Идиопатический пролапс митрального клапана – результаты 15-летнего наблюдения

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Идиопатический пролапс митрального клапана - результаты 15-летнего наблюдения

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В последние годы проблема дисплазии соединительной ткани (ДСТ), наиболее распространенным и часто диагностируемым проявлением которой является пролапс митрального клапана (ПМК), привлекает к себе пристальное внимание исследователей. ПМК выявляется, по разным данным, у 1,8% - 38% населения [Сторожаков Г.И. и соавт., 2004, Barrett C.C. и соавт., 1999]. Следует отметить, что большинство лиц с впервые выявленным ПМК молоды, и большое практическое значение приобретают аспекты оценки их трудоспособности, возможности деторождения и службы в армии. Мало изученными остаются вопросы прогноза течения ПМК, необходимости и способов лечения.

Требуют уточнения вопросы этиологии и патогенеза ПМК. В литературе высказывается предположение о наличии генетически детерминированного дефекта синтеза коллагена [Devereux R.B., 1997, Glesby M.J., 1999], снижении внутритканевого магния (Mg), в условиях дефицита которого фибробласты вырабатывают неполноценный коллаген створок митрального клапана (МК) [Galland L.D. и соавт., 1996, Zeana C.D., 1998].

Существует мнение, что различные клинические симптомы у больных с ПМК также зависят от дефицита Mg [Durlach J., 1998, Lichodziejewska В., 1999]. Изучение некоторых аспектов обмена Mg и его влияния на динамику течения ПМК представляется весьма актуальным. Возможно, с этим же связана повышенная частота инфекционных заболеваний, так как дефицит Mg приводит к дисрегуляции иммунной системы. Состояние интерфероновой системы у лиц с ПМК не исследовано.

Одной из наиболее доступных структур для изучения особенностей дисплазии является кожа. В литературе имеются единичные сообщения об исследовании строения кожи у пациентов с ПМК [Handler C.E. и соавт., 1995, Saint Mezard G. и соавт., 1995]. Необходимость изучения данного вопроса представляется важной и может, в определенной степени, уточнить некоторые вопросы патогенеза ПМК и служить методом контроля эффективности лечения.

До настоящего времени дискутируется вопрос о роли психовегетативных и гормональных нарушений в структуре ПМК. Определение уровня кортизола (К), являющегося гормоном стресса и одним из основных иммуннорегуляторных гормонов, может позволить выявить клинико-иммунно-гормональные корреляции, объясняющие нарушения в системе иммунитета и нервно-психическом статусе. Исследований уровня К у этих лиц в доступной литературе нами не найдено.

Представляется важным уточнение в патогенезе ПМК роли эндогенных опиоидов, которые способны модулировать эмоциональную сферу, процессы восприятия боли, повышать устойчивость организма к стрессорным факторам и осуществлять прямые кардиотропные эффекты [Михайлова С.Д. и соавт., 1999, Маслов Л.Н. и соавт., 1999, Krittayaphong R. и соавт., 1996]. Состояние эндогенной опиоидной системы (ЭОС) при ПМК не изучено.

В большинстве публикаций указывается на значительную распространенность тревожных расстройств при ПМК, достигающую 31,0-44,6% [Bulbena А.и соавт., 1993, Zaubler T.S., 1996]. Выдвинута гипотеза о возможности формирования «функционального» ПМК в рамках панического расстройства (ПР). Ряд авторов доказывают, что панические атаки (ПА) не только могут «инициироваться» ПМК, но и сами способны приводить к развитию его признаков [Coplan G.D. и соавт., 1992, Gorman J.M. и соавт., 1998]. Отсутствие единого мнения по этому вопросу обусловливает актуальность изучения психопатологических изменений у лиц с ПМК.

Неоднозначно трактуется вопрос о тактике ведения лиц с ПМК. Имеется тенденция к отрицанию необходимости какого-либо вмешательства и попытка оценки таких пациентов как практически здоровых людей [Rubin D.и соавт., 1997]. Некоторые авторы также отрицают их отличия от пациентов с болями в левой половине грудной клетки, не имеющих ПМК [Bowen R.C и соавт., 1996], либо проводят у лиц с ПМК лечение дисфункции вегетативной нервной системы (ВНС) и сопутствующих осложнений. Однако, учитывая снижение качества жизни (КЖ), опасность развития серьезных осложнений, инвалидизации и даже внезапной смерти у лиц трудоспособного возраста, становится понятной необходимость тщательного изучения этого вопроса и разработки превентивных и лечебных мероприятий.

Оценка эффективности применения препаратов Mg является весьма актуальной и имеет большое практическое значение [Нечаева Г.И. и соавт. 2006]. В немногочисленных исследованиях приводятся данные о лечении лиц с ПМК транквилизаторами, наибольший эффект отмечен при назначении бензодиазепинов - алпразолама и клоназепама [Rej А. и соавт., 1998, Coplan J.D. и соавт., 1999].

В последние годы проявляется повышенный интерес к понятию КЖ. Его улучшение, наряду с ограничением прогрессирования болезни и улучшением функциональных возможностей пациента, становится важной целью терапевтической стратегии [Беленков Ю.Н., 2000, Leonetti G. и соавт., 1994]. Оценка КЖ пациентов с ПМК, как правило, предъявляющих много жалоб, но сохраняющих трудоспособность, представляется достаточно актуальной как в плане лучшего понимания сущности этой патологии, так и для выработки подходов к ее коррекции [Мартынов А.И. и соавт., 1999].

Представляется важным провести анализ всех представленных вопросов при когортном многолетнем наблюдении пациентов с ПМК.

Цель исследования:

По результатам когортного проспективного многолетнего наблюдения разработать тактику ведения и лечения пациентов с ПМК на основании комплексной оценки динамики их клинических, фенотипических, психологических особенностей, а так же функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

Задачи исследования:

1. Уточнить взаимосвязь и динамические изменения клинико-функционального состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) и фенотипических особенностей пациентов.

2. Доказать необходимость применения препаратов магния в качестве патогенетической терапии у лиц с ПМК.

3. Оценить эффективность курсового 6-месячного и регулярного продолжительного применения магния оротата у пациентов с ПМК.

4. Исследовать состояние ЭОС и иммунно-интерфероновой (ИФ) системы и уровень общего К сыворотки крови у этих лиц.

5. Оценить клиническую эффективность курсового применения алпразолама и психотерапии у больных с ПМК и тревожно-фобическими расстройствами.

6. Уточнить диагностические критерии органического и функционального вариантов развития ПМК.

7. Выявить варианты прогноза течения заболевания, возможности предикции эффективности терапии.

Научная новизна:

Впервые в течение длительного срока наблюдения (15 лет) выявлены особенности динамики клинической картины, их взаимосвязь с фенотипической выраженностью дисплазии соединительной ткани, изменений ЭКГ, строения клапанного аппарата сердца, состояния вегетативного гомеостаза, изменения уровня и суточного профиля АД, тонуса симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы у пациентов с ПМК.

Проведена сравнительная оценка качества жизни, психопатологического статуса и показана значимость выявленных изменений, а также взаимосвязь между выраженностью ПМК и наличием тревожно-фобических расстройств по данным длительного наблюдения.

Доказаны критерии, позволяющие выделить здоровых лиц с наличием ПМК, пациентов с пограничными состояниями и больных, нуждающихся в проведении диспансерного наблюдения и коррегирующей терапии

Практическая значимость:

У пациентов с ПМК выделены 2 варианта течения заболевания: органический и функциональный, в зависимости от превалирования симптоматики одного из них, рекомендовано назначение дифференцированной терапии. Установленная у пациентов с ПМК взаимосвязь тяжести клинической симптоматики и фенотипической выраженности ДСТ с морфологическими особенностями позволяет уточнить патогенез выявленных изменений и может быть критерием для назначения курсового применения магния оротата, уточнения продолжительности и дозирования приема препарата.

У лиц с выраженными фенотипическими нарушениями констатирована хорошая объективная и субъективная эффективность 6-месячной терапии магнием оротатом в дозе 3000 мг в сутки. Эффект терапии проявляется в достоверном уменьшении тяжести СВД, частоты и степени тяжести сосудистых нарушений, геморрагического синдрома, уменьшении тяжести клинической картины в целом, среднесуточной и максимальной частоты сердечных сокращений, количества эпизодов тахикардии и брадикардии, общего количества наджелудочковых экстрасистол, желудочковых экстрасистол, продолжительности интервала QT_с, глубины пролабирования МК и размера левого предсердия, максимального и среднего систолического и диастолического артериального давления и гипертонической нагрузки систолическим и диастолическим АД, достоверном повышении КЖ по шкалам самочувствие, работа, социальная и личная жизнь. Эти результаты позволяют рекомендовать широкое применение препарата у больных с ПМК.

Полученные данные о снижении продукции гамма-ИФ у лиц с ПМК могут быть использованы для определения комплекса дополнительных методов профилактики и лечения хронических воспалительных и простудных заболеваний у этой категории пациентов.

У больных, регулярно принимавших магния оротат в течение длительного периода, установлено достоверное изменение ЭхоКГ параметров, свидетельствующее о положительном влиянии Mg на диспластические изменения, улучшение состояния биоэлектрической активности сердца, достоверная тенденция к нормализации АД у всех обследованных пациентов, выравнивание тонуса ВНС, достоверное повышение КЖ. Эти данные определяют рекомендации по регулярному приему магниевой соли оротовой кислоты в течение длительного времени.

Обнаружена зависимость параметров энкефалиназной активности от формы ТФР, причем, наиболее выраженные изменения характерны для больных с ГТР в виде достоверного снижения t1/2 и Vmax. Под влиянием как алпразолама, так и плацебо происходит нормализация параметров состояния ЭОС.

Среди пациентов с ПМК выявлено значительное число лиц с различными психопатологическими состояниями и, особенно, с выраженными ТФР, проявляющимися в виде - ПА (с агорафобией и без нее) и ГТР. У пациентов с ПМК и ТФР при применении алпразолама и, в меньшей степени, психотерапии установлено обратное развитие большинства клинических симптомов и функциональных изменений ССС, нормализация КЖ. Показано, что терапия алпразоламом была максимально успешной у пациентов с более тяжелой клинической картиной и с большими нарушениями функционального состояния ССС, а психотерапия - у лиц с ипохондрическими чертами и повышенным уровнем тревожности.

Через 15 лет наблюдения редукция показателей АД и дисфункции тонуса ВНС у всех пациентов по результатам длительного наблюдения свидетельствует о функциональном характере этих нарушений, не связанными с морфологическими особенностями и коморбидными состояниями у больных с ПМК.

Предложены критерии, позволяющие выделить практически здоровых лиц, у которых определяется ПМК органической или функциональной природы, группу пациентов с так называемыми пограничными состояниями, у которых ПМК является маркером ДСТ и им необходимо лишь периодическое диспансерное наблюдение и больных с наличием различных фенотипических и клинических синдромов, нуждающихся в проведении различных методов коррегирующей терапии - препаратами Mg либо анксиолитиками.

Полученные результаты имеют большое значение для практического здравоохранения, так как позволяют выработать дифференцированную тактику ведения и повысить качество лечения лиц с синдромом дисплазии соединительной ткани.

Внедрение в практику:

Основные положения и результаты работы внедрены в практику работы клинических отделений ГКБ №40 г. Москвы. Полученные материалы включены в программу практических занятий и лекционный курс на кафедре внутренних болезней №1 Московского Государственного Медико-стоматологического Университета.

Апробация диссертации:

Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней №1, кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ, лаборатории клинической кардиологии НИИ Физико-химической медицины, врачей больницы №40 г. Москвы 28 июня 2010 года.

Материалы диссертации доложены на Научно-практической конференция «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» 24 мая 2010, г. Москва; Российском национальном конгрессе кардиологов 6-8 октября 2009 г., г. Москва, на III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» 23-24 апреля 2009 г., г. Омск.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 34 печатных работы, из них 13 в журналах, рекомендованных для публикации ВАК.

Основные положения, выносимые на защиту:

При наличии не менее 5 фенотипических нарушений (повышенная растяжимость кожи, сколиоз, астенический тип конституции, воронкообразная деформация грудной клетки, признак большого пальца, синдром гипермобильности суставов, продольное и поперечное плоскостопие, признак запястья, миопия) у пациентов с пролапсом митрального клапана после проведения 6-месячного начального курса терапии магниевой солью оротовой кислоты более чем у половины больных отмечена полная или почти полная редукция клинической симптоматики.

Доказана необходимость применения препаратов магния в качестве средства патогенетической терапии у пациентов с пролапсом митрального клапана с фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани. Применение оротата магния привело к уменьшению на 40% числа больных с миксоматозной дегенерацией пролабирующих створок митрального клапана.

При контрольном исследовании больных через 15 лет, у лиц проходивших курсовое лечение оротатом магния отмечено возвращение большинства патологических клинических проявлений заболевания. Однако при этом у большинства пациентов наблюдалась более легкая степень выраженности этих проявлений.

У больных с пролапсом митрального клапана, регулярно принимавших оротат магния в течение длительного периода - 15 лет установлена достоверная положительная динамика в изменениях параметров эхокардиограммы, что свидетельствует о положительном влиянии магния на диспластические изменения и на улучшение состояния биоэлектрической активности сердца. У всех обследованных пациентов отмечалась достоверная динамика уменьшения артериального давления, а также выравнивание тонуса вегетативной нервной системы с улучшением показатетелей качества жизни.

У больных с пролапсом митрального клапана и тревожно-фобическими расстройствами выявлена зависимость параметров энкефалиназной активности от формы тревожных расстройств, причем, наиболее выраженные изменения (достоверное снижение времени полужизни энкефалина и максимальной скорости распада энкефалина) характерны для больных с генерализованными тревожными расстройствами.

В группе пациентов с пролапсом митрального клапана и тревожно-фобическими расстройствами после курсового применения алпразолама (в большей степени) и психотерапии (в меньшей степени) выявлены положительные клинико-функциональные изменения - уменьшение частоты нарушений ритма сердца, улучшение суточного профиля артериального давления и степени пролабирования створок митрального клапана.

Установлены достоверно более высокие показатели уровня общего кортизола сыворотки крови при наличии тяжелой степени синдрома вегетативной дистонии и преобладании тонуса парасимпатической нервной системы, а также у лиц с равным тонусом симпатической и парасимпатической систем. Под влиянием терапии алпразомамом, в отличие от плацебо, наблюдается достоверное снижение уровня кортизола в сыворотке крови пациентов с пролапсом митрального клапана.

Установлено, что продукция гамма-интерферона лимфоцитами у обследованных пациентов оказалась достоверно более низкой, чем у здоровых людей. Хронические воспалительные заболевания у них отмечены у 62,3% случаев, причем, у слабых продуцентов интерферона частота их была достоверно большей.

Данные 15-летнего наблюдения показали, что изменения артериального давления и дисфункция тонуса вегетативной нервной системы пациентов обусловлены функциональным характером этих нарушений, без прямой связи с морфологическими особенностями и коморбидными состояниями у больных с пролапсом митрального клапана.

Установлены критерии диагностики 2-х вариантов течения пролапса митрального клапана - «органического», связанного, прежде всего, с морфологическими проявлениями дисплазии и «функционального», определяемого нарушениями на уровне функционирования регуляторных систем (нарушение вегетативного гомеостаза, пограничные психические нарушения).

Наблюдаемую группу пациентов можно разделить подгруппы: 1) практически здоровые лица, у которых определяется пролапс митрального клапана органической или функциональной природы с регургитацией не более 1-й степени, 2) пациенты с пролапсом митрального клапана в сочетании с 1-3 дополнительными клиническими проявлений дисплазии соединительной ткани с регургитацией не более 2-й степени, 3) больные, у которых имеется пролапс митрального клапана в сочетании с более чем тремя фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани и регургитацией более 2-й степени. Для каждой из выделенных клинических групп разработаны рекомендации по их наблюдению и лечению.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 378 страницах, состоит из введения, семи глав, в том числе обсуждения полученных результатов, 11 выводов, 5 практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 191 отечественного и 289 зарубежных авторов. Диссертация содержит также 82 таблицы, 38 рисунков и 4 развернутых клинических примеров.

Содержание работы

оротат пролапс митральный клапан

Материалы и методы исследования

Проведено комплексное обследование, динамическое наблюдение и дифференцированное лечение 290 больных с ПМК. Критерии включения: мужчины или женщины возрастом 18 лет, наличие идиопатического пролапса митрального клапана. Критерии исключения: гемодинамически значимый стеноз митрального клапана, искусственный сердечный клапан, наличие миксомы предсердий или тромб левого желудочка, активный эндокардит, длительная неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление ?180 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ?100 мм рт. ст., анемия (гемоглобин <10 г./дл) во время скринингового визита, значимые заболевания внутренних органов и щитовидной железы, беременность или кормление грудью, наличие ВИЧ-инфекции, серьезное сопутствующее заболевание, при котором средняя продолжительность жизни составляет менее 2 лет, лекарственная или алкогольная зависимость в течение 3 лет перед рандомизационным визитом, неспособность или нежелание соблюдать процедуры, связанные с участием в исследовании, служащий исследователя или исследовательского центра, принимающий непосредственное участие в предлагаемом исследовании или других исследованиях под руководством данного исследователя или исследовательского центра, а также члены семей служащих или исследователей. Средний возраст составил у мужчин 25,2±1,2 года и у женщин 26,1±1,1 года. В контрольную группу входили 73 здоровых человека (35 мужчин и 38 женщин), средний возраст которых равнялся 27,5±1,3 года, без признаков заболеваний ССС и психической патологии. Из 290 обследованных пациентов у 60 (в 21% случаев) - выявлено бессимптомное течение болезни. По результатам проведенных исследований психопатологического статуса и фенотипа больные были разделены на 2 клинические группы:

больные, у которых выявлены выраженные фенотипические маркеры «слабости» соединительной ткани (более 5 из указанных: повышенная растяжимость кожи, сколиоз, астенический тип конституции, воронкообразная деформация грудной клетки, признак большого пальца, синдром гипермобильности суставов, продольное и поперечное плоскостопие, признак запястья, миопия) - 84 человека; 43 из них получали начальный курс магния оротата и 41 составляли группу наблюдения. По прошествии 15 лет эти же пациенты распределились так же в две подгруппы: 31 пациент - регулярного длительного приема магния оротата и 53 - группа наблюдения.

больные, страдающие различными формами ТФР - 79 человек; 30 пациентов получали курсовое лечение алпразоламом, 30 - плацебо и 19 психотерапию. Через 15 лет эти пациенты были оценены только как группы наблюдения.

При клиническом обследовании выявляли 4 основных синдрома: вегетативной дистонии, сосудистых нарушений, геморрагический и психопатологических расстройств.

У всех больных определяли тяжесть клинической картины в целом. Для этого каждому из синдромов в зависимости от их степени тяжести было присвоено определенное количество баллов - от 0 до 7, которые суммировались.

Фенотипические особенности исследовали с применением специальной фенотипической карты M.J. Glesby и соавт. (1989) в нашей модификации.

Оценка психопатологического статуса проводилась по данным психиатрического обследования в соответствии с критериями МКБ-10 (неврастения, тревожно-фобические и аффективные расстройства). Обследование больных осуществляли совместно с сотрудниками клиники пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НИИ клинической психиатрии НЦПЗ РАМН (руководитель клиники - акад. РАМН, д.м.н., профессор А.Б. Смулевич) Научного центра психического здоровья РАМН.

Всем пациентам проводили эхокардиографию (ЭхоКГ) в одномерном и двухмерном режимах на аппарате «Toshiba-140A» (Япония) с синхронной записью ЭКГ. Для выявления МД створок применяли критерии T. Takamoto и соавт. (1991).

Холтеровское мониторирование ЭКГ осуществляли с помощью системы RT1000 фирмы «Circadian» (США).

Суточное мониторирование артериального давления (АД) проводили с использованием комплекса ABPS фирмы «Circadian» (США).

Спектральный анализ вариабельности ритма сердца изучали с применением системы LP-Pac Q^tm фирмы Arrhythmia Research Technology, Inc. (ART). Оценку вариабельности ритма сердца проводили с помощью спектрального анализа (метод ауторегрессионного анализа). На основании полученных данных определяли преобладание тонуса симпатического, парасимпатического или равный тонус отделов ВНС.

Для морфологического исследования биоптатов кожи были взяты биоптаты размером 1,0х0,5х0,5 см с внутренней поверхности верхней трети бедра. Проведено светооптическое исследование и трансмиссионная электронная микроскопия биоптатов кожи. Была разработана балльная оценка 10 выделенных морфологических признаков, характеризующих патологию кожи. Сумма баллов всех признаков отражала активность патологического процесса в коже до и после лечения.

Определение содержания Mg в волосах в динамике проводили на плазменном атомном эмиссионном спектрометре «LIBS ELITE» фирмы GMB (Австралия) с применением стандартов фирмы.

Исследование ЭОС проводили, определяя суммарную энкефалиназную активность плазмы крови методом количественного определения радиоактивности продуктов ферментативной деградации 3-Н-лей-энкефалина, с использованием тонкослойной хроматографии на пластинках с силикагелем 60 (фирмы EASTMAN, Kodak Company, USA). Исследование проводили совместно с сотрудниками лаборатории патофизиологии НЦПЗ РАМН (зав. лабораторией - д.м.н., профессор А.А. Зозуля).

Определение уровня общего К в сыворотке крови осуществляли радиоиммуннологическим методом с использованием набора реактивов для радиоконкурентного определения кортизола в сыворотке крови человека КОРТ+3Н.

Исследование иммунно-интерфероновой системы проводили путем определения уровня продукции гамма-интерферона лимфоцитами крови микрометодом, предложенным С.С. Григорян (1996). Кроме того, определяли общее содержание лимфоцитов в периферической крови. До определения иммунно-интерферонового статуса проводили эпидемиологический опрос всех больных с ПМК.

Психологическое обследование проводили на основании Миннесотского многофакторного личностного опросника MMPI, в модифицикации Ф.Б. Березина и М.П. Мирошникова (1976). Для оценки уровня реактивной тревожности применяли первую часть шкалы Ч.Д. Спилбергера, адаптированную Ю.Л. Ханиным (1976). Обследование проводили совместно с сотрудниками кафедры нейро- и патопсихологии МГУ им. М.В. Ломоносова (зав. кафедрой - д.псих. н., профессор Ю.Ф. Поляков). Тестирование биологически обусловленных свойств личности (темперамента) проводили при помощи «Личностного опросника» Г.И. Айзенка.

Изучение КЖ у лиц с ПМК осуществляли по шкалам VAS (Visual Analog Scale - Шкала визуальных аналогий) и DISS (Disability Scale - Шкала недееспособности). Обе шкалы предполагают использование самооценки пациентами КЖ. При использовании VAS применяли шкалу «самочувствие». Клинически значимым улучшением считали увеличение показателя на 50% и более. Шкала DISS состояла из 3 самостоятельных частей - работа, социальная (общественная) и семейная (личная) жизнь.

Эффективность фармако- и психотерапии у каждого пациента оценивали как клинически значимую при уменьшении степени тяжести (в баллах) анализируемых параметров на 50% и более от исходного уровня.

По шкале «Общее клиническое впечатление» (Clinical Global Impression) - определяли общетерапевтический и психиатрический индекс эффективности лечения.

Тактика лечения.

84 пациента, у которых диагностировано не менее 5 фенотипических маркеров ДСТ, были разделены при помощи метода стратифицированной рандомизации на две группы - лечения (43 человека) и наблюдения (41 человек). Пациенты группы лечения получали таблетки магния оротат, содержащие 500 мг оротата Mg (32,8 мг элементарного Mg), в дозе 3000 мг в сутки (196,8 мг элементарного Mg) в течение 6 месяцев. Лицам обеих групп проведено комплексное обследование в начале исследования и через полгода наблюдения. Группа наблюдения была сопоставима по возрасту и полу с группой лечения. Через 15 лет проведено обследование 31 пациента из обеих групп, которые в течение длительного периода регулярно принимали магния оротат, содержащий 500 мг оротата Mg (32,8 мг элементарного Mg) в дозе 1500 мг в сутки (97,4 мг элементарного Mg) в течение всего периода наблюдения 2 раза в год (продолжительность курса 3 месяца) и 53 пациентов не получавших регулярную терапию оротатом магния.

79 пациентов с ПР, агорафобией и с ГТР были распределены в группы фармакотерапии (алпразолам - 30 человек, плацебо - 30 человек) и психотерапии (19 человек). Дизайн исследования - простое слепое плацебоконтролируемое. Алпразолам - производное триазолобензодиазепина. Больные получали от 1,5 до 4,5 мг алпразолама 2 раза в сутки в зависимости от выраженности клинической картины. По окончании 6 недель терапии суточная доза алпразолама постепенно снижалась (не более 0,5 мг за 3 дня), а по окончании 10-й недели препарат отменялся. Средняя суточная доза алпразолама составила 2,1±0,2 мг. Плацебо представляло собой таблетки аналогичного внешнего вида, которые назначались по схеме терапии алпразоламом. Психотерапия проводилась индивидуально методом краткосрочной когнитивно-бихевиоральной интервенции. Амбулаторный курс психотерапии включал 6 сеансов по 1,5 часа и проводился врачом-психотерапевтом О.А. Сиранчиевой, сотрудником клиники пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМП Научного центра психического здоровья РАМН (директор - акад. РАМН, д.м.н., профессор А.С. Тиганов). После 15 лет наблюдения пациентам всех групп было проведено контрольное обследование.

Статистическую обработку материала проводили на компьютере IBM PC/AT-586; в системе FoxPro была создана база данных. Вся информация формализовывалась в соответствии с задачами исследования. Для обработки данных был применен стандартный статистический пакет программ STATGRAPHICS 3,0. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95% интервал. Количественные показатели в сравниваемых группах сопоставляли по t-критерию Стьюдента для двух выборок и с помощью дисперсионного анализа. Для того, чтобы оценить динамику количественных значений, был рассчитан показатель (%). Для определения значимости изменений этого показателя применяли t-критерий Стьюдента для одной выборки. Для изучения распределения качественных признаков в группах сравнения использовали таблицы сопряженности признаков, ч-квадрат и точные критерии Фишера. Для анализа малых выборок (до 30 наблюдений) применяли непараметрические методы статистической обработки данных с поправкой Йетса. Попарную взаимосвязь между двумя и более непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа. Результаты признавали значимыми при уровне вероятности Р<0,05. Для проведения статистического анализа данных двух связанных выборок (данные обследования были выбраны непараметрические методы - критерии Уилкоксона (Wilcoxon, аналог критерия Mann-Witney для связанных выборок) и критерий знаков (Signs, G-критерий). Выбор был обусловлен размером выборки, наличием двух связанных групп, а также отклонениями некоторой части показателей от нормального распределения. Совместное использование двух критериев повышает достоверность получаемых результатов, учитывая малый размер выборки, значительный временной интервал между обследованиями и небольшой разброс показателей в ряде переменных. Критерий G в этом случае позволяет уточнить уровень значимых различий между переменными, так как критерий Уилкоксона не так чувствителен к малому разбросу значений переменной, хотя, в целом, критерий Уилкоксона точнее критерия знаков. Различия признавались статистически значимыми при уровне доверительного интервала в 95%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности клинической симптоматики

До настоящего времени в среде, как научных работников, так и врачей-практиков не существует единого мнения о тактике ведения пациентов с ПМК. Такие противоречивые тенденции могут быть связаны с отсутствием единого мнения об этиологии и патогенезе ПМК. Лечение носит, как правило, симптоматический характер и является, по существу, лечением СВД и сопутствующих проявлений.

При изучении клинической картины на фоне лечения у пациентов 1 группы выявлено достоверное уменьшение частоты и выраженности СВД и сосудистых нарушений.

До лечения легкая степень тяжести СВД была диагностирована в 11,1%, средняя - в 37,0%, тяжелая - в 51,9% случаев. После терапии отмечено достоверное уменьшение тяжести СВД. Тяжелая степень СВД не выявлена ни у одного из больных, легкая степень диагностирована в 5 раз чаще по сравнению с исходными показателями (11,1% - 59,3%), а у 7,4% лиц симптомы СВД не выявлены. Через 15 лет тяжесть СВД была меньше по сравнению с исходными показателями, но больше по сравнению с данными сразу после 6-месячного курса терапии магния оротатом - тяжелая степень была отмечена у 33,3%, а легкая - у 22,2% пациентов (рисунок 1).

Рисунок 1. Динамика тяжести СВД у пациентов с ПМК на фоне терапии и через 15 лет наблюдения

У пациентов, получавших регулярную длительную терапию оротатом магния, отмечено значительное достоверное улучшение клинического состояния, проявляющееся в уменьшении частоты симптоматики и степени тяжести СВД. У большинства пациентов - 67.7% выявлено клинически значимое уменьшение тяжести СВД. Улучшение, которое очень часто соответствует клинически значимому эффекту терапии, установлено у 22.6% пациентов.

Оценивая тяжесть клинической картины в целом после лечения, следует отметить достоверное снижение степени ее тяжести (рисунок 2). Число пациентов, регулярно принимавших магния оротат в течение длительного времени с легкой степенью тяжести увеличилось в 7 раз, тяжелая степень не выявлена ни у одного пациента.

Рисунок 2. Динамика тяжести клинической картины у пациентов с ПМК на фоне регулярного приема оротата магния

Оценивая влияние терапии препаратами магния на симптоматику и степень тяжести всех клинических проявлений у больных ПМК с выраженными фенотипическими признаками, необходимо подчеркнуть достоверное улучшение общего состояния пациентов и уменьшение частоты и степени тяжести всех клинических синдромов и симптомов заболевания. У женщин тяжесть клинической картины была более значительной, чем у мужчин, как до, так и после лечения. Клинически значимая эффективность применения магниевой соли оротовой кислоты зафиксирована у 51,9% пациентов. Через 15 лет отмечено возвращение большинства клинических признаков заболевания и отсутствие сохранения эффекта проведенного лечения. В то же время следует отметить более легкое течение практически всех клинических проявлений у наших пациентов.

У больных 2-й группы, получавших алпразолам, более значительно сократилась частота вегетативных кризов, гипервентиляционного синдрома, расстройств желудочно-кишечного тракта и нарушений терморегуляции, идиопатических пастозности / отеков, мигрени, головной боли напряжения и липотимий. После психотерапии достоверно уменьшилась только частота липотимий, расстройств потоотделения и терморегуляции.

Установлено достоверное уменьшение тяжести указанных нарушений. Клинически значимое уменьшение выраженности синдрома вегетативной дистонии отмечено у 78.9% больных на фоне приема алпразолама, у 35,3% - в группе плацебоконтроля и у 28,6% - после психотерапии.

Ретроспективное наблюдение пациентов получавших алпразолам / плацебо показало снижение частоты встречаемости вегетативных кризов, болей в грудной клетки ноющих, смешанных, беспричинных, дискомфорта по сравнению с исходными показателями до лечения. Через 15 лет у пациентов получавших психотерапию выявлено существенное увеличение частоты ноющих, колющих, смешанных болей в левой половине грудной клетки, а так же ощущение дискомфорта, при этом нарушений терморегуляции и расстройств потоотделения отмечено значительно меньше, даже по сравнению с показателями до лечения.

После проведения курса фармакотерапии алпразоламом / плацебо достоверно уменьшилась тяжесть клинической картины в целом - СВД, сосудистые и геморрагические расстройства. В результате проведенного курса психотерапевтического лечения у больных с ПМК наблюдалось статистически достоверное уменьшение тяжести клинической симптоматики в целом. Наилучшие показатели клинически значимой эффективности терапии (у 21.4% больных) установлены в отношении выраженности СВД. Через 15 лет значимых изменений по сравнению с исходными показателями отмечено не было.

Таким образом, оценивая влияние терапии препаратами магния на симптоматику и степень тяжести всех клинических проявлений у больных ПМК с выраженными фенотипическими признаками, необходимо подчеркнуть достоверное улучшение общего состояния пациентов и уменьшение частоты и степени тяжести всех клинических синдромов и симптомов заболевания. Через 15 лет выявлено возвращение большинства клинических признаков заболевания и отсутствие сохранения эффекта проведенного лечения. В то же время следует отметить более легкое течение практически всех клинических проявлений у наших пациентов. Необходимо подчеркнуть достоверное улучшение общего состояния пациентов длительно регулярно принимавших магния оротат, уменьшение частоты и степени тяжести всех клинических синдромов и симптомов заболевания. Анализ клинической картины в целом показал, что после терапии алпразоламом наблюдается достоверное уменьшение степени ее тяжести, более выраженное, чем при плацебо-терапии. Клинически значимое уменьшение тяжести СВД и сосудистых нарушений после терапии алпразоламом отмечено у большинства пациентов (84.2% и 73,7% соответственно), в то время как прием плацебо привел к улучшению лишь у 35,3% и 47,1% больных соответственно. Значимых отличий тяжести СВД и геморрагического синдрома от исходных показателей при обследовании через 15 лет выявлено не было, тогда, как сосудистые нарушения стали протекать существенно тяжелее.

Фенотипическая выраженность дисплазии соединительной ткани

Определено, что, в целом, у лиц с ПМК фенотипическая выраженность ДСТ равнялась 5,6±0,4 баллов, что достоверно выше, чем у здоровых людей (2,1±0,4 балла, Р<0,05). При выделении клинических групп критерий фенотипической выраженности являлся одним из основных. Установлено, что в группе пациентов с выраженными фенотипическими признаками этот показатель равнялся 7,3±0,1 баллов, что достоверно выше (Р<0,05) по сравнению как со всей группой в целом, так и, особенно, по сравнению с группой лиц с ПМК и ТФР. У лиц с ПМК и ТФР фенотипическая выраженность ДСТ достоверно меньше, чем в общей группе пациентов с ПМК (3,2±0,1 балла, Р<0,05).

Показано, что прием магния оротата и алпразолама практически не оказывает влияния на частоту и степень тяжести фенотипических признаков «слабости» соединительной ткани. Учитывая полученные в настоящем исследовании данные о наличии корреляционной связи между фенотипическими маркерами ДСТ и морфологическими особенностями строения кожи у больных с ПМК, можно предположить, что меньшая степень фенотипической выраженности ДСТ у лиц с ПМК и ТФР обусловлена менее значительными изменениями в строении как кожи, так и пролабирующих створок МК.

Таким образом, в целом у лиц с ПМК было подтверждено наличие достоверно большего количества фенотипических маркеров ДСТ по сравнению со здоровыми людьми. В то же время, среди больных с ПМК и ТФР фенотипическая выраженность ДСТ была достоверно меньше, чем у всей группы в целом. Прием магния оротата и алпразолама практически не оказывает влияния на частоту и степень тяжести фенотипических признаков ДСТ.

Результаты оценки психопатологического статуса

Психопатологические нарушения были выявлены у 60,9% обследованных, предъявлявших жалобы (140 пациентов) или у 47,6% (138 пациентов) от общего числа обследованных, что согласуется с мнением ряда исследователей, указывающих на достоверно более высокий процент психопатологических нарушений у лиц с ПМК, чем в общей популяции [Dager S.R. и соавт., 1998, Cordas Т.А.и соавт., 1991].

ТФР определялись у 40,7% от всех обследованных больных с ПМК (118 пациентов), в то время как их среднепопуляционная распространенность достигает всего лишь 5,5% [Njyes R. Jr. и соавт., 1990]. Установлено, что среди 79 пациентов, включенных в исследование, ПР без агорафобии имелось у 22 больных (28,1%), ПР с агорафобией - у 25 больных (32,4%), а ГТР диагностировано у 32 человек (39,5%). Полученные данные подтверждают мнение о непосредственной связи высокой частоты ПМК среди больных с ПА и агорафобиями и об «инициирующей» роли ПМК в развитии ПА [Matuzas W. и соавт., 1999]. Некоторые авторы не исключают возможность формирования «функционального» ПМК в рамках ПР [Coplan G.D. и соавт., 1992, Chignon J.M., 1993, Yang S., 1997]. Достоверная положительная динамика отмечена при анализе психопатологических расстройств у пациентов, получавших алпразолам. Число лиц с неврастенией уменьшилось в 2 раза (с 81,7% до 40%), с тревожными расстройствами в 6,2 раза (с 81,7% до 13,3%) и с расстройствами настроения - в 8 раз (с 83,3% до 10,0%). Психопатологические изменения под влиянием плацебо подверглись обратному развитию достоверно в меньшей степени (Р<0,001).

У абсолютного большинства больных (83,3% - 25 человек) на фоне терапии алпразоламом было отмечено либо исчезновение этих психопатологических расстройств, либо уменьшение их выраженности до легкой степени. В группе плацебо-контроля почти у трети больных сохранилась средняя и тяжелая степень этих расстройств.

При анализе психиатрического индекса эффективности терапии значительное улучшение было отмечено у 73,3% пациентов после применения алпразолама, у 30% - после плацебо-терапии и у 78,9% - после психотерапии. Мы также установили значительный противотревожный эффект психотерапии, несмотря на отсутствие психофармакологической премедикации. Через 15 лет выявлена отрицательная динамика, практически все показатели стали сопоставимы с исходными данными до проведенного лечения.

При анализе динамики психопатологических расстройств после курса применения магния оротата отмечено достоверное уменьшение частоты неврастении и расстройств настроения и в то же время количество пациентов с ТФР осталось практически неизменным. При этом, число лиц с отсутствием психопатологических симптомов увеличилось более чем в 2 раза, частота легкой и средней степень тяжести практически не изменилась, а тяжелая - не выявлена (Р<0,001).

Таким образом, по результатам проведенного психиатрического обследования установлено, что ТФР определялись у 40,7% от всех обследованных больных с ПМК. После терапии алпразоламом и психотерапии у пациентов достоверно уменьшились общая частота и интенсивность ПА, тревоги ожидания возникновения приступа и страха, а при плацебо-терапии - только частота малых спонтанных ПА. После применения магния оротата отмечено достоверное уменьшение частоты неврастении и расстройств настроения и отсутствие динамики числа пациентов с ТФР. При анализе через 15 лет выявлена отрицательная динамика, практически все показатели стали сопоставимы с исходными данными до проведенного лечения.

Динамическое исследование особенностей функционального состояния сердечно-сосудистой системы

У всех больных с ПМК проведено ЭхоКГ-исследование. У 81,7% человек обнаружена 1-я cтепень, у 18,3% - 2-я степень пролабирования. Глубина пролабирования МК составила 4,6 ± 0,4 мм и достоверно не отличалась у пациентов как в группе лечения (4,7 ± 0,1 мм), так и в группе наблюдения (4,5± 0,2 мм). Практически одинаковым в этих обеих группах было количество лиц с МД створок МК - 33,3% и 37,5% соответственно.

После терапии магния оротатом отмечено достоверное уменьшение глубины пролабирования (3,5±0,1 мм) и степени митральной регургитации. Число лиц с регургитацией I степени уменьшилось с 22,2% до 7,4%, II степени - с 3,7% до 0%. Также уменьшился размер левого предсердия, исходные размеры которого не превышали норму, с 3,2±0,1 см до 2,9±0,1 см.

Миксоматозная дегенерация пролабирующих створок МК выявлена изначально у 33,3% в группе лечения, а после применения магния оротата - у 18,5%, то есть число лиц с миксоматозной дегенерацией уменьшилось на 15%. В группе наблюдения изменений анализируемых показателей не обнаружено.

Через 15 лет наблюдения отмечено уменьшение частоты встречаемости ПМК и увеличение пациентов с регургитацией 2 степени по сравнению с исходными данными. Другие структурные и функциональные показатели не претерпели значимых динамических изменений.

Всем больных с ПМК и выраженными фенотипическими проявлениями на фоне длительного регулярного приема магния оротата было проведено ЭхоКГ-исследование. До лечения у 80,7% человек обнаружена 1-я cтепень, у 19,3% - 2-я степень пролабирования. Глубина пролабирования МК составила 4,7 ± 0,1 мм, количество лиц с МД створок МК - 32.2%. После терапии оротатом магния отмечено достоверное уменьшение глубины пролабирования (3,4±0,1 мм) и степени митральной регургитации. Число лиц с регургитацией I степени уменьшилось с 25.8% до 16.1%, II степени - с 6.5% до 0%. Также уменьшился размер левого предсердия, исходные размеры которого не превышали норму, с 3,1±0,1 см до 2,9±0,1 см.

Миксоматозная дегенерация пролабирующих створок МК выявлена изначально у 32.2%, а после применения оротата магния - у 19.4%, то есть число лиц с миксоматозной дегенерацией уменьшилось на 13%.

Изначально при эхокардиографическом исследовании всех пациентов с ТФР у 86,1% больных обнаружена 1-я cтепень пролабирования, в том числе в группе алпразолама (1-я группа) у 83,3% больных установлена 1-я cтепень и у 16,7% - 2-я степень пролабирования; во 2-й группе (группа плацебо) их число составило 82,4% и 17,6% соответственно. Глубина пролабирования МК у пациентов 1-й и 2-й групп равнялась 4,3+0,1 мм и 4,1+0,2 мм. МД створок МК была выявлена только у одного пациента 1-й группы (2,8%).

При анализе ЭхоКГ данных после терапии алпразоламом и плацебо отмечено достоверное уменьшение глубины пролабирования МК и ее /\% (-15,2+2,1 и -11,6+1,9 соответственно), а также у пациентов, получавших алпразолам, уменьшилось число больных с митральной регургитацией. Через 15 лет отмечено увеличение числа пациентов с митральной регургитацией и миксоматозной дегенерацией створок митрального клапана. На фоне психотерапии установлено достоверное уменьшение глубины пролабирования МК и ее /\% (-7,4±2,0). При обследовании через 15 лет выявлено нарастание глубины пролабирования, частоты регургитации как 1-ой, так и 2-ой степеней. Изменений других параметров не зафиксировано.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что применение у различных групп пациентов с ПМК различных, патогенетически обоснованных методов терапии может приводить к уменьшению не только выраженности клинической симптоматики, но и ЭхоКГ-признаков ПМК: уменьшению глубины пролабирования, степени митральной регургитации и МД митрального клапана. При этом в отсутствии постоянной терапии отмечается ухудшение анализируемых показателей. Тогда как, у больных, регулярно принимавших магния оротат, установлено достоверное изменение некоторых ЭхоКГ признаков, свидетельствующее о положительном влиянии Mg на диспластические изменения: уменьшение глубины пролабирования МК, степени митральной регургитации, размера левого предсердия и частоты МД створок МК. Зафиксировано увеличение количества пациентов с эукинетическим типом центральной гемодинамики, уменьшение - с гипокинетическим и с гиперкинетическим типом. У больных с ПМК до лечения установлено достоверное увеличение по сравнению с нормой времени изоволюметрического расслабления левого желудочка, которое значительно уменьшилось после лечения.

При проведении холтеровского мониторирования ЭКГ после лечения оротатом магния было выявлено достоверное уменьшение средней и максимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС), количества эпизодов тахикардии, частоты пароксизмальной наджелудочковой тахикардии. На фоне терапии отмечено достоверное уменьшение интервала QТс при максимальной ЧСС, в ночное и дневное время.

При помощи метода ранговых корреляций по Спирману выявлена прямая зависимость между уменьшением тяжести клинической симптоматики после проведенного лечения оротатом магния и исходными средней и максимальной ЧСС, наличием и количеством наджелудочковых нарушений ритма. Установлено достоверное уменьшение за сутки % ЧСС (средней и максимальной), количества эпизодов тахикардии и брадикардии, общего количества над- и желудочковых экстрасистол, а также достоверное уменьшение % продолжительности интервала QT_C при максимальной ЧСС, в ночное и дневное время (Р<0,05). Через 15 лет наблюдения в обеих группах отмечено удлинение интервала QT_с.

У пациентов после продолжительного, регулярного приема магния оротата выявлено достоверное уменьшение средней и максимальной ЧСС, количества эпизодов тахикардии, продолжительности интервала QTс, частоты пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, НЖЭ и ЖЭ. Частота синдрома относительной бради-тахикардии уменьшились недостоверно. Дисфункции синусового узла и синдрома ранней реполяризации желудочков после терапии не были отмечены ни у одного пациента.

У лиц с ПМК и ТФР в результате терапии алпразоламом обнаружена тенденция к уменьшению за сутки эпизодов тахикардии (пароксизмальной наджелудочковой и непароксизмальной) и экстрасистолии, в то время как после курса плацебо- и психотерапии изменений анализируемых параметров выявлено не было. Через 15 лет отмечено возросла частота НЖЭ до 30.6%, ЖЭ - 72.7%, миграция водителя ритма до 41.7% и СРРЖ - 52.8% всех пациентов.

В результате проведенной курсовой терапии оротатом магния в основной группе зафиксировано статистически достоверное снижение максимального систолического и диастолического, среднего диастолического АД, гипертонической нагрузки диастолическим АД и повышенной вариабельности систолического и диастолического АД. Эти изменения более выражены у мужчин. Также у пациентов после лечения наблюдается уменьшение частоты АГ и увеличение частоты суточного профиля типа «dipper». До и после терапии магнеротом АГ чаще диагностирована у мужчин, а суточный профиль типа «dipper» - у женщин. Изменений показателей суточного мониторирования АД в группе наблюдения не установлено. Данные ретроспективного анализа показали абсолютную нормализацию АД у всех обследованных пациентов.

У пациентов после регулярного длительного приема магния оротата зафиксировано статистически достоверное снижение максимального систолического и диастолического, гипертонической нагрузки АД и повышенной вариабельности систолического и диастолического АД. Данные ретроспективного анализа показали абсолютную нормализацию АД у всех обследованных пациентов.

В группе больных с ТФР отмечено снижение систолического и диастолического АД после применения психотерапии, плацебо-контроля и наиболее значительное - после приема алпразолама. Через 15 лет артериальной гипертензии не отмечено ни у одного пациента из трех групп, так же продолжилась тенденция к снижению максимального, среднего и минимального АД.

После 6-месячной терапии оротатом магния у обследуемых лиц с ПМК установлено уменьшение тонуса симпатического отдела ВНС (у женщин в большей степени). Число лиц с симпатикотонией сократилось в 2 раза, с ваготонией - возросло в 1,5 раза, а количество пациентов с равным тонусом симпатического и парасимпатического отделов увеличилось в 9 раз. У обследуемых группы наблюдения показатели спектрального анализа вариабельности ритма сердца не изменились. При проспективном наблюдении почти у всех пациентов выявлен равный тонус обоих отделов ВНС.