Современная стратегия комплексной эндоскопической диагностики и мониторинг неходжкинских лимфом желудка

Размещено на http://www.allbest.ru/

Современная стратегия комплексной эндоскопической диагностики и мониторинг неходжкинских лимфом желудка

Актуальность проблемы

лимфома желудок опухолевый

В последние годы заболеваемость неходжкинскими лимфомами (НХЛ) имеет неизменную тенденцию к росту, она выше в развитых странах, где увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет.

В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в уточнении всех характеристик неходжкинских лимфом на основе достижений современной молекулярной биологии и иммунологии. Это в большей степени коснулось диагностических аспектов злокачественных лимфом, что привело к позитивному влиянию на выбор лекарственной терапии. Вместе с тем остаются недостаточно изученными вопросы своевременной и уточняющей эндоскопической диагностики различных вариантов неходжкинских лимфом.

Несомненно, своеобразным вариантом НХЛ является экстранодальное поражение желудочно-кишечного тракта. Вовлечение в патологический процесс пищеварительного тракта происходит на любых этапах болезни и с различной частотой. Желудок является самой частой экстранодальной локализацией неходжкинских лимфом.

В России лимфомы составляют 2,8% всех злокачественных опухолей. Неходжкинские лимфомы желудочно-кишечного тракта составляются от 1 до 15% от всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта. С наибольшей частотой поражается желудок (50-75%), менее часто - тонкая кишка (20-35%), наиболее редко опухоли возникают в толстой кишке (5-10%). Несмотря на это, в современной литературе практически отсутствуют обобщающие сведения о результатах уточняющей диагностики этой патологии, эндоскопической семиотике НХЛ желудка, дифференциально-диагностических критериях с другой патологией.

В настоящее время не вызывает сомнений, что эндоскопический метод является ведущим в диагностике неходжкинских лимфом желудка. Он позволяет визуально оценить состояние слизистой оболочки, выявить характерные признаки опухолевого поражения подслизистого слоя, инвазии стенки органа и обеспечить прицельное получение материала для морфологического и дополнительных уточняющих методов исследования - иммунофенотипирования, цитогенетического, молекулярно-биологического анализа. Результаты этих методов диагностики позволяют детально охарактеризовать тип опухоли, установить вариант НХЛ и его прогноз, что имеет принципиальное значение для определения лечебной тактики.

Полиморфизм макроскопических проявлений НХЛ желудка настолько выражен, что представляет значительные трудности для установления правильного диагноза и дифференциации заболевания с широким рядом доброкачественных, злокачественных опухолей и неопухолевой патологией. Это объясняет редкость выявления неходжкинских лимфом желудка в общей лечебной сети из-за отсутствия навыков правильной интерпретации обнаруженных визуальных изменений при гастроскопии и делает необходимым внедрение результатов изучения эндоскопической семиотики различных вариантов и форм НХЛ желудка.

Вследствие распространения опухолевого процесса при НХЛ преимущественно по подслизистому слою нередко результаты морфологического исследования материала не подтверждают визуально предполагаемый диагноз. По данным различных авторов при морфологическом исследовании материала, взятого в процессе эндоскопического исследования традиционным методом щипцовой биопсии, удается добиться верификации диагноза НХЛ лимфомы желудка только в 35%-75%. В связи с этим большое значение должно придаваться тем методам взятия материала, которые способны максимально повысить результаты морфологической верификации. К таким методам следует отнести ступенчатую биопсию, эндоскопическую резекцию слизистого и подслизистого слоев желудка. Литературные сведения лишь указывают на возможность применения уточняющих методов эндоскопической диагностики, однако не определены показания и противопоказания, не анализируются осложнения при их использовании.

Разработанные современные эндоскопические методы уточняющей диагностики пищеварительного тракта (увеличительная, узкоспектральная эндоскопия, эндоскопический ультразвуковой метод) позволяют расширить возможности своевременной диагностики его опухолевого поражения, определить точную распространенность опухолевого процесса в пределах органа и ближайших региональных лимфатических узлах. Кроме того, эти методики открывают возможности адекватной оценки эффективности проводимого лечения. О новизне и методиках направленного применения эндоскопической аппаратуры свидетельствуют единичные литературные сообщения. Диагностическая значимость этих методов в распознавании неходжкинских лимфом желудка подлежит детальному изучению.

Несмотря на широкое использование лекарственной терапии при НХЛ желудка, не разработана система полноценной эндоскопической оценки эффективности этого метода, так как не определены эндоскопические критерии, позволяющие в полной мере установить его результативность.

Отсутствие вышеуказанных данных в медицинской научной литературе и их значение для правильной и своевременной диагностики неходжкинских лимфом желудка составляет бесспорную актуальность настоящей работы.

Целью исследования является повышение результативности комплексной эндоскопической диагностики и оценки эффективности лечения неходжкинских лимфом желудка.

Задачи исследования:

1. Изучить макроскопическую эндоскопическую семиотику различных вариантов НХЛ желудка;

2. Выявить эндосонографические особенности макроскопических проявлений НХЛ желудка в зависимости от морфоиммунологического варианта;

3. Определить значимость комплексной эндоскопической диагностики неходжкинских лимфом желудка (эндосонография, хромогастроскопия, узкоспектральная и увеличительная эндоскопия);

4. Установить эндоскопические и ультразвуковые критерии дифференциальной диагностики НХЛ лимфом желудка с опухолевой и неопухолевой патологией (рак, лейомиома, лейомиосаркома, гастроинтестинальные стромальные опухоли, карциноиды желудка, полипы, гетеротопии, различные виды гастритов);

5. Модифицировать эндоскопическую макроскопическую классификацию НХЛ желудка;

6. Определить визуальную эндоскопическую и эндосонографическую последовательность регрессии НХЛ в процессе лекарственной терапии;

7. Разработать оптимальный алгоритм диагностики и мониторинга больных неходжкинскими лимфомами желудка.

Научная новизна

В исследовании впервые на значительном клиническом материале произведено комплексное изучение особенностей эндоскопической семиотики, дифференциальной диагностики неходжкинских лимфом желудка в зависимости от морфоиммунологического варианта и характера поражения. Полученные данные позволили установить высокую значимость изученных современных эндоскопических методов (эндоскопическая резекция слизистого и подслизистого слоев, эндосонографическое исследование, увеличительная и узкоспектральная эндоскопия) как в уточняющей диагностике, так и в оценке эффективности проводимой терапии при НХЛ желудка. Впервые определена информативность современных методов эндоскопической диагностики при неходжкинских лимфомах желудка в зависимости от характера поражения. Разработанный алгоритм комплексного эндоскопического обследования больных позволил повысить результативность диагностики опухолевого поражения различных отделов желудка. В работе сформулированы эндоскопические и эндосонографические критерии оценки эффективности лечения и разработаны алгоритмы диагностического и динамического контроля.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволят улучшить качество диагностики первичных и вторичных неходжкинских лимфом желудка, являются практическими рекомендациями для врачей общей лечебной сети и онкологических учреждений по диагностической тактике и оценке эффективности лекарственной терапии. Больные с предполагаемым диагнозом НХЛ желудка должны направляться в специализированные онкологические и онкогематологические учреждения, обладающие опытом диагностики и лечения неходжкинских лимфом желудка. Разработанный алгоритм диагностического эндоскопического обследования будет способствовать повышению своевременного выявления опухолевой патологии желудка и правильной интерпретации визуальных изменений в процессе лекарственного лечения.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 28 мая 2010 года на совместной научной конференции отделения эндоскопического, отделения химиотерапии гемобластозов, хирургического отделения абдоминальной онкологии, отделения хирургического торакального, патологоанатомического отделения, лаборатории клинической цитологии, отделения радиохирургии, хирургического отделения диагностики опухолей НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, кафедры онкологии и детской онкологии ГОУ ДПО РМАПО Росздравсоцразвития РФ.

Материалы диссертации представлены и доложены на III съезде онкологов стран СНГ(Минск, 2004 год); IV съезде онкологов стран СНГ(Баку 2006 год); на VIII Российском Онкологическом конгрессе( Москва, 2004 год); на конференции "Дни Российского Онкологического Научного Центра им.Н.Н. Блохина в Самарской области" (Самара, 2006 год); на 6-м Российско-Японском симпозиуме по эндоскопии ЖКТ (Токио, 2004 год) и 7, 8, 9 Российско-Японских симпозиумах по эндоскопии ЖКТ (Москва, 2005, 2006, 2007 годы); на съезде научного общества гастроэнтерологов Росси (Москва, 2008 год); на 10, 11, 12, 13, 15 Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2004, 2005, 2006, 2007, 2009 годы); на 10-м Московском Международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 2006 год); на 5-ой Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2006 год); на Международном Славяно-Балтийском научном форуме (Санкт-Петербург 2006, 2008 годы); V Российской конференции с международным участием "Злокачественные лимфомы" (Москва, 2008 год); Интернет - сессиях по проблемам эндоскопической диагностики злокачественных опухолей (Ярославль, 2004, 2006, 2009 годы); на Российской Научно-практической конференции "Современные эндоскопические технологии в онкологии" (Томск, 2010 год).

Публикации результатов исследования

По материалам диссертационной работы опубликовано 45 научных работ, из них 11 статей в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК, 2-главы в монографиях, одна из которых опубликована за рубежом (Нью-Йорк), 1 методическая рекомендация.

Личный вклад автора

Самостоятельно выбрано научное направление, которому посвящена работа, спланированы все ее этапы, составлена электронная база данных, включающая клинические характеристики и результаты обследования 526 пациентов, из которых 311 больных были с направительным диагнозом НХЛ желудка и 215 пациентов с другой опухолевой и неопухолевой патологией желудка. Непосредственно выполнены все стандартные эзофагогастродуоденоскопии, эндоскопические исследования в узком спектре света и с увеличением, эндоскопические ультразвуковые исследования желудка, различные эндоскопические методы резекций слизистого и подслизистого слоев, освещенных в диссертации, разработаны новые эндоскопические методики результативной и адекватной комплексной диагностики и оценки эффективности лекарственной терапии НХЛ желудка, внесены обоснованные изменения в макроскопическую классификацию НХЛ желудка. Лично выполнен научный анализ материалов, вся обработка результатов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. НХЛ желудка имеют специфическую эндоскопическую и эндосонографическую семиотику.

2. Макроскопической формы роста НХЛ желудка зависит от ее морфоиммунологического варианта и не различается при разном характере его поражения (первичном или вторичном);

3. Уточнение диагноза требует изменения диагностических подходов к забору опухолевого материала;

4. Проведение лекарственной терапии вызывает закономерные последовательные этапы регрессии опухоли;

5. При язвенном и инфильтративно-язвенном поражении желудка в зависимости от локализации опухоли выявлены разные типы рубцевания.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, заключения, 11 выводов и списка литературы; изложена на 294 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами, 5 диаграммами, 72 рисунками. Список литературы содержит библиографические сведения о 380 источниках, в том числе 30 - отечественных и 350 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

лимфома желудок опухолевый

Материалы и методы исследования

Основой исследования являются результаты эндоскопической диагностики 526 больных, наблюдавшихся за период с 1995 по 2009 г.г. в РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН: 311 пациентов с направительным диагнозом НХЛ желудка, из которых 250 больным диагноз лимфомы желудка был подтвержден морфоиммунологически и 215 больным, которым проводилось комплексное эндоскопическое исследование для выполнения задачи дифференциальной диагностики НХЛ желудка. Всем пациентам проводили стандартное диагностическое обследование и осуществлялась лекарственная терапия в соответствии с морфоиммунологическим вариантом НХЛ. Пациенты находились под постоянным наблюдением в отделении химиотерапии гемобластозов (зав. отделением д.м.н., профессор Д.Ш. Османов), в хирургическом отделе торако - абдоминальной онкологии (зав. отделом академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов). Специального отбора больных не производилось. Настоящее исследование проводилось в два этапа. На предварительном этапе нами выполнен анализ качества визуальной эндоскопической диагностики с осуществлением во всех случаях цитологического, гистологического и, при необходимости, иммуногистохимического исследований биопсийного материала.

Основной этап нашей работы базируется на данных обследования и лечения 250 пациентов, у которых после морфоиммунологического исследования опухоли установлена неходжкинская лимфома желудка. Мы не ограничили свое исследование только первичными лимфомами желудка в связи с высокой частотой вторичного его поражения. Установленное нами отсутствие принципиальных различий в макроскопической картине первичных и вторичных НХЛ желудка позволило осуществлять их анализ обобщенно.

Исследование велось по трем направлениям.

Первое направление включало анализ данных стандартного эндоскопического осмотра и комплексного эндоскопического исследования с использованием уточняющих методов диагностики, таких как хромогастроскопия, узкоспектральная эндоскопия, осмотр с увеличением и эндосонографическое исследование в зависимости от макроскопической формы роста опухоли.

Вторым направлением нашего исследования явилось определение эндоскопических и эндосонографических критериев при различных морфоиммунологических вариантах НХЛ желудка.

Третьим направлением было проведение оценки эффективности лекарственной терапии, осуществляемой непосредственно в процессе лечения.

Все эндоскопические исследования производились с использованием видеоэлектронных систем EVIS EXERA I СV-160 и EVIS EXERA II CV 180, а также EVIS EXERA EU-M60 производства фирмы «Olympus». Визуальный осмотр выполнялся видеогастроcкопами GIF - XTQ160, GIF - H 160Z, GIF - H 180. Для эндосонографического обследования был использован видеоэхоэндоскоп GF-UM 160 с радиальным датчиком и изменяющейся частотой сканирования от 5 до 20 Мгц и ультразвуковые зонды UM-2R-3 и UM-3R-3 с частотой сканирования 12,5 и 20 Мгц, соответственно. Для выполнения петлевой биопсии или резекции слизистой оболочки использовался двухканальный видеогастроскоп GIF-2T160, электрохирургический блок UES -40. Видеозапись результатов визуального и эндосонографического осмотра регистрировалась с помощью системного видеоцентра VISERA OTV - S7.

На втором этапе исследования после визуальной оценки у пациентов применялась витальная окраска слизистой оболочки желудка с целью улучшения визуальной картины и ее трактовки, а затем и прицельной биопсии из патологически измененных участков слизистой оболочки. В нашей работе были использованы два вида красителей, которые эффективны при диагностике патологических изменений в желудке: 0,5% раствор метиленового синего и 0,2% раствор индигокармина.

В качестве уточняющей эндоскопической диагностики применяется метод увеличительной эндоскопии (видеоэндоскоп GIF - H 160Z), который в первую очередь позволяет выявлять минимальные нарушения типичной архитектоники слизистой в различных отделах желудка. Увеличительная эндоскопия позволяет во время проведения стандартного эндоскопического исследования визуализировать слизистую оболочку желудка, увеличенную в 115 раз. При НХЛ желудка хромогастроскопия и эндоскопия с увеличением позволяют более четко определить границы опухолевого поражения и выявить характерные для лимфопролиферативного процесса изменения архитектоники слизистой оболочки желудка.

При узкоспектральной эндоскопии стало возможным четко визуализировать микрососудистый рисунок слизистого и подслизистого слоев стенки желудка, судить о характере поражения по изменению структуры сосудов. Принцип ее действия основан на использовании специальных оптических фильтров, суживающих спектр световой волны. Обычные эндоскопические системы используют практически весь видимый световой спектр от 400 до 800 нм. Новая система использует преимущества, в основном, двух световых волн длиной 415 нм и 445 нм в диагностике сосудистых структур слизистого и подслизистого слоев пищеварительного тракта, так как эти световые волны хорошо поглощаются гемоглобином.

Во всех случаях исследование дополнялось обязательным взятием из зоны патологического образования фрагмента ткани для морфоиммунологического изучения.

Статистическая обработка полученных данных проводилась методом вариационной статистики с использованием компьютерной программы «Statistic 7,0». Данные визуального эндоскопического осмотра и эндосонографического исследования желудка подвергнуты качественному и количественному анализу и сравнению, а также сопоставлены с данными морфологического исследования гастробиопсий. Для оценки достоверной разности непараметрических показателей использовали критерий Chi-square (df=1). Достоверными считались различия при р<0,05 .

Для определения диагностической ценности различных методов исследования проанализированы показатели чувствительности и специфичности. Чувствительность (Se) рассчитывали, как долю лиц с положительным результатом теста в группе с наличием определяемой патологии, специфичность (Sр) - как долю лиц с отрицательным результатом теста в группе с отсутствием определяемой патологии.

Для оценки результатов эндоскопии и эндосонографии определялись прогностичность положительного и отрицательного результатов теста. Прогностичность положительного результата рассчитывалась как доля пациентов с положительным результатом диагностического теста, которые имеют заболевание. Прогностичность отрицательного результата рассчитывалась как доля пациентов с отрицательным результатом диагностического теста, которые не имеют заболевания.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе основного материала - 250 больных НХЛ желудка, отмечено некоторое преобладание женщин: из 250 пациентов женщины составили 56% (140 пациентов), мужчин было 44% (110 пациента). Средний возраст пациентов вне зависимости от пола составил 57,36 с колебаниями от 15 до 86 лет; (- 14,6). У женщин средний возраст составлял 57,82 лет, а у мужчин - 56,77 лет (табл.№1).

Таблица №1 Распределение больных НХЛ желудка по полу и возрасту

Пол	Кол-во пациентов	Средний возраст	Min. возраст	Max. возраст
Мужчины	110	56,77	15,0	84,0	15,56
Женщины	140	57,82	18,00	86,00	13,85
Всего	250	57,36	15,0	86,0	14,6

Другой особенностью явилась возрастная характеристика: у половины пациентов диагноз установлен в возрасте от 50 до 70 лет - 127 больных (50,8%). В молодом возрасте-до 30 лет- НХЛ желудка была выявлена только у 9 мужчин (8,18%) и 6 женщин (4,3%), т.е. в 12,48 %, в целом. В пожилом возрасте (старше 60 лет) заболевание выявлено у 39,4% больных (табл.№2).

Таблица № 2 Возрастное распределение больных при НХЛ желудка

Пол	Всего	Возраст (в годах)
		менее 30 лет	31-40	41-50	51-60	61-70	71-80	Старше 80 лет	Средний возраст
муж	110	9 8.18%	8 7,27%	16 14,55	29 26,36	31 28,18	14 12,73	3 2,73%	56,77
жен	140	6 4.3%	9 6,4%	28 20,0%	41 29,3%	26 18,6%	27 19,3%	3 2,1%	57,82
Всего	250 100%	15 6,0%	17 6,8%	44 17,6%	70 28,0%	57 22,8%	41 16,4%	6 2,4%	57,36

Успех лечения больных НХЛ желудка зависит от того, на каком этапе болезни желудок вовлекается в опухолевый процесс. Для отражения этапа болезни, при котором нами были выявлены патологические изменения в желудке, мы разделили все наблюдения на первичные и вторичные поражения желудка (табл.№3)

Таблица №3Распределение больных НХЛ желудка по характеру поражения

Первичные лимфомы желудка	160 (64,0%)
Вторичные лимфомы желудка	90 (36,0%)

Анализ этих данных, вне зависимости от половой принадлежности, показал, что более чем у половины больных НХЛ желудка развиваются у лиц старше 50 лет (69,6% ) - 174 пациента.

Наибольшее число пациентов с первичной лимфомой заболели в возрасте 50-70 лет, т.е на 6 и 7 декаде жизни. Эта закономерность прослеживается у лиц обоего пола с некоторой тенденцией к росту заболеваемости женщин уже на 5-ой декаде. В возрасте от 50 до 70 лет, в общем, вне зависимости от пола заболело 50,7 % пациентов (81 пациент). В возрасте от 70 лет и старше заболевание диагностировано у 33 пациентов, что составило (20,6%). Что касается вторичного поражения желудка, то оно встречалось чаще у мужчин в возрасте от 50-60 лет у 15 пациентов (30%) и у 11 - в возрасте 60-70 лет (22,0%). У женщин максимальное количество больных встречалось в возрасте от 50 до 60 лет и составило 13 пациенток (32,5%). Средний возраст пациентов с вторичными лимфомами желудка вне зависимости от пола составил- 55,04; при µ=15,7.

Использование иммуногистохимического метода при исследовании гастробиоптатов позволило у всех больных определить точный клеточный состав и морфоиммунологический вариант лимфомы желудка. В соответствие с принципами и терминологией классификации ВОЗ (2008г.) НХЛ желудка были разделены на две большие группы - агрессивные и индолентные (табл.№4).

Таблица № 4Распределение больных НХЛ желудка по морфоиммунологическому варианту

Вариант НХЛ желудка	Количество больных
	абс	%
Агрессивные
Диффузная В-крупноклеточная лимфома ( ДВККЛ )	95	38,0%
Лимфома зоны мантии	9	3.6%
Лимфома Беркитта	5	2.0%
Индолентные
MALT- лимфома	119	47,6%
Фолликулярная лимфома	22	8,8%
ИТОГО	250	100%

Изучение эндоскопических характеристик разных морфоиммунологических вариантов НХЛ позволило нам выявить различия не только при разных вариантах НХЛ желудка, но и "внутри" одного морфоиммунологического варианта (в частности, при MALT - лимфоме). Следует подчеркнуть, что нами была выделена группа, состоящая из 20 пациентов MALT - лимфомой желудка, с достаточно большим представительством бластных клеток, не образующих скоплений, а рассеянных среди типичных клеточных элементов MALT-омы (что ранее трактовалось как опухоль высокой степени злокачественности). Все морфоиммунологические признаки MALT-омы были сохранены, что не дало нам право отнести опухоль к диффузной В - крупноклеточной лимфоме. Таким образом, мы решили выделить отдельную группу, которой дали условное определение как MALT -ома с большим количеством бластных клеток.

Для определения макроскопической формы роста опухоли нами использовалась классификация, разработанная Б.К. Поддубным и А.А. Машаловым (1981г.), в которой выделяются следующие формы роста опухоли:

1. Экзофитная

2. Инфильтративная

3. Язвенная

4. Инфильтративно-язвенная

5. Смешанная

В указанные выше формы роста опухоли не укладывалась макроскопическая картина роста опухоли у 36 (14,4%) из 250 пациентов. Это определило обоснованную необходимость выделения 6-го дополнительного гастритоподобного варианта НХЛ.

Для изучения особенностей роста опухолей все клинические наблюдения были разделены на 6 групп в зависимости от макроскопической формы неходжкинской лимфомы.

На основании проведенного исследования установлено, что достоверно чаще (28,4%) при НХЛ желудка встречаются инфильтративно-язвенная и инфильтративная форма роста - в 28,4% и 21,6%, соответственно. Сопоставимы по частоте встречаемости язвенная форма (14,8%) и гастритоподобный вариант роста опухоли (14,4%). Достоверно реже встречались смешанная и экзофитная формы роста опухоли: 12,0% и 8,8%. (диаграмма №1).

Диаграмма №1

Эндоскопические и эндосонографические особенности макроскопических проявлений НХЛ желудка в зависимости от морфоиммунологического варианта оказались представленными следующим образом: при MALT- лимфоме преобладала гастритоподобная форма роста - 34,3%. Статистически достоверная разница получена в сравнении со всеми другими формами роста при этой опухоли. При MALT-лимфоме с большим количеством бластных клеток достоверно чаще встречалась инфильтративно-язвенная форма - у 45,0 %, т.е практически с той же частотой , которая отмечена при ДВККЛ - у 41,1%.

При фолликулярной лимфоме отчетливо преобладала инфильтративная форма роста (31,8%). При лимфоме Беркита с наибольшей частотой выявлялась язвенная форма роста опухоли (60,0%). И хотя это не подтверждено статистически из-за малого числа больных лимфомой Беркитта, мы можем констатировать, что формирование язвенной и инфильтративно-язвенной формы роста при НХЛ желудка свидетельствует о наличии агрессивных вариантов НХЛ с неблагоприятным прогнозом.

Анализ данных эндоскопического исследования желудка показал, что достоверно чаще при неходжкинских лимфомах опухолевое поражение локализовалось более, чем в двух его отделах - 30,8%, т.е. имел место мультицентричный рост опухоли. Тело желудка вовлекалось в процесс практически в трети случаев (29,6%). Достоверно реже - 18,4% (p<0,005) единичный опухолевый очаг локализовался в выходном отделе желудка (диаграмма №2).

Диаграмма №2

Общая диагностическая точность эндоскопического метода при неходжкинских лимфомах желудка составляет 83,3% (табл. № 5).

Таблица № 5 Ценность эндоскопического исследования в диагностике НХЛ желудка

Диагностический критерий	%
Чувствительность	92,4
Специфичность	45,9
Прогностическая ценность положительного результата	87,5
Прогностическая ценность отрицательного результата	59,5
Диагностическая точность метода	83,3

Осуществленное сравнение показатели чувствительности и специфичности позволяет нам считать, что двукратное увеличение чувствительности по отношению к специфичности свидетельствует о том, что по данным стандартного эндоскопического исследования значительно чаще имеет место недооценка диагностики неходжкинских лимфом желудка, а не гипердиагностика. При адекватном эндоскопическом методе диагностики можно достоверно утверждать, что в 87,5% случаях визуальное выявление лимфомы будет правильным, а вероятность достоверного исключения наличия лимфомы при эндоскопическом осмотре составит 59,5%.

Необходимо подчеркнуть, что после первичного взятия материала методом щипцовой биопсии только в 72,3% удалось установить точный характер опухолевого поражения либо его отсутствие. Для морфологического подтверждения диагноза выполнялись более совершенные методики взятия адекватного объема опухолевого материала: множественные ступенчатые биопсии и эндоскопическая резекция слизистого и подслизистого слоев желудка. Данные методики выполнены нами 68 (22,7%) пациентам из 311 пациентов и, в целом, оказались результативными в 100% случаев.

Изучение эндосонографических характеристик у 46 пациентов позволило установить ультразвуковые критерии диагностики неходжкинских лимфом желудка на разных этапах болезни и при динамическом наблюдении.

Эндосонография позволяет оценить глубину опухолевой инвазии, особенности распространения опухоли в стенке желудка. При экзофитной форме роста в 55,6 % опухоль распространялась на слизистый и подслизистый слои стенки желудка, в 33,3%- на мышечный слой, и только в 11,1% опухоль локализовалась в слизистом слое стенки желудка; при инфильтративной форме роста в 36,4% опухолевая инвазия ограничивалась слизистым и подслизистым слоем, в 27,2% - распространялась на мышечный слой стенки желудка и в 36,4% выявлялась инвазия всех слоев желудочной стенки. При язвенном поражении в 33,3% опухолевая язва ограничивалась поражением слизистого и подслизистого слоев стенки желудка, а в 66,7% отмечалась инвазия мышечного слоя; при инфильтративно-язвенном поражении впервые в нашей работе определено более глубокое распространение опухолевого процесса, который пенетрировал все слои стенки желудка и «выходил» за пределы органа в 30,75%,прорастая серозную оболочку. Подобные изменения мы констатировали и при смешанной форме : в 50% опухоль прорастала все слои и в 25% распространялась и за пределы стенки желудка. Надо подчеркнуть, что при гастритоподобном варианте опухоль в 100% случаев ограничивалась инвазией слизистого и подслизистого слоев стенки желудка.

На основании этих данных нами определены эндосонографические критерии различных морфоиммунологических вариантов НХЛ желудка, которые мы разделили на три основные типа проявлений:

1. I тип - опухоль визуализируется в виде гиперэхогенного образования с множественными гипоэхогенными узелками - 14 больных.

2. II тип - опухоль определяется в виде массивной гипоэхогенной опухолевой инфильтрации - 26 пациентов.

3. III тип - гиперэхогенное образование в пределах слизистого и подслизистого слоев с нарушением их дифференцировки (схожие с постязвенными рубцами) - 7 пациентов.

Нами установлено, что I тип изменений по нашей эндосонографической классификации характерен для индолентных лимфом; II тип - в 73,1% встречается при агрессивной диффузной В - крупноклеточной лимфоме, а III тип - характерен для индолентной MALT лимфомы желудка (табл. № 6).

Таблица № 6Эндосонографическая характеристика различных морфоиммунологических вариантов НХЛ желудка

Морфологический тип лимфомы желудка	Эндосонографическая классификация
	I тип	II тип	III тип
	абс	%	абс	%	абс	%
Индолентные	14	100	7	26,9	6 MALT	100
Агрессивные	-	-	19	73,1	-	-

Оценивая возможности эндоскопической ультразвуковой диагностики было выявлено, что ее диагностическая точность составляет 87,7%. В 84,9% при использовании ЭУЗИ можно достоверно предполагать наличие лимфопролиферативного процесса желудка и в 94,7% эндосонография позволит достоверно исключить патологический процесс в желудке (табл.№7).

Таблица № 7Ценность эндосонографии в диагностике НХЛ желудка

Диагностический критерий	%
Чувствительность	97,8
Специфичность	69,2
Прогностическая ценность положительного результата	84,9
Прогностическая ценность отрицательного результата	94,7
Диагностическая точность	87,7

Эндосонография позволила нам выявлять изменения в парагагастральных лимфатических узлах и проводить дифференциальную диагностику обнаруженных изменений между гиперпластическими и метастатическими. В нашем исследовании у 24 (52,2%) пациентов из 46 были обнаружены увеличенные парагастральные лимфатические узлы: в 16 (34,8%) случаях констатирован метастатический характер увеличения, в 8 (17,4%) наблюдениях - гиперпластический.

Детальный анализ результатов комплексного эндоскопического обследования позволил установить четкие диагностические характеристики НХЛ желудка, провести их дифференциальную диагностику с другой опухолевой и неопухолевой патологией и тем самым разработать алгоритм дифференциальной диагностики различных макроскопических форм опухолевого поражения желудка (схема №1).

Схема №1Алгоритм дифференциальной диагностики различных макроскопических форм опухолевого поражения желудка

Эндоскопическими дифференциально-диагностическими критериями НХЛ желудка являются:

1. Полиморфизм макроскопической картины;

2. Мультицентричность поражения органа;

3. Сохранение функциональной способности стенок желудка на фоне их выраженного и обширного опухолевого поражения ;

4. Диффузный инфильтративный рост опухоли по подслизистому слою в пределах пораженного органа.

Эндосонографические критерии неходжкинских лимфом желудка характеризуют особенности опухолевого роста и распространения:

1. Опухоль исходит из глубоких слоев слизистой оболочки и подслизистого слоя желудка;

2. Опухоль распространяется преимущественно по подслизистому слою;

3. Эхогенность опухоли снижена или гетероэхогенна с гипоэхогенными включениями.

В нашей работе также установлены дифференциально- диагностические критерии, характерные для неходжкинских лимфом желудка, выявленные при осмотре в узком спектре света и с увеличением: расширение границ желудочных полей, инфильтрированные участки слизистой оболочки, выступающие над уровнем неизмененной слизистой оболочки желудка. Даже при наличии язвенных дефектов архитектоника слизистой оболочки остается интактной и прослеживается вплоть до их краев и соответствует тем типам ямок эпителия, которые встречаются в разных отделах желудка.

Одним из основных методов лечения лимфом желудка является лекарственная терапия, а методом выбора наблюдения за эффективностью проведенной лекарственной терапии является эндоскопическое исследование. Это в свою очередь требует знания закономерностей регрессии опухолевого поражения.

Нами установлена последовательность эндоскопических признаков регрессии неходжкинских лимфом желудка в процессе лечения:

1.Уменьшение массы опухолевого компонента, включая специфическую инфильтрацию;

2. Заживление язвенных дефектов;

3. Восстановление калибра и общего рисунка складок слизистой оболочки;

4. Исчезновение деформации стенок желудка, восстановление его просвета;

5. Восстановление эластичности стенок желудка и их перистальтики;

6. Исчезновение гиперемии, отечности, рыхлости, шероховатости слизистой оболочки;

7. Исчезновение повышенной ранимости и кровоточивости слизистой оболочки желудка.

Выявленная закономерность последовательности регрессии опухолевых проявлений не зависела от характера поражения (первичный или вторичный ) и от морфоиммунологического варианта НХЛ.

Учитывая морфофункциональные особенности различных отделов желудка, мы поставили перед собой задачу найти различия в последовательности изменений опухоли в процессе лекарственной терапии в зависимости от локализации специфического язвенного дефекта. В данный анализ вошли пациенты с язвенной и инфильтративно-язвенной формой поражения желудка (108 больных ). Анализ показал, что при расположении опухоли в своде желудка у 28 больных ( 25,9%) выявлена полная реституция язвенных дефектов; при локализации опухолевой язвы в теле желудка у 56 пациентов (51,9%) рубцы визуализируются в виде белесоватых площадок с выраженной конвергенцией складок неизмененной слизистой к ее центру; в выходном отделе желудка, включая угол желудка, у 24 больных (22,2%) при рубцевании специфического язвенного дефекта выявлена выраженная деформация просвета вплоть до стенозирования выходного отдела желудка. На основании этих данных нами констатирован факт наличия трех различных типа рубцевания специфических язвенных дефектов НХЛ желудка в зависимости от их локализации:

1. Свод желудка - полная реституция язвенных дефектов;

2. Тело желудка - рубцовые площадки с конвергенцией складок слизистой;

3. "Грубые" рубцы с последующей деформацией и стенозированием выходного отдела желудка.

Нами также определены общие эндосонографические признаки регрессии опухолевого поражения желудка:

1. Изменение площади опухолевого поражения желудка;

2. Уменьшение толщины стенки желудка;

3. Восстановление дифференцировки слоев стенки желудка;

4. Уменьшение или исчезновение метастатически измененных парагастральных лимфатических узлов.

В нашей работе оценка результатов лекарственной терапии проводилась в соответствии с макроскопическими проявлениями противоопухолевого эффекта непосредственно в желудке, предложенная И.В. Поддубной, и имела следующие обозначения:

1. Полная ремиссия (ПР) - отсутствие клинической симптоматики, исчезновение всех эндоскопических и эндосонографических признаков опухолевого процесса в желудке, определяемое всеми теми же методами, которые использовались до начала лечения при отрицательных результатах морфологического и иммуногистохимического исследования гастробиоптатов.

2. Частичная ремиссия (ЧР) - уменьшение всех измеряемых опухолевых проявлений на 50% и более.

3. Стабилизация - отсутствие выраженных изменений (уменьшение опухолевых проявлений менее, чем на 50%, увеличение - менее чем на 25%).

4. Прогрессирование - отсутствие эффекта от проводимой терапии. Увеличение размеров опухоли на 25% и более, появление новых опухолевых очагов в желудке. Оценка проводимой лекарственной терапии проведена у 46 больных, которым выполнено комплексное эндоскопическое исследование. Одному пациенту в процессе лекарственной терапии вследствие возникших ургентных осложнений была выполнена гастрэктомия, поэтому оценка эффекта в конечном итоге произведена нами у 45 больных. Практически у 2/3 пациентов (33 из 45 пациентов) отмечена полная ремиссия (ПР), что составляет 73,3%; ЧР констатирована у 6 пациентов - 13,3% , стабилизация у 3 больных - 6,7%, прогрессирование также отмечено у 3 пациентов (6,7%). Полная ремиссия обязательно подтверждалась морфоиммунологическим исследованием гастробиоптатов, полученных при множественных гастробиопсиях различных отделов желудка. Таким образом, нами сформулирован алгоритм комплексной эндоскопической диагностики НХЛ желудка (схема №2).

Схема №2.Алгоритм комплексной эндоскопической диагностики НХЛ желудка

Выявлены наиболее благоприятные сроки проведения динамического обследования в процессе лекарственной терапии и при динамическом контроле. В процессе химиотерапии при осмотрах после каждого курса ПХТ нами не было выявлено значимых изменений как в визуальной, так и в эндосонографической картине. Это дало основание рекомендовать осуществление оценки эффекта лечения больных неходжкинской лимфомой желудка после проведения каждых двух курсов ПХТ.

С целью динамического наблюдения при достижении полной ремиссии мы рекомендуем реализовывать следующий алгоритм эндоскопических осмотров желудка: в течение первого года - каждые 3 месяца, в течении 2 и 3-го годов наблюдения- каждые 6 месяцев; в последующем - 1 раз в год.

Алгоритм контрольных и динамических комплексных эндоскопических осмотров больных НХЛ желудка в процессе лекарственной терапии и при достижении полой ремиссии, представлен на схеме №3.

Схема №3.Алгоритм контрольных и динамических комплексных эндоскопических осмотров больных НХЛ желудка в процессе лекарственной терапии и при достижении полой ремиссии

Выводы

1. Эндоскопическими диагностическими критериями НХЛ желудка являются: полиморфизм эндоскопической картины; мультицентричность поражения; сохранение функциональной способности стенок желудка на фоне их выраженного опухолевого поражения. Эндоскопическая семиотика НХЛ желудка определяется локализацией и макроскопической формой роста опухоли вне зависимости от вида поражения (первичное или вторичное).

2. Диагностическая точность стандартного эндоскопического исследования составила 83,3%, а двукратное увеличение показателя чувствительности (92,4%) по отношению к специфичности (45,9%) свидетельствует, о том, что имеет место недооценка визуальной диагностики НХЛ желудка в учреждениях практического здравоохранения.

3. Использование стандартных методов щипцовой биопсии позволяет верифицировать диагноз НХЛ желудка в 72,3%. Особенности роста и распространения НХЛ преимущественно в субэпителиальном слое стенки желудка делают необходимым применение расширенных методов взятия материала для последующего получения адекватного объема опухолевой ткани с целью морфоиммунологического исследования.

4. Эндосонографическими критериями диагностики НХЛ желудка являются: преимущественное распространение опухоли из глубоких слоев слизистой оболочки по подслизистому слою стенки желудка; при мультицентричном поражении сохранение дифференциации слоев стенки желудка между очагами опухолевого роста.

5. Высокая чувствительность - 97,8% и специфичность - 69,2% эндосонографии в диагностике НХЛ желудка обусловливает необходимость ее использования в качестве дополнительного уточняющего метода диагностики.

6. Макроскопическая классификация НХЛ желудка модифицирована на основании выделения гастритоподобного варианта, характерного для MALT- лимфом.

7. Основными макроскопическими формами роста НХЛ желудка являются: инфильтративно-язвенная - 28,4%; инфильтративная - 21,6%; язвенная форма - 14,8%, гастритоподобный вариант -14,4%, смешанная и экзофитная формы (12% и 8,8%,соответственно) встречаются реже. Выявлена зависимость формы роста опухоли от морфоиммунологического варианта НХЛ: при MALT-лимфоме желудка наиболее часто (34,3%) встречается гастритоподобная форма; при MALT-лимфоме с большим количеством бластных клеток и ДВККЛ чаще диагностируется инфильтративно-язвенное поражение (45,0% и 41,1%, соответственно).

8. По данным эндосонографии при агрессивных формах НХЛ желудка отмечается распространенная гипоэхогенная опухолевая инфильтрация всех слоев стенки желудка; при индолентных (MALT лимфоме) - изменения схожие с постъязвенными рубцами в виде гиперэхогенного образования в пределах слизистого и подслизистого слоев с нарушением их дифференцировки; в остальных случаях индолентных В - клеточных лимфом опухоль визуализируется в виде гиперэхогенного образования с множественными гипоэхогенными зонами в пределах слизистого и подслизистого слоев.

9. Комплексная эндоскопическая диагностика является методом адекватной оценки эффективности лекарственного лечения НХЛ желудка. Эндоскопическими критериями регрессии НХЛ желудка являются: уменьшение массы опухолевого компонента, включая инфильтрат; заживление язвенных дефектов; восстановление калибра и общего рисунка складок слизистой оболочки; исчезновение деформации стенок желудка, восстановление его просвета; восстановление эластичности стенок желудка и их перистальтики; исчезновение гиперемии, отечности, разрыхленности, шероховатости слизистой оболочки; исчезновение повышенной ранимости и кровоточивости слизистой оболочки желудка.

10. При язвенной и инфильтративно-язвенной формах НХЛ желудка тип рубцевания язвенного дефекта определяется его локализацией: в своде желудка в 25,9% выявлена полная реституция язвенных дефектов; в теле в 51,9% рубцы визуализируются в виде белесоватых площадок с конвергенцией складок; в выходном отделе желудка в 22,2% выявлена выраженная деформация просвета вплоть до стеноза.

11. Эндосонографическими критериями регрессии НХЛ желудка являются: уменьшение площади опухоли, а также толщины стенки желудка в зоне опухолевой инфильтрации; рубцовая деформация слизистого и подслизистого слоев в области заживления язвенных дефектов; уменьшение в размерах или исчезновение ранее определявшихся увеличенных парагастральных лимфатических узлов; восстановление дифференцировки слоев стенки желудка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных с предположительным диагнозом НХЛ желудка необходимо придерживаться разработанного алгоритма комплексной эндоскопической диагностики, который включает все современные уточняющие методики (эндосонография, эндоскопия с увеличением, осмотр в узком спектре света).

2. Метод эндоскопической резекции слизистой с подслизистым слоем необходимо шире использовать в качестве метода расширенной биопсии при диагностике НХЛ желудка.

3. В сложных дифференциально - диагностических случаях для установления характера опухолевого поражения желудка целесообразно использование эндосонографии.

4. Рекомендуемый нами выбор методик эндосонографического осмотра в зависимости от характера и локализации опухолевого процесса обеспечивает получение высокоинформативной качественной картины ультразвукового сканирования желудка.

5. Для оценки эффективности лечения НХЛ желудка показана комплексная эндоскопическая диагностика с соблюдением разработанных сроков обследования.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации

1. Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов, О.А. Малихова, И.В. Поддубная, О.А. Москаленко, Т.Т. Кондратьева, Н.С. Кокосадзе, Е.Н. Шолохова. Эндоскопическая семиотика и диагностика MALT-лимфом желудка// Материалы III съезда онкологов СНГ. - 2004 . - Минск. - Ч. 2.- С.298.

2. Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов, О.А. Малихова, И.В. Поддубная, О.А. Москаленко, Т.Т. Кондратьева, Н.С. Кокосадзе, Е.Н. Шолохова. Особенности макроскопических проявлений и трудности дифференциальной диагностики MALT-лимфом желудка // Сб. тезисов. VI Российско-Японский симпозиум по эндоскопии пищеварительного тракта. - 2004. - Москва. - С.15.

3. B.K.Poddubniy, Y.P.Kuvshinov, O.A.Malikhova, I.V.Poddubnaya, O.A.Moskalenko. Endoscopic semiotics and diagnostics MALT-lymphomas of stomach depending on their malignancy rate // Abstract Of report. - 11-th International Medical Japaneese-Russian Symposium.- 2004. - Niigata.- Japan.- P.31.

4. Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов, О.А. Малихова, И.В. Поддубная, О.А. Москаленко, Т.Т. Кондратьева, Н.С. Кокосадзе, Е.Н. Шолохова. В.Н. Шолохов. Трудности дифференциальной диагностики и оценка эффективности лечения MALT-лимфом желудка // Материалы 10 Российской Гастроэнтерологической Недели. Приложение №23 к журналу "Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии". - 2004. - С.140.

5. Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов, О.А. Малихова, И.В. Поддубная, О.А. Москаленко, Т.Т. Кондратьева, Н.С. Кокосадзе, Е.Н. Шолохова. Эндоскопические проявления и оценка эффективности лечения MALT-лимфом желудка // VIII Российский Онкологический Конгресс. - Материалы конгресса.-2005. - Москва.- С.227.

6. Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов, О.А. Малихова, И.В. Поддубная, О.А. Москаленко, Т.Т. Кондратьева, Н.С. Кокосадзе. Роль уточняющих эндоскопических методов в диагностике MALT-лимфом желудка // Материалы I конгресса онкологов Республики Узбекистан. "Актуальные вопросы онкологии». - 2005. - Ташкент. - С.100-101.

7. О.А. Малихова, Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов. Опыт применения эндоскопии с увеличением и эндосонографии в диагностике предопухолевых и опухолевых поражений верхних отделов ЖКТ // Материалы 11 Российской Гастроэнтерологической Недели. - Приложение №26 к журналу "Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии". - 2005. - С.130.

8. Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов, О.А. Малихова, И.В. Поддубная, О.А. Москаленко, Т.Т. Кондратьева, Н.С. Кокосадзе. Современные уточняющие методы диагностики лимфом желудка в эндоскопии // VII Российско-Японский симпозиум. - Клиническая Эндоскопия.- 2005. - СбП.- №1.- С.37.

9. Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов, О.А. Малихова, И.В. Поддубная, О.А. Москаленко, Т.Т. Кондратьева, Н.С. Кокосадзе. Эндосонография и эндоскопия с увеличением в диагностике лимфом желудка // «Новые технологии в онкологической практике».- Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. - 2005 .- Барнаул. - С. 252.

10. О.А. Малихова, Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов, Шолохов В.Н. Эндоскопическая ультразвуковая диагностика лимфом желудка // III съезд врачей ультразвуковой диагностики Сибири.- 2005. - Барнаул. - С.23.

11. О.А. Малихова, Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов, И.В. Поддубная, О.А. Москаленко, Т.Т. Кондратьева, Н.С. Кокосадзе, Е.Н. Шолохова, И.П. Фролова. Современные возможности эндоскопической диагностики и оценки эффективности лечения лимфом желудка // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. «Современные технологии в онкологии». - 2005. - Ростов на Дону. - С.364-365.

12. О.А. Малихова, Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов Современные уточняющие методы эндоскопической диагностики предопухолевой и опухолевой патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта // "Кремлевская медицина". - 2005.- № 3.- Москва. - С.17-21.

13. О.А. Малихова Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов. И.П. Фролова Роль новейших технологий в эндоскопической диагностике и оценке эффективности лечения лимфом желудка // Современная онкология. - 2005. - №3. - Т. 7.- Москва.- С. 111-118.

14. О.А. Малихова, Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов Эндоскопическая семиотика первичных НХЛ желудка // Клиническая эндоскопия.-2005.- №3.- Санкт-Петербург.- С.9-14.

15. О.А. Малихова, Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов Опыт применения эндоскопии с увеличением и эндосонографии в диагностике предопухолевых и опухолевых поражений верхних отделов пищеварительного тракта// Приложение №26 к журналу "Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии". Материалы 11 Российской Гастроэнтерологической Недели.- 2005.- Москва.- С.130.

16. О.А. Малихова, Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов, И.В. Поддубная, О.А. Москаленко, Т.Т. Кондратьева, Н.С. Кокосадзе, Е.Н. Шолохова, И.П. Фролова Возможности эндоскопической дифференциальной диагностики экстранодальных В-клеточных лимфом желудка маргинальной зоны MALT-типа // Современная онкология. - 2006.- т. 8.- №1. - Москва. - С.25-30.

17. О.А. Малихова, Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов. Эндосонография в диагностике злокачественных опухолей верхних отделов ЖКТ // Материалы конгресса. 10-й Московский международный конгресс по эндоскопической хирургии. - 2006.- Москва.- С.127.

18. О.А. Малихова, Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов. Эндоскопическая ультразвуковая диагностика злокачественных опухолей // "Санкт-Петербург - Гастро-2006". 8-й Международный Славяно-Балтийский научно-медицинский форум.- 2006.- 324.- М.92.

19. О.А. Малихова, Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов И.В. Поддубная, О.А. Москаленко, Т.Т. Кондратьева, Н.С. Кокосадзе, Е.Н. Шолохова, И.П. Фролова. Роль эндосонографии и увеличительной эндоскопии в диагностике первичных неходжкинских лимфом желудка // "Санкт-Петербург - Гастро-2006". 8-й Международный Славяно-Балтийский научно-медицинский форум.- 2006.- 325.- М.92.

20. О.А. Малихова, Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов. Результаты эндоскопической ультразвуковой диагностики злокачественных опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Материалы VIII Российско-Японского симпозиума. - 2006.- Москва. - С.38.

...