Формирование, течение и исходы бронхолегочной дисплазии у детей

Рис. 4. Изменения содержания матриксных металлопротеиназ и их ингибитора в трахеальных аспиратах и сыворотке крови больных БЛД в зависимости от возраста (нг/мл). Примечание: р - значимость различия показателя в зависимости от возраста.

Анализ содержания ММП-9 (желатиназы) в сыворотке крови и трахеальных аспиратах больных с БЛД выявил снижение в обоих биологических субстратах уровней данного фермента у детей на втором году жизни по сравнению с таковыми на первом году, что согласуется с представлением о регрессивном течении заболевания и подтверждает участие желатиназы в формировании патологических изменений легочной ткани у этой категории больных. Та же закономерность отмечена в изменении концентраций ТИММП-2, за исключением его уровня в аспиратах детей второго года жизни.

Показатели соотношений ММП -9 к ТИММП-2 в трахеальных аспиратах также уменьшались по мере роста ребенка и составляли 2,95 и 2,24 на первом и втором годах жизни соответственно. Эти изменения являются свидетельством снижения активности протеолитических процессов у детей с БЛД на втором году жизни, что также согласуется с регрессом клинических проявлений в этом возрастном периоде. Катамнестическое наблюдение за детьми второго года жизни не выявило изменений в содержании изучаемых ферментов по сравнению с показателями у детей, не сформировавших БЛД, что соответствует регрессу клинико-рентгенологических проявлений, отражающих относительное уменьшение фиброзированных участков легких в виде линейных тяжей на фоне увеличения объема здоровой легочной ткани по мере роста ребенка.

Исходя из этого, нами был проведен анализ корреляций между показателями содержания в сыворотке крови основных факторов ремоделирования легочной ткани (ММП-1, ММП-9 и ТИММП-2) и выраженностью рентгенографических признаков бронхолегочной дисплазии (по сумме баллов МСКТ), у больных БЛД в зависимости от возраста и применения сурфактанта в раннем постнатальном периоде (табл. 5).

Таблица 5 Корреляции (r) биохимических показателей протеолиза и рентгенологических признаков БЛД у детей в различные возрастные периоды

Полученные данные свидетельствуют о наличии тесных положительных связей между содержанием в крови детей с БЛД основных ферментов протеолиза (ММП-1 и ММП-9), а также их тканевого ингибитора (ТИММП-2) и суммой баллов по данным МСКТ, в том числе при пневмофиброзе и проявлениях эмфиземы. Причем достоверными эти корреляции были у основного коллагенолитического фермента, воздействующего на легочную ткань, желатиназы (ММП-9). С возрастом степень взаимозависимости изученных параметров ослабевала, приближаясь к 0,5 у детей с БЛД старше 1 года, что соответствует приведенным выше данным о снижении коллагенолитической активности при хронизации заболевания.

Нами показано также, что большинство корреляций было получено в группе больных БЛД, не получивших ЗТС при рождении. Данный факт является дополнительным подтверждением более активных протеолитических процессов в легких у детей, не защищенных сурфактантом в раннем постнатальном периоде.

Таким образом, выявленные взаимосвязи между уровнями протеолитических ферментов в сыворотке крови и суммой баллов МСКТ, отражающей степень выраженности основных рентгенологических изменений при БЛД, с учетом возраста и наличия ЗТС при рождении являются объективным свидетельством наших представлений об участии изучаемых ферментов в ремоделировании внеклеточного матрикса легких, а также о сроках и условиях фиброзирования легочной ткани у данной категории больных.

Регуляция процессов протеолиза такими биологически активными агентами, как СОД, ФРФ, оксид азота, б1- антитрипсина также зависела от терапевтического воздействия и возраста больных БЛД. У детей с БЛД, защищенных сурфактантом при рождении, была отмечена сильная прямая корреляция между степенью тяжести БЛД и содержанием ФРФ в сыворотке крови (r=0,74), что наглядно демонстрирует зависимость степени выраженности рентгенологических признаков пневмофиброза от активности такого регулятора фиброзообразования, как ФРФ.

Как было показано, максимальная активность изучаемых ферментов протеолиза была отмечена к концу первого полугодия жизни, что соответствует активной фазе фиброзообразования в исходе острого периода БЛД. Постепенное уменьшение концентраций ММП к концу первого года жизни, особенно у детей, защищенных сурфактантом при рождении, свидетельствует о стихании коллагенолитических процессов и соответствует нашим представлениям о регрессивном течении бронхолегочной дисплазии.

Одним из самых значимых направлений в научных исследованиях проблемы бронхолегочной дисплазии является изучение исходов данного заболевания. Возможность установления диагноза БЛД ограничена возрастными рамками. Согласно национальной классификации болезней легких у детей возраст, когда диагноз БЛД является правомочным, определен 3 годами. Однако, на наш взгляд, уже на втором году жизни ребенка с бронхолегочной дисплазией можно с определенностью установить тенденцию к формированию того или иного исхода. Следует отметить, что согласно предыдущей классификации болезней органов дыхания у детей именно 2-х летний возраст был рубежом, до которого диагноз БЛД являлся правомочным. Нами проведено катамнестическое наблюдение 45 детей (33 мальчика и 12 девочек), перенесших БЛД. По длительности наблюдения больные распределялись следующим образом: от 2 лет - до 4 лет 11 мес. - 32 ребенка; от 5 лет - до 6 лет 11 мес. - 8 детей; старше 7 лет - 5 детей. Средний возраст детей в группе катамнестического наблюдения составил 3 года 10 месяцев.

Большинство наблюдаемых детей (42) родились недоношенными с гестационным возрастом от 25 до 37 недель (в среднем 30,29±0,47); 3 ребенка, сформировавших БЛД доношенных, родились на 39 (2) и 40-ой неделях гестации. Масса тела при рождении у недоношенных детей колебалась от 820 до 2700 г (в среднем 1518,54±77,94 г.), у доношенных составляла 2800г, 3050 г и 3400 г. ЗТС в раннем постнатальном периоде проведена у 8 больных. Длительность ИВЛ у детей наблюдаемой группы составляла от 6 до 107 суток (в среднем 26,85±3,2), у ряда больных ИВЛ проводилась с неоднократными реинтубациями.

Длительность кислородозависимости у всех больных данной группы была более 28 суток, у двух больных с тяжелым течением БЛД дополнительная оксигенация завершилась к 15 месяцам жизни, 30 % детей нуждались в подаче кислорода при обострениях заболевания в течение 10 - 14 дней на 2-ом и 3-ем годах жизни. У 28 детей, наблюдаемых нами с 1 месяца до 2 - 7 лет, диагноз БЛД был верифицирован в соответствии с классификацией 2009 г. и у 16 детей от 2 до 7 лет диагноз БЛД в анамнезе был установлен ретроспективно. По тяжести течения БЛД больные были распределены следующим образом: легкое течение - 10 (22,2 усл.%); среднетяжелое течение - 21 (46,7 усл.%); тяжелое течение - 14 (31,1 усл.%).

Все дети с БЛД в составе комплексного лечения получали базисную терапию пульмикортом (раствор будесонида для ингаляции, производство компании Аstra-Zeneka) через небулайзер в дозе 250-1000 мкг/сутки в зависимости от тяжести клинических проявлений и признаков обострения заболевания. Большинство больных получало данное лечения с момента перевода на 2 этап выхаживания и постановки диагноза БЛД после 28 дня жизни. Длительность терапии в каждом конкретном случае определялась индивидуально, средняя продолжительность составила 8,3 ± 0,8 мес. (от 3 до 15 мес.). Критерием отмены препарата являлось отсутствие бронхообструктивного синдрома на фоне присоединения ОРВИ у ребенка с БЛД. Исход заболевания на третьем году жизни определен у 16 больных, в остальных случаях - в возрасте 3 лет и старше.

Критерием клинического выздоровления, как наиболее благоприятного исхода БЛД, являлось отсутствие бронхообструктивного синдрома у 8 детей (18 усл.%) старше 2 лет на фоне интеркуррентных заболеваний.

Клинически значимые исходы БЛД были верифицированы нами в соответствии с «Классификацией клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей» (2009) и распределились следующим образом: рецидивирующий бронхит - 18 детей (40 усл.%); хронический бронхит - 7 детей (17 усл.%); облитерирующий бронхиолит - 3 (6 усл.%)

В наблюдаемой группе 9 (19%) детей сформировали атопическую форму бронхиальной астмы легкого (2), среднетяжелого (5) и тяжелого (2) течения. Следует отметить, что бронхиальная астма, развивающаяся у ребенка с БЛД, в настоящее время не расценивается непосредственно как исход данного заболевания, а рассматривается как самостоятельная патология, сформировавшаяся у ребенка с гиперреактивностью бронхов и предрасположенностью к атопии. У всех 9 детей отмечался отягощенный семейный анамнез (у 5 - бронхиальная астма и нейродермиты у родственников по материнской линии, у 2 - пищевая аллергия у обоих родителей, у 2 - аллергические конъюнктивиты в семье). Уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови у этих детей колебался от 79 до 1746 МЕ/мл, превышая верхнюю границу возрастной нормы (60 МЕ/мл), тогда как в группе детей с исходами БЛД, не сформировавших бронхиальную астму, средний уровень иммуноглобулина Е составил 19 МЕ/мл. Вызывает интерес сопоставление собственных данных по формированию исходов БЛД с результатами ретроспективного анализа частоты встречаемости рецидивирующих и хронических болезней легких у пациентов пульмонологического стационара, имевших пролонгированную ИВЛ в неонатальном периоде. Проанализированы истории болезни 35 больных в возрасте от 2 до 17 лет, получавших ИВЛ после рождения от 3 до 25 суток. Диагноз «Бронхолегочная дисплазия» фигурировал в медицинской документации лишь у 6 больных, что может быть связано с недостаточной диагностикой данного заболевания. В эту группу не включались дети с врожденными пороками бронхолегочной системы. По понятным причинам в ней не было и детей с клиническим выздоровлением после ИВЛ в неонатальном периоде, не попадавших в поле зрение пульмонолога.

Остальные нозологии распределились следующим образом: рецидивирующий бронхит с обструктивным синдромом - 18 детей (51,4 усл.%), хронический бронхит - 8 детей (22,9 усл.%), бронхиальная астма - 8 детей (22,9 усл. %), облитерирующий бронхиолит - 1 ребенок (2,8 усл.%).

Таким образом, можно отметить практически полное совпадение в распределении больных с ИВЛ в неонатальном периоде по клиническим диагнозам с аналогичным распределением больных по исходам БЛД.

Из 45 больных с БЛД и ее исходами, достигших 2-х летнего возраста МСКТ проведена 37 детям, из них обследованы в динамике 11 детей. Интервал между исследованиями составил от 6 мес. до 3 лет. Всем больным изучаемой группы проведена балльная оценка рентгенологических изменений по результатам МСКТ по предложенной нами шкале тяжести течения БЛД.

Распределение средней суммы баллов МСКТ в зависимости от варианта исхода БЛД выглядит следующим образом: при клиническом выздоровлении - 4 балла (6 детей); при рецидивирующем бронхите - 7,2 балла (13 детей); при хроническом бронхите - 10 баллов (7 детей); при облитерирующем бронхолите - 9,3 балла (2 ребенка). Дети, перенесшие БЛД и сформировавшие бронхиальную астму (9 детей) сохраняли типичные для исхода БЛД рентгенологические изменения разной степени выраженности, в среднем соответствующие 6,1 балла. На наш взгляд, полученные результаты балльной оценки МСКТ, проведенные у детей 2-7 лет жизни, объективно отражают тяжесть заболевания, сформировавшегося в исходе БЛД, колеблясь от 4 баллов при клиническом выздоровлении до 9,3 баллов при облитерирующем бронхиолите и 10 баллов при хроническом бронхите. Сам факт сохранения рентгенологических признаков поражения бронхолегочной системы даже при наиболее благоприятном исходе БЛД (клиническое выздоровление) свидетельствует о том, что легочный фиброз, как морфологическое проявление патоморфоза легочной ткани при данном заболевании, не определяет тяжесть клинических проявлений. На наш взгляд, наблюдение пульмонолога за детьми, перенесшими БЛД, должно осуществляться, как минимум, до 7-летнего возраста, когда становится возможным проведение полного клинического обследования, включающего функциональные пробы и рентгенологические исследования с задержкой дыхания на выдохе.

В группу катамнестического наблюдения вошли 8 детей 2-7 лет, клинико-анамнестические данные которых позволяют думать о перенесенном новом варианте БЛД. Все эти дети были рождены до 32 недели гестации с массой тела от 1220 до 1570 г, находились на щадящих режимах кратковременной ИВЛ с переходом на спонтанное дыхания с постоянным положительным давлением (СДППД), в общей сложности не более 31 дня респираторной поддержки, и получили заместительную терапию сурфактантом в раннем постнатальном периоде. Течение заболевания на 1-ом году жизни было легким у 3-х и среднетяжелым у 5-ти из них. При оценке МСКТ в исходе БЛД сумма баллов колебалась от 3 до 9. На третьем году жизни у 3-х больных отмечено клиническое выздоровление, у 3-х исход в рецидивирующий бронхит. Два ребенка с отягощенным аллергологическим анамнезом сформировали атопическую форму бронхиальной астмы. Детей с исходом в хронический бронхит или хронический бронхиолит с облитерацией в данной группе больных не было. Таким образом, дети с новой БЛД, получившие щадящую респираторную поддержку и заместительную терапию сурфактантом в неонатальном периоде, в исходе заболевания имеют тенденцию к формированию более легких вариантов бронхолегочной патологии или клинического выздоровления.

Динамическая балльная оценка МСКТ, проведенная у 11 детей с исходами БЛД через 6 - 36 месяцев после первого исследования, позволила выявить уменьшение суммы баллов на 3-5 единиц у всех больных, что согласуется с представлениями о регрессе патологических изменений при БЛД по мере роста ребенка.

С целью изучения особенностей биохимических процессов в легочных структурах на этапе формирования исходов БЛД нами было проанализировано содержание аналогичных биологических агентов в сыворотке крови 23 больных от 2 до 5-летнего возраста. Дети, получившие сурфактант в раннем постнатальном периоде, были выделены в отдельную подгруппу. Данные этого исследования сопоставлены нами с показателями в возрастной подгруппе детей с БЛД от 1 года до 2 лет в табл.6.

Таблица 6 Изменения содержания матриксных металлопротеиназ, их ингибитора и регуляторов в зависимости от терапии сурфактантом у детей с БЛД от 1 до 2 лет и в исходе БЛД.

Примечание: р1 - значимость различий показателей в зависимости от терапии сурфактантом; р2 - значимость различий показателей в зависимости от возраста больных; «---» - исследования не проводились.

Анализ этих данных выявил существенное снижение уровней интерстициальной коллагеназы (ММП-1) в сыворотке крови детей старше 2-х лет на этапе формирования исхода БЛД, что согласуется с современными представлениями о стихании активности протеолиза в легочной ткани и регрессе клинических проявления заболевания у детей с БЛД на 2-3 годах жизни. Представляет интерес тот факт, что влияние заместительной терапии сурфактантом на активность коллагенолитических процессов и фиброзирования легочной ткани, значимое на этапах формирования и течения БЛД до 1 года, нивелируется на 3-ем году жизни. Не было отмечено различий в содержании желатиназ (ММП-2 и 9) в сыворотке крови детей от 1 до 2 лет и старше 2-летнего возраста в группе больных, не получавших препараты сурфактанта при рождении. В группе детей с БЛД, получивших ЗТС в раннем постнатальном периоде, активность желатиназ снижается по мере роста ребенка с достоверным пятикратным уменьшением после 2-летнего возраста. Увеличение содержания тканевого ингибитора ММП у детей старше 2 лет, не получавших ЗТС, характеризует подавление активности металлопротеиназ, приводящее к стиханию протеолиза внеклеточного матрикса в исходе БЛД. Кроме того, было отмечено, что содержание ТИММП-2 в сыворотке крови детей с ЗТС достоверно ниже такового у детей, не получавших препараты сурфактанта. Значимым показателем, который может быть биомаркером активного фиброзирования легочной ткани, является соотношение содержания ММП-9 и ТИММП-2 в сыворотке крови детей с БЛД и ее исходами. Так, в возрастной группе старше 2 лет у исследуемых детей, не получавших препараты сурфактанта в раннем постнатальном периоде, это соотношение составило 2,37, тогда как у детей той же возрастной группы с ЗТС в анамнезе соотношение равнялось 0,76 за счет повышения содержания ингибитора. Полученные показатели свидетельствуют об устранении дисбаланса в системе «фермент-ингибитор» в исходе БЛД у детей, получивших заместительную терапию сурфактантом.

Достоверных изменений содержания таких регуляторов, как оксид азота и фактор роста фибробластов в сыворотке крови детей на 2 - 3 годах жизни не выявлено, не зависимо от проведения ЗТС. Однако отмечена тенденция к уменьшению содержания оксида азота в сыворотке крови детей старше 2 лет, получивших ЗТС в раннем постнатальном периоде.

Признаки фиброзирования и развития эмфизематозных изменений легочной ткани на этапах течения бронхолегочной дисплазии и формирования ее исходов, выявляемые посредством различных методов лучевой и лабораторной диагностики, претерпевают существенные изменения в процессе роста и развития ребенка под влиянием терапевтических воздействий и возрастных особенностей. При корреляционном анализе полученных показателей в возрастной группе старше 2 лет выявлена прямая корреляционная зависимость (r = 0,62) между содержанием ФРФ в сыворотке крови и суммой баллов МСКТ, свидетельствующая о выраженности фиброзных изменений легочной ткани у больных с высоким содержанием данного регулятора фиброзообразования в сыворотке крови. В группе детей, не получивших ЗТС в раннем постнатальном периоде, выявлены прямые крорреляционные зависимости (r = 0,5 и r = 0,62; р<0,05) между содержанием в сыворотке крови фактора роста фибробластов и ММП-1 и ММП-9 у больных в исходе БЛД, что указывает на активную роль фибробластов в процессе фиброзирования легочной паренхимы. Наиболее сильная обратная корреляционная зависимость (r = - 0,74) выявлена между сывороточным содержанием ММП-1 и ТИММП-2 у больных без ЗТС, отражающая подавление активности коллагенолитического процесса у детей с БЛД, что может определять возможность благоприятного исхода заболевания.

Таким образом, показано, что большинство детей в исходе БЛД формируют рецидивирующую или хроническую бронхолегочную патологию, сохраняя локальные фиброзные и эмфизематозные изменения легочной ткани, которые могут быть зарегистрированы и объективно оценены в баллах при проведении МСКТ. Причем, при исходе в клиническое выздоровление или рецидивирующий бронхит клинически респираторная симптоматика может проявляться лишь при присоединении интеркуррентного заболевания. Наиболее выраженные изменения, выявленные с помощью МСКТ с максимальным количеством баллов, были отмечены у больных с исходом в хронический бронхит (10 баллов) и хронический бронхиолит с облитерацией (9,6 балла), причем изменения со стороны сердечно-сосудистой системы определяются только у последних, являясь отражением нарушения легочного кровотока у таких больных.

Сравнительный анализ содержания в сыворотке крови больных в исходе БЛД таких биохимических показателей фиброзирования легочной ткани, как матриксные металлопротеиназы, их тканевой ингибитор и регуляторы, подтвердил тенденцию к стиханию активности коллагенолитических ферментов, выявленную нами у детей с БЛД, начиная со второго полугодия жизни. Установленные нами корреляции между суммой баллов при оценке МСКТ и содержанием таких значимых факторов фиброзирования легочной ткани, как ММП - 9 и ФРФ, еще раз подтверждают тропность этих биохимических показателей к легочной ткани.

В ходе изучения биохимических параметров ремодуляции внеклеточного матрикса паренхимы легких в исходе БЛД нами была доказана защитная роль заместительной терапии сурфактантом, проводимой в раннем постнатальном периоде, проявляющаяся в снижении активности процессов фиброзирования легочной ткани, что соответствует более низкой сумме баллов МСКТ у детей в исходе новой БЛД, получивших сурфактант при рождении.

Полученные нами данные согласуются с современными представлениями о регрессе патоморфологических и клинических проявлений по мере роста и развития детей с бронхолегочной дисплазией и ее исходами, особенно при проведении адекватной терапии. При ретроспективной оценке полученных данных показано, что определяющим фактором в хронизации бронхолегочного процесса является тяжесть течения БЛД, что подтверждается формированием хронического бронхита и облитерирующего бронхиолита у детей в исходе тяжелых вариантов течения БЛД. Больные в исходе легких и среднетяжелых вариантов течения БЛД, особенно после ЗТС в раннем постнатальном периоде, как правило, не склонны к хронизации процесса. Таким образом, заместительная терапия сурфактантом, проведенная в раннем постнатальном периоде, является мощным защитным фактором, определяющим уменьшение тяжести течения заболевания, выраженности рентгенологических изменений в легких и активности фиброзирования легочной ткани.

Обобщая полученные данные, можно считать научно обоснованными такие признаки патологического процесса при БЛД, как максимальная активность фиброзообразования и вторичные нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения в первом полугодии жизни ребенка; стихание коллагенолиза и ремоделирования внеклеточного матрикса легких к концу первого года жизни; регрессивное течение заболевания. На основании анализа клинического материала подтверждена возможность клинического выздоровления у части детей с БЛД, хронизация бронхолегочного процесса при отсутствии ЗТС в раннем постнатальном периоде и неадекватном проведении терапии на первом году жизни.

Накопленный опыт изучения БЛД, полученные данные о формировании, течении и исходах заболевания позволили предложить для клинического использования рабочую классификацию бронхолегочной дисплазии у детей (табл.7).

Таблица 7 Рабочая классификация бронхолегочной дисплазии у детей

Представленная классификация может способствовать совершенствованию системы оказания специализированной медицинской помощи детям, страдающим этой тяжелой формой бронхолегочной патологии, так как четко представляет анамнестические, клинические и рентгенографические критерии тяжести бронхолегочной дисплазии у детей.

Таблица 8 Критерии тяжести бронхолегочной дисплазии у детей

Примечание: * - уточняется состояние кислородозависимости в 36 недель постконцептуального возраста (у детей, рожденных до 32 недели гестации), или в 56 дней гестации (у детей, рожденных после 32 недели гестации)

Проведенные нами исследования свидетельствуют, что алгоритм профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии должен включать в себя антенатальное применение стероидных препаратов и антиоксидантов у женщины при угрозе преждевременных родов; заместительную терапию сурфактантом в первые часы жизни у недоношенного ребенка с респираторным дистресс-синдромом; проведение респираторной поддержки щадящими методами (СДППД) с минимально допустимыми концентрациями кислорода во вдыхаемой смеси; раннее и длительное назначение ингаляционных кортикостероидов (пульмикорт через небулайзер) с целью снижения активности воспаления и уменьшения степени деградации внеклеточного матрикса легочной ткани; а также профилактику вирусных инфекций у ребенка, сформировавшего БЛД, для уменьшения частоты обострений бронхолегочного процесса.

ВЫВОДЫ

1 Динамика клинических проявлений бронхолегочной дисплазии и увеличение частоты ее встречаемости на втором этапе выхаживания недоношенных детей с 10,1 до 12,6% и в пульмонологическом стационаре с 11,7 до 17,4% от всех госпитализированных детей в возрасте до 3 лет обусловлены оптимизацией реанимационной помощи недоношенным детям, сопровождающейся снижением летальности, а также улучшением диагностики заболевания.

2. Рентгенографические признаки патологических изменений в легких у детей с бронхолегочной дисплазией являются постоянными диагностическими и прогностическими критериями структурных повреждений легких, отражающими степень фиброзирования легочной ткани. При оценке по шкале мультислайсовой компьютерной томографии максимальная средняя сумма баллов к концу первого года жизни отмечена у больных бронхолегочной дисплазией, не получивших заместительную терапию сурфактантом при рождении (11,72±0,6), что в 1,5 раза выше аналогичного показателя у детей, защищенных сурфактантом в раннем постнатальном периоде.

3. Существенное увеличение содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора в крови больных бронхолегочной дисплазией в возрасте 3-6 месяцев является признаком наибольшей активности коллагенолитических процессов во внеклеточном матриксе легочной паренхимы в первом полугодии жизни. Биомаркером активного ремоделирования легочной ткани при бронхолегочной дисплазии у детей может служить матриксная металлопротеиназа-9 (желатиназа В) и ее соотношение с тканевым ингибитором-2.

4. Динамика содержания матриксных металлопротеиназ и их ингибитора в крови больных бронхолегочной дисплазией связана с изменением содержания оксида азота, супероксиддисмутазы и фактора роста фибробластов, что свидетельствует об участии последних в процессах регуляции разрушения коллагенового каркаса, фиброзирования и эмфизематозных изменений легочной ткани.

5. Вторичная транзиторная легочная гипертензия, как осложнение бронхолегочной дисплазии тяжелого течения, сопровождается компенсаторным увеличением содержания оксида азота в сыворотке крови, направленным на уменьшение вазоконстрикции, и может являться неблагоприятным прогностическим признаком формирования хронической патологии в исходе бронхолегочной дисплазии.

6. Возрастная динамика процессов фиброзирования легочной ткани на фоне деструкции внеклеточного матрикса легких находит свое отражение в изменениях степени выраженности пневмофиброза по данным мультислайсовой компьютерной томографии и содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора в крови и трахеальных аспиратах у больных бронхолегочной дисплазией.

7. Бронхолегочная дисплазия имеет регрессивное течение, определяющее благоприятный исход заболевания к 3 годам жизни у большинства больных (клиническое выздоровление, рецидивирующий бронхит). Формирование хронических бронхолегочных процессов в исходе бронхолегочной дисплазии отмечается преимущественно у детей с тяжелым течением заболевания, не получивших экзогенный сурфактант при рождении.

8. Заместительная терапия сурфактантом в раннем постнатальном периоде способствует уменьшению сывороточного содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора, что сопровождается улучшением вентиляционно-перфузионных соотношений в легких, снижает интенсивность фиброзообразования и уменьшает тяжесть клинических проявлений заболевания, особенно у детей с новой формой бронхолегочной дисплазии. 9. Длительная ингаляционная терапия противовоспалительными стероидными препаратами (будесонид) существенно улучшает исходы бронхолегочной дисплазии у детей, патогенетически обусловлена и показана больным бронхолегочной дисплазией в соответствии с динамикой активности протеолитических процессов в легких, протекающих на фоне воспаления и проявляющихся повышением содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора в крови детей к концу первого полугодия жизни.

Практические рекомендации

· Запатентованная новая шкала балльной оценки степени тяжести бронхолегочной дисплазии по данным мультислайсовой компьютерной томографии органов грудной клетки может быть использована рентгенологами, неонатологами и пульмонологами для объективизации диагностики на этапах формирования, течения и исхода заболевания.

· В крупных медицинских центрах, оказывающих высокотехнологичную медицинскую помощь детям, в качестве биомаркеров фиброза легочной ткани у детей с бронхолегочной дисплазией рекомендовано определение матриксной металлопротеиназы-9 (желатиназы) и соотношение этого фермента с его ингибитором (ММП-9/ТИММП-2) в сыворотке крови и трахеальных аспиратах.

· Научно обоснована необходимость раннего введения препаратов экзогенного сурфактанта недоношенным новорожденным с респираторным дистресс-синдромом в постнатальном периоде с целью предотвращения или уменьшения фиброзирования легочной ткани при формировании бронхолегочной дисплазии.

· Рекомендовано проведение монитогинга эхокардиографических показателей на первом году жизни у детей с бронхолегочной дисплазией с целью выявления возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. При наличии признаков вторичной легочной гипертензии необходимо проведение адекватной терапии.

· Научно обоснована и клинически подтверждена целесообразность, эффективность и безопасность длительного применения ингаляций будесонида через небулайзер у больных бронхолегочной дисплазией с 1 месяца жизни (с разрешения этического комитета НЦЗД РАМН).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Давыдова И.В. Рациональная антибиотикотерапия при рецидивирующих и хронических бронхолегочных заболеваниях у детей / С.В. Рачинский, Е.В. Середа, И.К. Волков, И.В.Давыдова, Г.А. Алиева, С.А. Сапаргельдыев // Материалы ХV симпозиума социалистических стран по проблемам детской пульмонологии. - Киев. - 1989. - С. 78-80.

2. Давыдова И.В. Вторичный обструктивный синдром при врожденных пороках легких и сердца у детей / Н.В. Юхтина, Д. Шимон, М. Сочка, И.В.Давыдова, Й. Румплер // Педиатрия. - 1990. - №3. - С. 40-42.

3. Давыдова И.В. Динамика микрофлоры мокроты на фоне антибактериальной терапии амоксициллином/ клавуланатом у детей с хроническими заболеваниями легких / И.К.Волков, Л.К.Катосова, Е.В.Середа, И.В.Давыдова, С.Н.Вахлярский // Материалы докладов Международной конференции «Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге ХХI века».- Москва. - 2000. - С.18.

4. Давыдова И.В. Катамнез детей с бронхолегочной патологией, получавших ИВЛ в неонатальном периоде / И.В.Давыдова, И.К.Волков,О.Ф.Лукина // Материалы докладов X Национального конгресса по болезням органов дыхания.- Санкт - Петербург.- 2000. - С.350.

5. Давыдова И.В. Применение аугментина у детей с хроническими заболеваниями легких/ И.К.Волков, Л.К.Катосова, И.В.Давыдова, С.Н.Вахлярский, В.Г.Асеева // Антибиотики и химиотерапия.- 2001.- Т.46, №3/1.- С.1-4.

6. Давыдова И.В. Пульмозим у детей с хроническими заболеваниями легких / И.К.Волков, И.В.Давыдова, О.И.Симонова, В.Г.Куличихин, А.М.Шаталова // Материалы докладов VIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва. - 2001. - С.124.

7. Давыдова И.В. Элиминация патогенной микрофлоры мокроты у детей с хроническими заболеваниями легких в зависимости от пути введения аугментина / И.К.Волков, Л.К.Катосова, И.В.Давыдова, С.Н.Вахлярский // Материалы докладов VIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва. - 2001. - С.124.

8. Давыдова И.В. Особенности течения хронических заболеваний легких у детей, получавших ИВЛ в неонатальном периоде / И.В.Давыдова, И.К.Волков, О.Ф.Лукина // Материалы докладов XI Национального конгресса по болезням органов дыхания.- Москва. - 2001. - С.255.

9. Давыдова И.В. Кашель у детей с хроническими и рецидивирующими заболеваниями легких / И.К.Волков, И.В.Давыдова // Медицинская сестра.- 2001. -№5. -С.18-19.

10. Давыдова И.В. Динамика вязкости мокроты на фоне лечения пульмозимом детей с хроническими заболеваниями легких / И.К.Волков, И.В.Давыдова, В. Г.Куличихин, Л.А.Цамалашвили // Материалы докладов IХ Российского Национального конгресса « Человек и лекарство».- Москва. - 2002. - С. 87.

11. Давыдова И.В. Левофлоксацин в лечении хронических заболеваний легких у детей / И.К.Волков, Л.К.Катосова, И.В.Давыдова // Материалы докладов XII Национального конгресса по болезням органов дыхания.- Москва. - 2002. - С.13.

12. Давыдова И.В. Антибактериальная терапия хронических заболеваний легких у детей Л.К.Катосова, И.В.Давыдова, О.В.Яковлева, О.В.Тыло // Педиатрическая фармакология.- 2003. - Том 1, № 1. - С. 75-77.

13. Давыдова И.В. Эффективность дорназы альфа (пульмозим) у детей с хроническими заболеваниями легких / И.К.Волков, И.В.Давыдова, В.Г.Куличихин, О.И.Симонова, А.М.Шаталова, О.Ф.Лукина // Пульмонология.- 2003.- № 4.- С. 79-82.

14. Давыдова И.В. Опыт работы школы для родителей на базе специализированного пульмонологического стационара / И.К.Волков, И.В.Давыдова // Материалы VIII Конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии».- Москва. - 2003. - С. 96 - 97.

15. Давыдова И.В. Опыт применения левофлоксацина (таваник) у подростков с бронхолегочной патологией / И.К.Волков, Л.К.Катосова, И.В.Давыдова // Материалы докладов Х Российского Национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва. - 2003. - С.140.

16. Давыдова И.В. Пульмикорт в терапии детей с бронхообструктивным синдромом, имевших ИВЛ в неонатальном периоде / И.В.Давыдова, И.К.Волков, О.Ф.Лукина // Материалы Научно - практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии».- Москва. - 2003. - С.35.

17. Давыдова И.В. Результаты катамнестического наблюдения детей с хроническими заболеваниями легких, получавших ИВЛ в неонатальном периоде / И.В.Давыдова, И.К.Волков, О.Ф.Лукина // Материалы докладов XIII Национального конгресса по болезням органов дыхания.- Санкт - Петербург. - 2003. - С. 32.

18. Давыдова И.В. Опыт применения зи-фактора (азитромицина) в терапии бронхолегочных заболеваний у детей / И.К.Волков, Л.К.Катосова, И.В.Давыдова // Материалы 1Х Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва. - 2004. - С.94.

19. Давыдова И.В. Эффективность левофлоксацина (Таваник) при хронических заболеваниях легких у детей / И.К.Волков, Л.К.Катосова, И.В.Давыдова, Л.П.Клюкина, Н.Ю.Щербакова // Антибиотики и химиотерапия.- 2004. - Т.49, №4.- С. 17 - 21.

20. Давыдова И.В. Опыт применения лечебной смеси «Нутриэн Пульмо» у детей с бронхолегочной патологией / И.К.Волков, Т.Э.Боровик, И.В.Давыдова, М.И.Баканов,Т.Н.Степанова, А.В.Сирота, И.В.Чибисов // Материалы Х Конгресса педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям».- Москва. - 2005. - С.137.

21. Давыдова И.В. Эффективность роцефина (цефтриаксона) у детей и подростков с хроническими заболеваниями легких / И.К.Волков, Л.К.Катосова, И.В.Давыдова, Н.Ю.Щербакова // Пульмонология. Consilium Medicum. Приложение № 2. - 2004. - С. 38-40.

22. Давыдова И.В. Эффективность фторхинолона левофлоксацина при хронических заболеваниях легких у детей / И.К.Волков, Л.К.Катосова, И.В.Давыдова, Л.П.Клюкина // «Фторхинолоны в педиатрии».- Москва, «Вузовская книга». -2005. - С. 45-53.

23. Давыдова И.В. Опыт применения зи-фактора (азитромицина) в терапии бронхолегочных заболеваний у детей / И.К.Волков, Л.К.Катосова, И.В.Давыдова // Материалы Х Конгресса педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям».- Москва. - 2005. - С.95.

24. Давыдова И.В. Новые возможности муколитической терапии при хронических и рецидивирующих заболеваниях легких у детей / И.К.Волков, И.В.Давыдова, В.Г.Куличихин, О.Ф.Лукина // Пульмонология. Consilium Medicum, Приложение № 2. - 2006. - С. 6-8.

25. Давыдова И.В. Эффективность применения поливитамина (витаминно-минерального комплекса «САНА-СОЛ») у детей с хроническими болезнями легких / И.К.Волков, И.В.Давыдова, Ю.В.Горинова, М.И.Баканов, Е.М.Васильева // Материалы ХI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва. - 2007. - С.136-137.

26. Давыдова И.В. Эффективность кислородных коктейлей при заболеваниях органов пищеварения и дыхания у детей / Т.Э.Боровик, Н.Н.Семенова, И.В.Давыдова, Е.С.Дублина, Е.А.Рославцева, И.В.Писарева, В.М.Шищенко, С.В.Петричук // Вопросы современной педиатрии.- 2007. - Т. 6, № 2. - С.97-101.

27. Давыдова И.В. Сравнительная оценка рентгенографии органов грудной полости и компьютерной томографии у детей с бронхолегочной дисплазией / И.В.Давыдова, Е.Н.Цыгина, Н.П.Погодаева Т.А.Малахова, О.В.Кустова // Сборник материалов Всероссийского конгресса лучевых диагностов.- Москва. - 2007. - С. 397-398.

28. Давыдова И.В. Сравнительная оценка функционального состояния легких и сердца у детей с ИВЛ в неонатальном периоде в катамнезе / И.В.Давыдова, О.Ф.Лукина, А.П. Иванов, Ю.В.Горинова // Сборник трудов ХVII Национального конгресса по болезням органов дыхания.- Казань. - 2007. - С.140.

29. Давыдова И.В. Клинико-биохимическая оценка роли факторов оксидативного стресса в формировании бронхолегочной дисплазии у детей / И.В.Давыдова, М.И.Баканов, Т.В.Бершова, М.А.Басаргина // Сборник «Современные проблемы педиатрии и опыт их научного решения».- Ярославль. - 2007. - С.122-123.

30. Давыдова И.В. Динамика эхокардиографических показателей у детей с бронхолегочной дисплазией в первом полугодии жизни / И.В.Давыдова, О.Ф.Лукина,

Н.А.Харитонова, А.Б.Сугак, А.П.Иванов // Материалы ХII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва. - 2008. - С.100-101.

31. Давыдова И.В. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе бронхолегочной дисплазии у детей / И.В.Давыдова, Т.В.Бершова, М.И.Баканов, М.А.Басаргина // Материалы ХII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва. - 2008. - С.101.

32. Давыдова И.В. Бронхофонографическая оценка функционального состояния дыхательной системы у недоношенных детей / И.В.Давыдова, О.Ф.Лукина, О.В.Тресорукова // Материалы ХII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва. - 2008. - С.199.

33. Давыдова И.В. Диагностика врожденных бронхолегочных заболеваний у детей, перенесших ИВЛ в неонатальном периоде / И.В.Давыдова, Г.В.Яцык, Е.Н.Цыгина, О.В.Кустова Практика педиатра.- Март 2008. - С. 62-65.

34. Давыдова И.В. Бронхолегочная дисплазия: вопросы терминологии и классификации Российский педиатрический журнал.- 2008. - №2. - С. 18-23.

35. Давыдова И.В. Радиологические исследования при бронхолегочной дисплазии у детей / Е.Н.Цыгина, И.В.Давыдова, О.В.Кустова, Т.А.Малахова // Медицинская визуализация.- 2008. - №2. - С. 116-121.

36. Давыдова И.В. Особенности диагностики врожденной патологии органов дыхания у детей с бронхолегочной дисплазией / И.В.Давыдова, Е.Н.Цыгина, О.В.Кустова, Т.А.Малахова, М.А.Басаргина // Российский педиатрический журнал.- 2008. - № 3.- С. 4-7.

37. Давыдова И.В. Применение энтеральной оксигенотерапии в комплексном восстановительном лечении детей с заболеваниями органов дыхания / О.М.Конова, Е.Г.Дмитриенко, Л.С.Намазова, О.И.Симонова, И.В.Давыдова, Е.М.Кущ, Е.В.Ливенская, О.В.Кожевникова, Н.И.Вознесенская // Российский педиатрический журнал.- 2008. - № 4. - С. 23-25.

38. Давыдова И.В. Рентгенологические критерии диагностики бронхолегочной дисплазии / И.В.Давыдова, Е.Н.Цыгина, О.В.Кустова, М.А.Басаргина // Российский педиатрический журнал. - 2008. - № 5. - С. 66-68.

39. Давыдова И.В. Применение кислородных коктейлей, изготовленных с использованием кислородного концентратора 7F-3L «Армед» и коктейлера, при профилактике и лечении бронхолегочных заболеваний у детей / О.М.Конова, А.Г.Ильин, Е.Г.Дмитриенко, Л.С.Намазова, О.И.Симонова, И.В.Давыдова, М.Д.Бакрадзе, Е.М.Кущ, Е.В.Ливенская, О.В.Кожевникова, Н.И.Вознесенская // Пособие для врачей. - Москва. - 2008. - 24С.

40. Давыдова И.В. Активность матриксных металлопротеиназ у детей с бронхолегочной дисплазией в первые два года жизни / И.В.Давыдова, Т.В.Бершова, М.А.Басаргина // Сборник трудов ХVIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Екатеринбург, 2008. - С.236.

41. Давыдова И.В. Опыт применения ингаляционных стероидов у детей с бронхолегочной дисплазией в первом полугодии жизни / И.В.Давыдова, Г.В.Яцык, Педиатрическая фармакология. - 2008.- №5. - С. 42-44.

42. Давыдова И.В. Клинико-функциональные особенности течения бронхолегочной дисплазии в первом полугодии жизни / И.В.Давыдова, Г.В.Яцык, О.Ф.Лукина, О.В.Тресорукова, А.Б.Сугак // Российский педиатрический журнал. - 2008. - №6. - С. 10-13.

43. Давыдова И.В. Матриксные металлопротеиназы как маркеры формирования бронхолегочной дисплазии у детей / И.В.Давыдова, Г.В.Яцык, Т.В.Бершова, М.А.Басаргина, М.И.Баканов // Пульмонология. - 2009. - №4. - С. 80-84.

44. Davydova I.V. Activity of Matrix Metalloproteinases and their Inhibitor in Children with Bronchopulmonary Dysplasia / I.V. Davydova, G.V.Yatsik, T.V.Bershova, М.А.Basargina // European Respiratory Journal. - 2009. -V.34. - P.53 - N 719.

45. Давыдова И.В. Активность металлопротеиназ и их ингибитора у детей с бронхолегочной дисплазией / И.В.Давыдова, Г.В.Яцык, Т.В.Бершова, М.А.Басаргина // Материалы ХVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва. - 2009. - С.101.

46. Davydova I.V. The effect of postnatal surfactant therapy on lung fibrosis in children with Bronchopulmonary Dysplasia / I.V. Davydova, G.V.Yatsik, T.V.Bershova, М.А.Basargina, M.I.Bakanov //4-th Europaediatrics. - Moscow, 2009. - P.110.

47. Давыдова И.В. Роль мультиспиральной компьютерной томографии в диагностике исходов бронхолегочной дисплазии у детей / И.В.Давыдова, О.В.Кустова, Е.Н.Цыгина // Сборник материалов III Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов. - Москва. - 2009. - С. 123-124.

48. Давыдова И.В. Проблемы питания детей с бронхолегочной дисплазией / И.В.Давыдова // Вопросы детской диетологии. - 2009. - № 3. - С.70-73.

49. Давыдова И.В. Динамика КТ-признаков бронхолегочной дисплазии в исходе заболевания / И.В. Давыдова, О.В.Кустова // Сборник трудов Х1Х Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва. - 2009. - С. 140-141.

50. Давыдова И.В. Учебно-методическое пособие по детским болезням. Часть 1. Под ред. Маланичевой Т.Г. - Казань. - 2009. -206 С.

Размещено на Allbest.ru