Fowler J.E. Jr., 2002) Показано увеличение медианы продолжительности жизни при максимальной андрогенной блокаде по сравнению с монотерапией антиандрогенами (35,6 мес. по сравнению с 28,3 мес., р=0,035). (Crawford E. D., 1989) Значительное снижение уровня ПСА и ответ на лечение наблюдается более чем у 90% больных метастатическим раком простаты, получающих терапию антиандрогенами.

Цель гормональной терапии рак простаты - снижение уровня тестостерона и предотвращение его взаимодействия с рецепторами опухолевых клеток простаты. Это создает условия для предотвращения прогрессирования опухолевого процесса и снижения вероятности появления отдаленных метастазов, наиболее часто поражающих костную систему.

Лечение больных с клиническими проявлениями метастатического поражения костей (гиперкальциемия, боль, патологические переломы) представляет сложную проблему. Внедрение в практику ингибиторов костной резорбции бисфосфонатов позволило облегчить состояние этих больных. (Моисеенко В. М., 2004) Однако в подавляющем большинстве работ нет оценки выживаемости больных, получающих лечение бисфосфонатами. В единичных источниках указывают, что значимого повышения продолжительности жизни у онкологических больных эти препараты не оказывают. (Беневоленская ЛИ, 2003)

У пациентов с метаболическими заболеваниями костей, в частности, у женщин с остеопорозом, разработаны методики диагностики и оценки параметров костного обмена. Одной из ведущих причин метаболических изменений костной тканей является возрастное снижение уровня половых гормонов. У больных раком предстательной железы также присутствует возрастное снижение уровня мужских половых гормонов. Это состояние усугубляется гормональной терапией, направленной на подавление эффектов тестостерона.

Современные методы измерения костной плотности могут быть полезны для: 1) определения риска переломов у лиц, получающих специфическое лечение, направленное на предотвращение потери или на увеличение костной массы; 2) диагностики остеопороза у лиц с рентгенологическими признаками остеопении или деформацией позвонков до того, как будут применены другие методы диагностики или назначено лечение; 3) динамического наблюдения за течением заболевания или лечением; 4) для выявления лиц, быстро теряющих костную массу с тем, чтобы вовремя начать лечение (последнее лучше всего проводить в комбинации с биохимическими маркерами костного обмена) (Johnston C. C., 2000).

Большинство методов измерения костной плотности базируются на том факте, что кость и мягкие ткани поглощают ионизирующее излучение с разной интенсивностью.

Наиболее широко используемым методом определения костной плотности является двулучевая рентгеновская абсорбциометрия (DXA). С ее помощью получают изображение костей в области сканирования и вычисляемые показатели костной плотности, выраженные в граммах на 1 смІ площади исследованного участка кости. Чаще всего проводится сканирование поясничного отдела позвоночника, шейки бедра, предплечья или всего тела целиком. МПКТ определяют путем измерения степени проницаемости кости для рентгеновских лучей. Чем больше гасится излучение при прохождении через кость, тем выше ее плотности. При этом используют два пучка фотонов - высокой и низкой энергии, что позволяет исключить влияние структуры мягких тканей на измерение костной массы и плотности. На основании многочисленных методов оценки было показано, что распространенность переломов коррелирует с МПКТ поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделов бедренных костей (уровень доказательности А).

Контроль за ходом лечения должен включать измерение минеральной плотности костной ткани. Изменение этого показателя на 2-3% требует длительной терапии, поэтому реальный терапевтический успех выявляется лишь через 2-3 года лечения. Кроме того, недостаточная точность методов измерения минеральной плотности костной ткани может затруднить интерпретацию полученных данных. (Heilmann P, 1998)

Установлено снижение минеральной плотности костной ткани при максимальной андрогенной блокаде. (Bruder JM, 2006), (Preston D.M., 2002) В большинстве случаев прогрессирование рака предстательной железы проявляется метастазированием в кости. Это обусловлено анатомическими взаимоотношениями сосудистой системы простаты и скелета и биологическими свойствами клеток рака простаты. (Моисеенко В. М., 2004)

Ремоделирование является естественным процессом поддержания прочности кости, заживления микропереломов и регуляции гометостаза кальция. В процессе ремоделирования остеобласты синтезируют и выделяют в циркулирующую кровь ряд белков, ферментов, цитокинов и факторов роста. Концентрация этих продуктов в сыворотке крови отражает скорость формирования кости. К маркерам костного формирования относятся остеокальцин, карбокси- и аминотерминальные пропептиды коллагена I типа (PICP, PINP), общая щелочная фосфатаза (ALP)и ее костный изофермент (bALP). Во время резорбции костной ткани остеокластами образуются продукты деградации костной ткани, которые также выделяются в циркулирующую кровь кровь и в последующем выводятся с мочой. К маркерам костной резорбции относятся окси- и дезоксипиридинолины (PYR, DPYR), оксипролин (OHPr) и кальций в моче, N- и C-телопептиды молекул коллагена Iтипа, связанные поперечными сшивками (NTX, CTX), в сыворотке крови и моче, а также тартратрезистентная кислая фосфатаза (TRACP)в плазме крови, характеризующая активность остеокластов.

Маркеры образования и резорбции костной ткани в настоящее время применяются для оценки скорости обмена кости и слаженности процессов ремоделирования. Ускорение костного обмена и разобщение процессов ремоделирования ведут к потерям костной массы, развитию остеопении и остеопороза. (Беневоленская Л.И., Лесняк О.М., 2005)

Известно, что усиление резорбции костной ткани на фоне МАБ приводит к возникновению новых и прогрессии уже имеющихся костных метастазов. (Eastham JA, 2007 ) (Orwoll E.S., 1995)

Распространение метастатических клеток рака простаты в костную ткань напрямую связано с активностью ее резорбции. (Clarke N.W., 1991), (Oefelein M.G., 2002) (Percival R.C., 1987)

Имеются единичные сообщения о применении маркеров костного обмена в качестве прогностических факторов эффективности лечения больных раком предстательной железы. (Maeda H, 1997)

Бисфосфонаты - синтетические аналоги пирофосфатов, природных ингибиторов минерализации, известны достаточно давно, с 1856 года. (Беневоленская Л.И., 2003) Они были синтезированы в Германии и применялись в основном с текстильной и масляной промышленности. Активное изучение лечебных свойств этого класса препаратов началось в 70-гг 20 века. (Кушлинский Н.Е., 2002) (Беневоленская Л.И., 2003). Появление золедроновой кислоты позволило с максимальной эффективностью влиять на процессы обновления костной ткани, в частности при раке простаты.

До сих пор ингибиторы костного обмена рассматриваются как средства паллиативной терапии, (Моисеенко В. М., 2004) (Кушлинский Н.Е., 2002) однако их потенциал более широк.

Возможность антирезорбтивной терапии бисфосфонатами и контроль ее эффективности становятся жизненно необходимыми с применением всех доступных способов лучевой и лабораторной диагностики состояния костного обмена у больных местнораспространенным раком простаты с целью свести к минимуму диссеминацию опухолевого процесса.

При диссеминированном раке простаты и костных метастазах с выраженными (подчас невыносимыми) болевыми ощущениями назначение бисфосфонатов становится жизненно необходимым и эффективность препарата последнего поколения из этой группы (золедроновой кислоты) подтверждена многими клиническими исследованиями, особенно в онкологической практике. (Body JJ, 1999) (Hillner B.E., и др., 2003) (Матвеев Б.П., 2004) (Coleman RE, 2005) (Карякин О.Б., 2007)

К настоящему времени установлено, что само состояние костной системы нередко предопределяет возможность появления метастазов вследствие нарушения обмена костной ткани. Уточнить особенности костного обмена у каждого конкретного пациента в настоящее время возможно, если применить современные методы лучевой и лабораторной диагностики. Настоятельная необходимость определения параметров костного обмена обусловлена еще и тем, что само гормональное воздействие на опухолевые клетки простаты сопровождается снижением плотности костной ткани.

Эти данные подчеркивают актуальность изучения костного метаболизма у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты с целью понимания условий прогрессирования заболевания и выработки способов замедления этого процесса.

Цель исследования - улучшить результаты лечения больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Определить наиболее целесообразные и информативные методы диагностики костного обмена;

2. Установить целесообразность корригирующей костный обмен терапии у больных местнораспространенным раком простаты;

3. Исследовать особенности костного обмена при местнораспространенном и диссеминированном раке простаты;

4. Определить факторы, влияющие на интенсивность костного обмена у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты;

5. На основании анализа выживаемости установить прогностическое значение параметров костного обмена;

6. Установить влияние ингибиторов костного обмена на результаты антиандрогенной терапии больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты;

7. Изучить диагностическое и прогностическое значение костного обмена при раке простаты;

Научная новизна исследования

1. На основании изучения маркеров костного обмена (остеокальцина, в-cross-laps), простатического специфического антигена, данных денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, данных изотопного исследования костей описан метаболизм костной ткани при развитии и прогрессировании рака простаты;

2. Уточнена скорость развития изменений костного обмена при хирургической и медикаментозной кастрации, применении стероидных и нестероидных антиандрогенов у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты;

3. Определены особенности костного обмена при местнораспространенном и диссеминированном раке простаты у больных в зависимости от возраста, эффективности гормонального лечения

4. Уточнена чувствительность и специфичность маркеров костного обмена в диагностике метастатического поражения скелета;

5. Проведено исследование прогностического значения особенностей костного обмена у больных раком простаты на результаты гормональной терапии;

6. Уточнены и обоснованы показания к применению ингибиторов патологического костного обмена у больных местнораспространенным раком простаты;

7. Впервые уточнены особенности костного обмена, которые оказывают влияние на выживаемость больных диссеминированным раком простаты;

Практическая значимость

Изучение костного обмена при стабилизации и прогрессировании местнораспространенного и диссеминированного рака простаты позволило создать модель реакции костной ткани на опухолевое поражение предстательной железы при стабилизации заболевания и его прогрессировании.

Показана сравнимая с традиционными методами объективного контроля гормонального лечения рака простаты (простатический специфический антиген, изотопное исследование костей скелета) чувствительность и специфичность маркеров исследования костного обмена.

Применение денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости, а также определение параметров костного метаболизма являются объективным критерием к назначению и контроля эффективности ингибиторов костной резорбции у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты.

Реализация результатов работы

Результаты исследований внедрены в клиническую практику клиники урологии ММА им. И. М. Сеченова, применяются в учебном процессе на кафедре урологии ММА им. И. М. Сеченова.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации доложены и обсуждены на конференции «Онкологическая урология от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)» (Москва, 2004), на 21st Annual EAU Congress (Париж, 2006), на II Конгрессе российского общества онкоурологов (Москва, 2007), на международном медицинском форуме -«Индустрия здоровья» (Москва, 2008), на российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии» (Саратов, 2009), на V конгрессе «Мужское здоровье» (Кисловодск, 2009). Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции онкологов г. Белгорода (Белгород, 2009), на 1073 заседании Московского общества урологов 26 января 2010 г.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Улучшение результатов диагностики и повышение выживаемости больных местнораспространенным раком простаты на фоне гормональной терапии возможно при уточнении состояния костного обмена и коррекции его при необходимости у этой группы больных.

2. Рак предстательной железы сопровождается изменением костного обмена, который усиливается при прогрессировании заболевания.

3. Гормональная терапия усиливает изменения костного обмена у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты.

4. Выявление изменений костного обмена и его проявлений служат показанием к назначению антирезорбтивной терапии бисфосфонатами не только больным диссеминированным раком простаты, но и пациентам с местнораспространенным раком для сведения к минимуму трансформации его в метастатический.

5. Стандартные методы оценки диагностики и контроля лечения больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты в комбинации с определением параметров костного обмена позволят увеличить эффективность и длительность гормональной терапии и увеличить выживаемость больных.

Связь диссертации с планом научных исследований

Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ кафедры урологии ММА им. И. М. Сеченова. «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» 01.2006.06352

Публикации по теме исследования

По теме диссертации опубликовано 55 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация построена по классическому типу и изложена на 160 страницах машинописи, иллюстрирована 56 таблицами. 19 рисунками, 47 диаграммами. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 125 источников: 37 отечественных и 88 иностранного.

Содержание работы

Характеристика больных и методов обследования. В основе работы лежит изучение результатов лечения 164 больных (местнораспространенным 94(57,3%) и диссеминированным 70(42,7%)) раком предстательной железы, находившихся на лечении в урологической клинике ММА им. И. М. Сеченова в 1996- 2008 гг. Возраст больных составил 68 лет (54 -80 лет) Указана медиана, 5 и 95 перцентиль. Диагноз устанавливался на основании жалоб, данных клинического и инструментального исследования. Всем больным выполняли общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, исследование сыворотки крови для определения простатического специфического антигена. Больным выполняли ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря, предстательной железы (трансабдоминальным и ректальным датчиком), остеосцинтиграфию и рентгенографию костей скелета.

Диагноз установлен на основании гистологического исследования биоптата простаты. Гистопатологическая градация опухоли была высокодифференцированной (G1) - 14, умереннодифференцированной (G2) - 119, низкодифференцированной (G3) - 31.

Стадия заболевания устанавливалась на основании Международной классификации TNM онкоурологических заболеваний (5-е издание, 1999).

Пациенты получали гормональную терапию, которая включала медикаментозную кастрацию (63,4%) или орхидэктомию (26,2%). У 10,4% пациентов никакого воздействия на яички не было. Так же пациенты получали лечение нестероидными андрогенами (81,7%), стероидными антиандрогенами (2,4%). Часть пациентов (15,9%) лечения антиандрогенами не получали.

В основу оценки эффективности результатов лечения положены «Новые предложения ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения онкологических больных» ( А. М. Гарин и Н. Н. Трапезников, 1978 ), а также рекомендации ВОЗ, учитывающие динамику симптомов, данные клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. (Оха У.К., 2009) (Константинова М. М., 2004) (Новик А. А., 2002) Стабилизация (ремиссия) характеризовалась уменьшением жалоб и симптомов, размеров опухоли, на фоне нормального уровня простатического специфического антигена сыворотки крови и других показателей, обострение (прогрессирование) - повышением уровня ПСА, прогрессированием имеющихся жалоб, увеличением размеров опухоли, появлением новых очагов метастазирования на основании изотопного или рентгеновского исследований и других показателей.

С целью уточнения состояния обмена костной ткани определяли уровень остеокальцина белка, продуцируемый активными остеобластами, который является специфическим маркером костной перестройки (ремоделирования). В крови он подвергается быстрому расщеплению на несколько фрагментов разной длины. Для определения остеокальцина применяли иммуноферментный и радиоиммунологический метод, в частности, антитела, распознающие специфические участки N-MID и N-концевого фрагментов остеокальцина; концентрация последних измеряется по хемилюминисценции (ХЛ) рутения Рутений - химический элемент с атомным номером 44 в периодической системе, обозначается символом Ru. Серебристо-серый хрупкий переходный металл. Рутений образует ряд металлоорганических соединений и является активным катализатором., которым мечены антитела. Тест-система выявляет С-концевой фрагмент независимо от степени расщепления молекулы остеокальцина, что обеспечивает стабильность результатов измерений в обычных лабораторных условиях.

Для определения резорбции измеряли сывороточную концентрацию продуктов расщепления С-телопептида коллагена I типа, называемых в-crosslaps. Эти структуры состоят из двух октапептидов, представленных в в-форме и связанных поперечной сшивкой.

Отщепление С-телопептида происходит в самом начале деградации коллагена. Вследствие этого другие его метаболиты практически не влияют на концентрацию в-crosslaps в сыворотке крови.

Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) определяли с помощью двухлучевой рентгеновской абсорбциометрии (DEXA, DXA DEXA, DXA - dual energy X-ray absorbtiometry).

Индивидуальная МПКТ сравнивалась с референсной базой данных. Из-за различных методов измерения в зависимости от различной аппаратуры наиболее приемлемым способом оценки МПКТ является применение Т- и Z-критериев.

Т-критерий представляет собой количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя пика костной массы молодых женщин. Т-критерий уменьшается параллельно с постепенным снижением костной массы при увеличении возраста.

Z-критерий представляет собой количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя для лиц аналогичного возраста.

Можно переводить Z-критерий в Т-критерий и наоборот. Для принятия решений о назначении терапии необходимо оценивать Т-критерий

При статистической обработке результатов применен метод описательной статистики, критерий хи-квадрат, построение кривых выживаемости.

Результаты исследования и их обсуждение

При обследовании 164 больных в клинике урологии с верифицированным диагнозом аденокарцинома простаты при остеосцинтиграфии патологическое накопление изотопа обнаружено у 95 (57,9%). Отсутствие патологического накопления радиофармпрепарата установлено у 69 (42,1%) больных. При этом картина, типично характерная для метастатического поражения костей скелета была у 70 (42,7%) больных (диагр. 1).

Диаграмма 1. Результаты исследования скелета у больных раком простаты T3a-b (N=164)

На основании уточняющих методов диагностики (КТ, МРТ, рентгенография) причиной изменений накопления РФП в костях были дегенеративные процессы у 17 (10,4%), травма 3(1,8%) и воспаление у 5(3%) больных.

Достоверность этих данных подтверждена результатами отдаленных наблюдений.

Выживаемость больных раком простаты с отсутствием патологических изменений в костях по данным остеосцинтиграфии или подтвержденными неметастатическими изменениями, значимо выше, чем при доказанном метастатическом поражении (р=0,001)(диагр. 2).

У больных каждой из групп определяли уровень маркеров костного обмена. Значимых различий между группами по уровню паратгормона (р=0,34), остеокальцина (р=0,44) и в-cross-laps (р=0,204) не выявлено, однако индивидуальные значения показателей очень изменчивы.



Диаграмма 2. Выживаемость больных раком простаты и изменение костей (n=164)

Обмен костной ткани характеризуется цикличностью. Кость формируется клетками мезенхимального происхождения - остеобластами, синтезирующими и секретирующими органический матрикс. (Eriksen EF, 1992) Минерализация матрикса, особенно в остеонах (гаверсовых каналах), начинается вскоре после его секреции и продолжается несколько недель. Так как остеобласты синтезируют матрикс, который затем минерализуется, они остаются окруженными и становятся остеоцитами, сохраняя связь с кровоснабжением посредством канальцев (шарпеевских или фолькмановских). Резорбция кости осуществляется остеокластами, являющимися многоядерными клетками, формирующимися изначально из гематопоэтических стволовых клеток. (Eriksen EF, 1992). Этот процесс происходит в «гребешковых» пространствах, где остеокласты прикрепляются к костному матриксу и формируют специальную фестончатую линию. Минеральные составляющие и органический матрикс элиминируются именно в этом месте. (Моисеенко В. М., 2004)

Перестройка (разрушение и образование) костной ткани является циклическим процессом, постоянно и одновременно происходящим во множестве мест скелета. В среднем, полное обновление кости у человека отмечается каждые 10 лет. (Kanis JA, 1994). У взрослых в связи с прекращением роста костей в длину около 95% костного обмена связано именно с перестройкой этого органа, которой в любое время подвергается приблизительно 10-15% всей костной поверхности. (Моисеенко В. М., 2004)

Состояние костного обмена у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты

Возраст, гормональная терапия и состояние опухолевого процесса оказывают влияние на интенсивность костного обмена.

С целью уточнения влияния этих факторов на состояние костного обмена больных раком простаты мы обследовали 94 больных местнораспространенным и 70 диссеминированным раком простаты. Возраст больных первой группы составил 68 (54-82) лет Указана медиана, 5 и 95 перцентиль., второй - 68 (52-79) лет. Значимой разницы между группами по данному показателю не выявлено (р=0,851) При сравнении групп применен критерий Манна-Уитни.

Высокодифференцированная опухоль выявлена у 11(11,7%), умеренно-дифференцированная опухоль выявлена у 73 (77,7%), низкодифференцированная у 10(10,6%) больных местнораспространенным раком простаты. При метастатическом раке высокодифференцированная опухоль установлена у 3(4,3%) умереннодифференцированная у 46(65,7%), а низкодифференцированная у 21(30,0%) больных. При наличии метастатического поражения костей преобладали низкодифференцированные формы опухоли (р=0,003)

Всем больным проводилась гормональная терапия, которая включала аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона или орхидэктомию и/или антиандрогены. При метастатическом поражении костей преобладала комбинация методов (р=0,009).

Уровень простатического специфического антигена при местном процессе составил 3,45 (0,01-84,1)нг/мл, при метастатическом - 34 (0,6-369) нг/мл. Таким образом, стабилизация опухолевого процесса на фоне гормональной терапии в первой группе была у 48 (51,1%), прогрессирование у 46 (48,9%) больных. При диссеминированном раке - стабилизация была у 12(17,1%), а прогрессирование у 58 (82,9%). Таким образом, к моменту исследования параметров костного обмена, среди больных с диссеминированным раком простаты преобладали больных с прогрессированием опухолевого процесса (р=0,001).

С целью уточнения состояния костного обмена исследовали уровень остеокальцина и в-cross-laps. Остеокальцин - белок, продуцируемый активными остеобластами, - является специфическим маркером костной перестройки (ремоделирования). В крови он подвергается быстрому расщеплению на несколько фрагментов разной длины. Для определения остеокальцина разработаны высокочувствительные иммуноферментные и радиоиммунологические методы, в частности, применяются антитела, распознающие специфические участки N-MID и N-концевого фрагментов остеокальцина; концентрация последних измеряется по хемилюминисценции (ХЛ) рутения Рутений - химический элемент с атомным номером 44 в периодической системе, обозначается символом Ru. Серебристо-серый хрупкий переходный металл. Рутений образует ряд металлоорганических соединений и является активным катализатором., которым мечены антитела. Тест-система выявляет С-концевой фрагмент независимо от степени расщепления молекулы остеокальцина, что обеспечивает стабильность результатов измерений в обычных лабораторных условиях.

В процессе разрушения костного матрикса коллаген I типа расщепляется, и его небольшие фрагменты поступают в кровяное русло. Пиридиновые сшивки, а также C- и N-телопептиды с поперечными сшивками выводятся с мочой. Количественный анализ таких продуктов деградации коллагена I типа, как гидроксипролин, пиридинолиновые и дезоксипиридинолиновые поперечные сшивки и специфические пептидные фрагменты, позволяет оценить скорость костной резорбции. Высокоспецифичными маркерами костной резорбции оказались пептидные фрагменты коллагена I типа; эти фрагменты удается определять в сыворотке крови.

С помощью тест системы ELECSYS® в-CROSSLAPS/SERUM измеряют сывороточную концентрацию продуктов расщепления С-телопептида коллагена I типа, называемых в-crosslaps. Эти структуры состоят из двух октапептидов, представленных в в-форме и связанных поперечной сшивкой.

Отщепление С-телопептида происходит в самом начале деградации коллагена. Вследствие этого другие его метаболиты практически не влияют на концентрацию в-crosslaps в сыворотке крови.

Уровень остеокальцина у больных местнораспространенным раком простаты составил 20,1 (9,3-55,3) нг/мл Норма остеокальцина для мужчин (51-71 лет) <26,3 нг/мл, в-cross-laps - 0,44 (0,12-1,4) нг/мл Норма в-cross-laps для мужчин (51-71 лет) <0,3 нг/мл. При метастатическом поражении костей маркеры составили соответственно 24,4 (7,4-100,52) нг/мл и 0,63 (0,12-2,7) нг/мл. Показатели находились в пределах нормальных значений или были повышены. Частота повышения остеокальцина при местнораспространенном раке простаты составила 28%, маркера резорбции - 72%. При диссеминированном раке - 50 и 88%% соответственно (диагр. 3).



Диаграмма 3. Частота изменений костного обмена при гормонотерапии местнораспространенного рака простаты (n=94)

В отсутствии метастатического поражения костей отмечена значимая корреляция между маркерами синтеза и резорбции костной ткани (r=0,766, p=0,001) Здесь и далее применен критерий корреляции Пирсона. При метастазах рака простаты в скелет также отмечена значимая корреляция (r=0,794, p=0,001), при этом преобладала тенденция к повышению резорбции, по сравнению с местнораспространенным процессом (диагр. 4).



Диаграмма 4. Состояние костной резорбции и возраст больных раком простаты (n=164)

У больных местнораспространенным раком простаты отмечена значимая корреляция между уровнем маркера костной резорбции и возрастом (r=0,543, p=0,001). У больных с метастазами рака простаты в кости такой связи не выявлено (r=0,017, p=0,926). При этом в обеих группах отмечено постепенное увеличение количества больных с признаками повышения костной резорбции по мере возраста.

Мы сравнили частоту повышения маркера костной резорбции в зависимости от наличия и вида кастрации. Так у больных с местным распространением опухолевого процесса и отсутствием воздействия на яички частота повышения маркера костной резорбции составила 40%, при лечении аналогами ЛГ-РГ - 74%, при хирургической кастрации - 83%. У больных диссеминированным раком простаты повышенный уровень в-cross-laps выявлен в 80% случаев при медикаментозной кастрации и в 100% при орхидэктомии.

Не выявлено корреляции между продолжительностью гормональной терапии и уровнем маркера костной резорбции ни при местном (r=0,157, p=0,298), ни при диссеминированном раке простаты (r=0,005, p=0,98).

Мы сравнили уровень маркеров синтеза и резорбции костной ткани в отсутствии и при наличии метастатического поражения костей. Так уровень остеокальцина при стабилизации местнораспространенного рака простаты на фоне гормональной терапии составил - 19,3 (9,9-84,1) нг/мл, в-cross-laps - 0,52 (0,09-1,8) нг/мл. При наличии признаков прогрессирования - 20,7 (9,1-41,2)нг/мл и 0,36 (0,12-1,4) нг/мл соответственно.

При стабилизации диссеминированного рака простаты уровень остеокальцина составил - 20,6 (11,3-60,6) нг/мл, в-cross-laps - 0,7 (0,31-1,37) нг/мл. В условиях прогрессирования опухолевого процесса показатели были 25,3 (6,5-132,1) нг/мл и 0,6(0,08-3,2) нг/мл соответственно.

Диаграмма 5. Особенности костного обмена при стабилизации и прогрессировании местнораспространенного рака простаты (n=94)

При стабилизации местнораспространенного рака простаты выявлена значимая корреляция между уровнями маркеров синтеза и костной резорбции (r=0,862, p=0,001). При прогрессировании - такого соответствия не выявлено (r=0,403, p=0,097). При этом явно преобладал показатель костной резорбции (диагр. 5).

При стабилизации метастатического рака простаты между маркерами синтеза и резорбции выявлена значимая корреляция (r=0,885, p=0,008). При прогрессировании также было значимое соотношение (r=0,788, p=0,001), однако опять преобладал уровень маркеров костной резорбции.

Основным проявлением повышения интенсивности костного обмена у больных раком простаты в отсутствии метастазов было снижение МПКТ Минеральная плотность костной ткани. Так, при нормальном показателе маркера костной резорбции нормальная МПКТ бедра выявлена у 10% больных, остеопения - у 6,7%, остеопороз - у 3,3%. При повышении маркера костной резорбции нормальная и повышенная плотность бедра выявлена у 16,6%, остеопения у 43,3%, остеопороз - у 20,0% (р=0,377) Применен критерий хи-квадрат.

По данным литературы частота поражения костей скелета при раке простаты достигает 65-80%. Мы сравнили интенсивность костного обмена с числом метастатических очагов По классификации Solovay (диагр. 6).



Диаграмма 6. Уровень маркеров костного обмена и число метастатических очагов (n=70)

Выявлена значимая корреляция при числе очагов поражения до 6 (r=0,501, p=0,048). При выявлении по данным остеосцинтиграфии от 6 до 20 очагов, корреляция была более выраженной (r=0,857, p=0,001), причем признаки повышения костной резорбции преобладали.

Мы сравнили чувствительность и специфичность маркеров костного обмена в отношении выявления метастатического поражения костей, которое было выявлено при остеосцинтиграфии ( диагр. 7).



Диаграмма 7. Кривая соотношения чувствительность/специфичность ПСА и маркеров костного обмена в диагностике метастазов в кости рака простаты (n=164)

Установлено, что данные параметры сопоставимы с простатическим специфическим антигеном.

Таким образом, повышение костного обмена является реакцией на прогрессирование опухолевого процесса, и оно усиливается в результате гормональной терапии. Костная резорбция - ведущий патологический процесс, который предшествует и сопутствует распространению опухоли.

Эффективность коррекции костного обмена у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты

На сегодняшний день имеются препараты, относящиеся к классу бисфосфонатов, которые применяются в онкологии с целью уменьшения патологической костной резорбции и уменьшения симптомов поражения скелета. Золедроновая кислота - самый мощный современный бисфосфонат.

Снижение патологического костного обмена золедроновой кислотой достигается за счет действия на остеокласт. Оно заключается в подавлении созревания и дифференцировки клетки, ингибировании адгезии к поверхности кости, сокращения периода активности и жизни остеокласта.

Отмечено, что прогрессия метастазов рака простаты связана с активностью костной резорбции. Применение золедроновой кислоты уменьшает костную резорбцию и уменьшает число метастатических очагов в моделях рака простаты. До создания зометы применение бисфосфонатов не вызывало снижения риска костных метастазов рака простаты. Золедроновая кислота замедляет достоверно (р<0,001) потерю костной массы у больных неметастатическим раком простаты на фоне антиандрогенов.

Мы применили золедроновую кислоту у 20 больных местнораспространенным и у 35 диссеминированным раком простаты.

При местнораспространенном раке простаты показанием к назначению служили снижение минеральной плотности костной ткани по данным рентгеновской двухфотонной абсорбциометрии, а также повышение уровня остеокальцина и в-cross-laps. Золедроновая кислота применялась в дозировке 4 мг 1 раз в 3 месяца.

При метастатическом раке простаты показанием к назначению золедроновой кислоты было установленное по данным изотопного исследования скелета метастатическое поражение и связанные с ним симптомы (боль, неврологические нарушения), а также повышение уровня остеокальцина и в-cross-laps. Золедроновая кислота при метастатическом поражении скелета применялась в дозе 4 мг 1 раз в месяц.

Контрольное исследование минеральной плотности костной ткани у больных местнораспространенным раком простаты выполняли через 12 месяцев. Исследование маркеров костного обмена выполняли каждые 6 месяцев.

Применение ее у больных местнораспространенным раком сопровождалось незначимым снижением уровня остеокальцина как относительно исходных значений, так и по сравнению с группой, которая не получала данное лечение (р=0,68) Здесь и далее при сравнении показателей на фоне лечения Зометой применен тест Крускалла-Уоллиса. (диагр 8)

Диаграмма 8. Динамика остеокальцина при назначении золедроновой кислоты у больных раком простаты (N=55)

Применение золедроновой кислоты вызвало значимое снижение уровня костной резорбции как при местнораспространенном, так и при диссеминированном раке простаты. Снижение установлено как по сравнению с исходным данными, так и по сравнению с больными местнораспространенным (74) и диссеминированным (35) раком простаты, которые не получали антирезорбтивную терапию (р=0,005) (диагр. 9).



Диаграмма 9. Динамика в-cross-laps при назначении золедроновой кислоты у больных раком простаты (N=55)

У больных диссеминированным раком простаты отмечено значимое снижение уровня остеокальцина по сравнению с исходными показателями и данными пациентов, которые не получали зомету (р=0,014). Отмечено снижение уровня маркера костной резорбции по сравнению с исходными данными и с больными, которые не получали антирезорбтивной терапии, хотя и менее значимое (р=0,134). Различная реакция составляющих костного обмена отражает особенности его при местнораспространенном и диссеминированном раке простаты.

Снижение костной резорбции на фоне применения золедроновой кислоты у больных местнораспространенным раком простаты позволило добиться увеличения МПКТ в течение 12 месяцев наблюдения. Еще один результат применения золедроновой кислоты - уменьшение вероятности появления метастазов в кости (р=0,74) У 25 больных местнораспространенным раком простаты, бисфосфонаты не использовали. При контрольной остеосцинтиграфии метастазы выявлены у 6. У 11 больных проводили комплексное лечение с применением золедроновой кислоты. При контрольной остеосцинтиграфии в сопоставимые сроки метастазы выявлены у 2 (диагр. 10).

Диаграмма 10. Результаты контрольной остеосцинтиграфии больных местнораспространенным раком простаты (n=36)

Прежде чем оценить эффективность применения золедроновой кислоты у больных диссеминированным раком простаты мы сравнили выживаемость больных нормальным и повышенным уровнем костной резорбции (диагр. 11).



Диаграмма 11. Выживаемость больных диссеминированным раком простаты и исходный уровень костной резорбции (n=70)

При нормальном исходном уровне костной резорбции выживаемость больных с метастазами была достоверно ниже (р=0,001), чем при повышенном. Этот факт может быть доказательством того, что повышение костного обмена может носить защитный, компенсаторный характер. Повышение интенсивности костного обмена, вероятно, служит для изолирования распространяющихся опухолевых клеток.

Снижение интенсивности костной резорбции, которое достигается применением золедроновой кислоты, сопровождается повышением выживаемости больных диссеминированным раком простаты (р=0,66) (диагр. 12).



Диаграмма 12. Динамика костной резорбции и эффективность золедроновой кислоты при диссеминированном раке простаты (n=35)

Таким образом, как исходный уровень костной резорбции, так и реакция костного обмена на применение самого мощного антирезорбтивного препарата оказываю влияние на выживаемость больных метастатическим раком простаты. Медиана выживаемости при исходном нормальном уровне костной резорбции на фоне применения зометы составила 7 месяцев, при повышении уровня в-cross-laps от 0,3 до 0,88 нг/мл - 18 месяцев, при уровне более 0,88 нг/мл - 12 месяцев Применен критерий пропорциональной регрессии Кокса

Выводы

1. Маркеры синтеза и резорбции костной ткани повышены при метастазах рака простаты в кости по сравнению с больными без метастазов (р=0,203), (р=0,207).

2. Применение золедроновой кислоты при местнораспространенном раке простаты приводит к нормализации костного обмена и снижению вероятности метастазирования в кости (р=0,74).

3. При местнораспространенном раке простаты частота повышения маркера резорбции составляет 72%, частота маркера костеобразования составляет 28%. При диссеминированном раке простаты частота повышения маркера резорбции составила 88%, маркера костеобразования - 50%. Отмечено преобладание резорбции при местнораспространенном (r=0,766, p=0,001) и диссеминированном раке простаты (r=0,794, p=0,001).

4. Повышение интенсивности костного обмена увеличивается с возрастом при местнораспространенном раке простаты (r=0,543, p=0,001). Частота повышения маркера костной резорбции при орхидэктомии составляет от 83 до 100%, при медикаментозной кастрации от 74 до 80%. При диссеминированном раке простаты повышение интенсивности костного обмена коррелирует с числом метастатических очагов (r=0,857, p=0,001).

5. У больных местнораспространенным раком простаты с исходным повышением маркера синтеза костной ткани отмечена большая выживаемость, чем при исходно нормальном уровне показателя (р=0,648). При повышении маркера резорбции выживаемость меньше (р=0,51). Отмечено значимое уменьшение выживаемости больных диссеминированным раком простаты с нормальным уровнем костной резорбции, по сравнении с больными, у которых он был повышен (р=0,001). На фоне применения золедроновой кислоты у больных с метастазами медиана выживаемости при повышении уровня маркера резорбции от 0,3 до 0,88 нг/мл - 18 месяцев, более 0,88 нг/мл - 12 месяцев (р=0,001).

6. Применение золедроновой кислоты в комбинации с антиандрогенной терапией у больных местнораспространенным раком простаты вызывает снижение уровня остеокальцина (р=0,11). Показатель костной резорбции при контрольном исследовании устойчиво снижался (р=0,143). У больных диссеминированным раком простаты на фоне применения золедроновой кислоты уровень маркера синтеза костной ткани также снижался (р=0,174). При контрольном исследовании отмечено снижение показателя костной резорбции (р=0,368).

7. Повышение интенсивности костного обмена, в первую очередь резорбции, связано со снижением минеральной плотности костной ткани и повышением вероятности возникновения отдаленных метастазов при местнораспространенном раке простаты (р=0,74). При диссеминированном раке простаты интенсивность патологической костной резорбции связана с увеличением числа метастатических очагов (р=0,019).

Практические рекомендации

1. Методы определения состояния костного обмена (показатели костной резорбции и синтеза, определение плотности костной ткани) позволяют с высокой точностью уточнить состояние костей у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты;

2. При гормональной терапии больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты необходимо исследование маркеров костного обмена с целью его уточнения;

3. Больным местнораспространенным раком простаты необходимо определение минеральной плотности костной ткани с применением современных способов определения костной плотности при установлении диагноза и не реже 1 раза в год в последующем.

4. С целью снижения неблагоприятных побочных эффектов гормонального лечения, повышения его эффективности и выживаемости, показана антирезорбтивная терапия бисфосфонатами последнего поколения.

5. Снижение интенсивности костного обмена при использовании бисфосфонатов свидетельствует об эффективности проводимого лечения и определяет периодичность проведения антирезорбтивной терапии.

Список публикаций по теме диссертации

1. Ю.Г. Аляев, Э.Г. Асламазов, Ю. Л. Демидко - Причины смерти больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты, получавших гормональное лечение - Андрология и генитальная хирургия Москва. 2001, 2 с.74-75

2. Ю. Г. Аляев, Э. Г. Асламазов, Ю. Л. Демидко - Отдаленные результаты гормонального лечения диссеминированного рака простаты - Научно-практическая конференция «Перспективы лучевой диагностики и лучевой терапии заболеваний предстательной железы» М. 2002 С. 48-49

3. Э. Г. Асламазов, Демидко Ю. Л., Демидко Л. С. - Влияние монотерапии флутамидом на качество жизни больных раком простаты (Т3NxM0) - Андрология и генитальная хирургия Москва. 2002, №3 С. 172

4. Ю. Г. Аляев, Э. Г. Асламазов, Ю. Л. Демидко - Сравнение эффективности эстрогенов и андрогенов на фоне хирургической кастрации у больных диссеминированным раком простаты - Андрология и генитальная хирургия Москва. 2002, №3 С. 173

5. Ю. Г. Аляев, Э. Г. Асламазов, Ю. Л. Демидко - Гормональное лечение местнораспространенного и диссеминированного рака простаты. выживаемость при первой линии лечения и его изменении - Андрология и генитальная хирургия Москва. 2002, №4 с.54-57

6. Э. Г. Асламазов, Ю. Л. Демидко, Л. С. Демидко - Зависимость качества жизни больных раком простаты (Т3NxM0) от возраста - Х российский съезд урологов - Москва 1-3 октября 2002 г. - Москва. 2002, С. 390-391

7. Э. Г. Асламазов, Ю. Л. Демидко, Л. С. Демидко - Качество жизни больных раком простаты (Т3NxM0) при монотерапии флутамидом - Х российский съезд урологов - Москва 1-3 октября 2002 г. - Москва. 2002, С. 391

8. Ю. Л. Демидко, Э. Г. Асламазов, Л. С. Демидко - качество жизни больных с впервые выявленным раком простаты (Т3NxM0) Х российский съезд урологов - Москва 1-3 октября 2002 г. - М. 2002, С. 425-426

9. Ю. Г. Аляев, Э. Г. Асламазов, Ю. Л. Демидко, Л. С. Демидко Изменение качества жизни пожилых больных неоперабельным раком простаты при терапии флутамидом на фоне медикаментозной терапии - VП Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» Москва, 1-3 октября, 2002 года Клиническая геронтология М. 2002, 8 С. 64-65

...