Состояние пищевого статуса и адипокино-цитокинового гомеостаза у больных с хроническими заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

Состояние пищевого статуса и адипокино-цитокинового гомеостаза у больных с хроническими заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса

14.00.05 - Внутренние болезни

Новоселя Наталья Васильевна

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ГГТ - гамма-глутаминтрансфераза

ГД - гастродуоденит

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ИЛ 1Ra - рецепторный антагонист интерлейкина 1-

ИЛ - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

Ме - медиана

Нр - Helicobacter pylori

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ПЖ - поджелудочная железа

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХП - хронический панкреатит

ЯБ ДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

1. Общая характеристика работы

Актуальность темы. Кислотозависимые заболевания относятся к числу наиболее распространенных среди гастроэнтерологической патологии (Калинин А.В., 2002; Шептулин А.А., 1997, 2000). Несмотря на значительные успехи в лечении таких пациентов, заболеваниями гастродуоденального комплекса продолжает страдать большая часть трудоспособного населения.

Одно из лидирующих положений среди этих заболеваний занимают язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК) и неразрывно связанное с ней поражение поджелудочной железы (ПЖ) - хронический панкреатит (ХП) (Панфилова Н.М., 1998; Фраймович М.И., Сухова Н.А., 1998). Распространённость ХП в Европе, по некоторым оценкам, может достигать 25 случаев на 100 тысяч населения. В Германии ХП страдают более 20 тысяч, а в России -- более 60 тысяч больных (Лохр Д.M., 1998). За последние 30 лет в мире отмечен двукратный рост числа больных острым и хроническим панкреатитом (Хазанов А.И. и соавт., 1999), а первичная инвалидизация таких пациентов может достигать 15% (Jaakkola M. et al., 1993).

ЯБ ДПК поражает чаще молодое и трудоспособное население, вызывает снижение трудоспособности. В целом по России более 8% взрослых граждан страдает этим заболеванием (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1997). При тяжелом течении ЯБ может приводить к инвалидности и даже смерти. Кроме того, возникнув однажды, она имеет рецидивирующий характер течения (Циммерман Я.С., 2008) и в большей части случаев сопровождает человека длительный период жизни, обусловливая необходимость в диетических ограничениях, постоянном наблюдении врачей. Парадокс ЯБ заключается в ее мнимой легкой курабельности. Еще В.Х. Василенко (1970) писал, что «язва заживает без лечения, при лечении и вопреки лечению». Большая часть заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса сопровождается нарушениями процесса ассимиляции энергии и питательных веществ в организме.

Открытые в последние десятилетия механизмы регуляции аппетита и адипостаза изменили наши представления о регуляции процессов накопления и утилизации энергетических запасов в организме. Среди веществ, в значительной мере регулирующих указанные механизмы, выделяются адипокины (гормоны, вырабатываемые в жировой ткани) и гастроинтестинальные пептиды. В настоящее время жировая ткань рассматривается как орган (Ahima R.S., Flier J.S., 2000), продуцирующий широкий спектр гормонов, к числу которых относятся: лептин, ангиотензиноген, адипонектин (Matsuda М. еt а1., 2002), резистин (Beltowski J., 2003), регулирующие многие процессы в организме (такие, как уровень артериального давления, углеводный и липидный обмен, моторику гастропанкреатодуоденального конвейера). Ряд авторов высказывает мнение, что в жировых депо при их большом объеме могут синтезироваться различные гормоны и цитокины, потенцирующие воспалительные процессы в организме. При этом ожирение рассматривается как эквивалент хронической воспалительной реакции (Martin S.S. et al., 2008; Shah A. et al., 2008).

Часть агентов, регулирующих аппетит и, соответственно, массу тела, вырабатывается непосредственно на протяжении кишечной трубки (грелин и целый ряд инкретинов). Их синтез напрямую зависит от состояния желудочно-кишечного тракта. Все это обусловливает наш интерес к влиянию пептидов, контролирующих адипостаз, на течение гастроэнтерологических заболеваний, которые могут сопровождаться как дистрофией, так и ожирением, что может создавать дополнительные трудности в диагностике, лечении и ухудшать прогноз заболеваний.

Интересен факт, что избыточный вес, как правило, не является проблемой у лиц, страдающих ЯБ ДПК. Большинство из них худеют во время обострения, хотя не теряют аппетит и имеют голодные боли, в связи с чем часто принимают пищу. Изучение гормонального профиля адипокинов таких пациентов может, во-первых, пролить свет на регуляцию массы тела в целом, а во-вторых, диетические рекомендации и регуляция веса способны предотвратить у них часто неминуемое рецидивирование болезни.

Изучение пищевого статуса и адипоцитокинового гомеостаза поможет выявить патогенетические механизмы, регулирующие патологические процессы в гастропанкреатодуоденальном комплексе, обусловливающие вовлекаемость в сочетанную патологию и онкотрансформацию такие заболевания, как гастродуоденит (ГД), ЯБ ДПК, ХП, а также создать новое направление в лечении этой сложной патологии.

Таким образом, изучение адипокинового профиля, цитокинового и пищевого статусов при изолированном течении ЯБ ДПК и ХП и их сочетании, а также при ГД представляется чрезвычайно актуальным.

Цель исследования:

Выявить особенности течения заболеваний, обусловленных патологией гастропанкреатодуоденального комплекса, с учетом роли адипокино-цитокинового гомеостаза, состояния пищевого статуса и композиции организма.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности композиции организма и статуса питания у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.

2. Исследовать адипокиновый профиль и его зависимость от особенностей эндоскопической картины у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.

3. Оценить состояние желчного пузыря у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса с учетом роли адипокинов, состояния адипостаза и факторов воспаления.

4. Определить влияние антропометрических параметров и адипокинов на развитие осложнений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

5. Изучить особенности адипокинового статуса в условиях онкотрансформации поджелудочной железы и послеоперационного периода после операции на поджелудочной железе в сравнительном аспекте с хроническим панкреатитом.

6. Оценить взаимосвязь адипокинового статуса с показателями метаболической компенсации у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.

Научная новизна исследования:

· Впервые у пациентов с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса выявлены особенности, а также различные характерные нарушения статуса питания и показателей композиционной структуры организма. Так, у больных с изолированным хроническим панкреатитом обнаружены патологические изменения композиционной структуры организма, заключающиеся в центральном типе распределения жировой ткани при высоком относительном содержании жира.

· Впервые выявлено, что у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с хроническим панкреатитом и изолированным хроническим панкреатитом, в сравнении с больными с гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, отмечается более высокий уровень резистина, который имеет положительную корреляцию с содержанием амилазы, что подтверждает связь этого адипокина с острым воспалением и дает возможность дифференцированного подхода в определении нарушений воспалительного и метаболического характера в поджелудочной железе, а также в оценке степени воспалительного процесса при хроническом панкреатите.

· Впервые выявлена отрицательная связь между содержанием грелина, гормоном аппетита и уровнем тощаковой гликемии, а также уровнем антител к Helicobacter pylori, что соответствует гипотезе о снижении аппетита на фоне персистенции Helicobacter pylori.

· Впервые у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса оценена взаимосвязь тестостерона с адипокинами и предложена концепция участия лептино-тестостеронового механизма в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, что подтверждается её более высокой частотой встречаемости у мужчин, причем с более низкой массой тела. Уровень лептина в крови положительно коррелирует с процентным содержанием жира в организме, уровнем липазы, с показателями систолического артериального давления, уровнем антител к Helicobacter pylori, отрицательно - с уровнем тестостерона в крови.

· Впервые у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса изучено взаимодействие адипокинов и грелина с интерлейкином 1-в и интерлейкином 1RA и показано, что содержание резистина положительно коррелирует с уровнем интерлейкина 1-, а содержание интерлейкина 1RA отрицательно с грелином.

· Впервые выявлена взаимосвязь адипокинов с площадью язвенного дефекта у больных с индексом массы тела до 30 кг/м2, показана отрицательная корреляция между размером язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке и уровнем лептина и резистина (меньший размер язвенного дефекта при более высоком уровне указанных пептидов).

· Отмечено, что у больных с патологией гастропанкреатодуоденального комплекса и желчнокаменной болезнью - в отличие от других состояний желчного пузыря - наблюдается высокий уровень лептина и триглицеридов на фоне высокой процентной относительной доли жировой массы тела с распределением жировых депо по абдоминальному типу.

· Впервые показано, что у больных с раком поджелудочной железы - в отличие от пациентов с хроническим панкреатитом - отмечаются более низкая концентрация лептина крови, а также относительное преобладание количества интерлейкина 1-в над ИЛ 1 RA.

По материалам работы получен диплом на открытие №378 «Закономерность взаимоотношения гормонов, регулирующих адипостаз организма человека» (Российская академия естественных наук, Москва).

Научно-практическая значимость работы

В результате проведенных исследований показана необходимость выявления у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса (ГД, ЯБ ДПК, ХП) различных нарушений пищевого статуса, которые следует учитывать при лечении больных, назначении диетотерапии и энтерального питания.

Выявлена высокая частота изменений поджелудочной железы у больных ГД и изолированной ЯБ ДПК, а также признаков сопутствующего поражения печени у пациентов с сочетанием ЯБ ДПК и ХП, которые необходимо принимать во внимание при определении плана обследования и тактики лечения таких пациентов.

Показана возможность использования определения уровня лептина и резистина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с целью прогнозирования течения язвенной болезни и оценки его тяжести.

Продемонстрирована целесообразность использования определения уровня лептина, резистина и цитокина ИЛ 1-в в качестве дополнительного прогностического критерия злокачественной трансформации изменений поджелудочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Адипокино-цитокиновая система (в частности, такие ее представители, как лептин, резистин и грелин) участвует в компенсаторно- метаболической адаптации, взаимосвязана с пищевым статусом, композиционной структурой организма, а также с особенностями течения хронических заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса.

2. При хронических заболеваниях гастропанкреатодуоденального комплекса каждый из исследованных адипокинов участвует в механизмах регуляции патологических процессов, а именно лептин - в процессах ожирения, грелин - в регуляции аппетита, а резистин - отражает реакцию организма на различные патологические состояния. При различных заболеваниях они проявляют себя по-разному, в частности, поражение двенадцатиперстной кишки при обострении ГД и ЯБ ДПК проявляется изменением соотношений лептина, резистина, а также про- и противовоспалительных цитокинов - ИЛ 1- и его рецепторного антагониста ИЛ 1RA.

3. Активация патологического процесса в поджелудочной железе при ХП приводит к развитию адаптационных изменений в системе гормонов, контролирующих массу тела, и пищевом статусе, которые проявляются повышением уровня лептина, резистина и снижением грелина.

4. Персистенция инфекции Helicobacter pylori в организме способствует снижению пищевого статуса у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса, влияя на уровень грелина и лептина.

5. Выявленные изменения в системе адипокино-цитокинового гомеостаза с участием грелина (в частности, изменения соотношения таких адипокинов, как лептин и резистин, а также цитокинового и пищевого статуса) позволяют объяснить клинические проявления и особенности течения хронических заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса (например, известный факт потери веса тела при обострении ГД и ЯБ ДПК).

6. Исследование и анализ показателей адипокино-цитокинового гомеостаза, пищевого статуса и композиционной структуры организма дают возможность прогнозировать развитие осложнений при хронических заболеваниях гастропанкреатодуоденального комплекса, с новых позиций патогенетически обосновывать диетические, профилактические и реабилитационные мероприятия, а также стимулировать разработку новых фармакологических подходов при лечении этих заболеваний.

Апробация диссертационной работы

Материалы диссертации доложены на Тринадцатой и Четырнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007, 2008), региональной секции конгресса «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008) и заседании Краснодарского общества гастроэнтерологов. С использованием материалов работы опубликована монография «Хронический панкреатит, клиника, диагностика, лечение».

Внедрение результатов работы

Результаты внедрены в практику стационаров г. Краснодара. Они также используются при обучении слушателей факультета постдипломной подготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета. По материалам работы оформлено методическое пособие для врачей, получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ прогнозирования гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов», заявка №2008117289 от 29.04.2008, и на изобретение «Способ прогнозирования нарушений углеводного обмена в послеоперационном периоде у больных, подвергшихся панкреатодуоденальной резекции», заявка №2008117287 от 29.04.2008.

Публикации по теме диссертации опубликовано 40 работ.

2. Содержание диссертационного исследования

Материалы и методы исследования.

В работе использовались лабораторные и инструментальные методы исследования, рекомендованные в стандартах (протоколах) диагностики и лечения органов пищеварения, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации №125 от 17.04.98 г. Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, клинических проявлений и подтверждался с помощью физикальных, биохимических, эндоскопических, ультразвуковых методов исследования. Для работы использовалась международная классификация болезней десятого пересмотра (МКБ 10).

Биохимические исследования (определение общего белка, амилазы, липазы, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубина, холестерина, триглицеридов, глюкозы крови) проводились с помощью ферментативных методов с использованием соответствующих наборов Thermo Scientific, все перечисленные тесты выполнялись на автоматическом биохимическом анализаторе «Konelab 20» фирмы «Thermo Elektrone», Финляндия.

Уровень резистина в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора Human Resistin ELISA кат № RD 191016100 BioVendor Medicine, Inc., производства Чешской республики. Содержание лептина в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора, изготовленного Diagnostics Biochem Canada Inc. Кат. № CAN-L-4260, содержание грелина в сыворотке определяли с помощью иммуноферментного тест-набора, изготовленного Diagnostic Systems Laboratories, Inc. Кат. № DSL-10-33700.

Уровень ИЛ 1- и его рецепторного антагониста ИЛ 1Ra в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора, изготовленного ООО «Цитокин», Санкт-Петербург. Все анализы выполнялись на автоматическом анализаторе для ИФА в сертифицированной лаборатории.

Содержание тестостерона в крови определяли с помощью хемилюминисцентного иммуноанализа на микрочастицах, используя тест- систему ARCHITEST (кат. №6С28) производства Abbott Laboratories USA. Количественное определение содержания антител IgG, специфичных к Helicobacter pylori (Нр), в сыворотке проводили с помощью иммуноферментного сертифицированного тест-набора BCM Diagnostics BIOMERICA Кат. N449-0202 производства USA. Выявление инфицированности Hр также оценивалось с помощью инвазивного гистологического исследования. Для верификации рака поджелудочной железы проводилось гистологическое исследование операционного материала.

Композиционная структура организма определялась с помощью измерения биоэлектрического импеданса. Состояние статуса питания оценивали в соответствии с нормативами, приведенными в приказе МЗ РФ № 330 от 5 августа 2003 г.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости проводилось двухмерным методом с помощью сканера «Aloka» 4000 Pro Sound» (Japan). Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки осуществлялось на основе общепринятой методики эндоскопами "Olimpus" Exera (CIF160).

Статистическую обработку материала проводили с помощью программы «STATISTICA 6.0 for Windows». Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения определяли по Шапиро-Уилку. При сравнении трех и более независимых групп по количественному признаку использовали медианный тест или ранговый анализ вариаций по Краскелу- Уоллису (ANOVA) с уровнем значимости р 0,05. При проведении парного сравнения групп анализ выполнялся с использованием непараметрического теста Манна-Уитни. Корреляционные зависимости определяли по Спирмену с уровнем достоверности р 0,05. Данные в работе представлены в виде Медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25-ого; 75-ого перцентиля).

3. Результаты собственных исследований

В процессе выполнения работы было обследовано 226 пациентов с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса, из которых далее отобраны больные, отвечающие критериям включения в исследование. В настоящем исследовании представлены результаты комплексного клинико-функционального обследования 162 пациентов, которые были распределены на 6 групп. Первую группу составили 28 больных ГД, вторую - 38 пациентов с ЯБ ДПК, третью - 32 пациента с сочетанием ЯБ ДПК и ХП, четвертую - 42 больных с изолированным ХП. В пятую группу вошли больные с раком головки поджелудочной железы (12 человек), которым ранее не выполнялись операции на поджелудочной железе и у которых на момент забора крови не было повышения уровня билирубина. Шестую группу составили 10 больных, находившихся в послеоперационном периоде после выполнения панкреатодуоденальной резекции по поводу рака поджелудочной железы.

При анализе пищевого статуса было отмечено, что больные, включенные в исследование, статистически значимо не различались по индексу массы тела (ИМТ) (р=0,6). Таким образом, все описанные ниже различия между группами по уровню гормонов, контролирующих массу тела, связаны с другими факторами, нежели повышенный или сниженный ИМТ.

Таблица 1 Общая характеристика пищевого статуса у обследованных больных

Медиана ИМТ во всех группах была нормальной. Больные, страдавшие ГД, имели ИМТ, равный 22,74 кг/м2 (19,97; 24,61); немного больший ИМТ имели пациенты с ЯБ ДПК - 23,66 кг/м2 (20,82; 28,41). Наиболее высокий ИМТ был отмечен у больных 3-й группы (ЯБ ДПК в сочетании с ХП) - 25,44 кг/м2 (23,00; 27,83). При изолированном течении ХП (4-я группа больных) медиана ИМТ была несколько меньше и составила 23,12 кг/м2 (20,18; 31,91).

При рассмотрении структуры групп по ИМТ были получены следующие результаты. Во всех группах значительная часть больных имела ИМТ в пределах нормы. В 1-й группе было 14 таких больных (50,0%), во 2-й и 4-й их доля оказалась несколько меньшей - соответственно 15 и 16 пациентов (39,47% и 38,1%). В 3-й группе, как и в 1-й, с нормальным ИМТ было 50% больных. Недостаток питания различной степени чаще отмечался у лиц с ГД -28,57% (8 больных), на втором месте по частоте выявления этого признака оказались пациенты с изолированным ХП (10 пациентов, или 23,81%), далее по убывающей шли больные ЯБ ДПК (7 человек или 18,42%), затем пациенты 3-й группы (4 человека или 12,5%). Статистически значимые различия между группами при этом отсутствовали.

Избыток массы тела различной степени выраженности чаще всего наблюдался у больных 2-й группы (16 человек или 42,11%) и был представлен, главным образом, ожирением 1 степени (7 пациентов или 18,42%) и повышенным питанием (6 больных или 15,79%) и реже - ожирением 2 степени (3 пациента или 7,89%). В 1-й группе среди больных с ГД, имевших повышенную массу тела, преобладали пациенты с ожирением 3 степени (4 человека или 14,29%), которых вообще не было во 2-й и 3-й группах.

Таблица 2 Характеристика пищевого статуса по показателю ИМТ (кг/м2) у обследованных больных

Термин «композиция организма» представляет собой собирательное понятие, которое комплексно отражает процентное соотношение жировой и водной массы тела, а также топографическое распределение жировой клетчатки. При изучении композиции организма у наблюдавшихся больных были получены следующие результаты.

По содержанию основных компонентов, характеризующих композиционную структуру организма (по относительному содержанию жировой клетчатки и воды), больные первых 4-х групп статистически достоверно не различались (Таблица 3). Тем не менее, наименьшее относительное содержание жира в организме выявлялось у больных с сочетанием ЯБ ДПК и ХП - 21,80% (16,20; 39,80), у пациентов с ГД этот показатель составил 22,50% (17,00; 31,0). Максимальными жировыми запасами, по данным биоэлектрического импеданса, обладали больные, страдающие ХП (4-я группа) - 32,40% (23,30; 40,00), они же имели наиболее высокий коэффициент отношения жир/жидкость - 0,81 (0,44; 0,96), р_2-4 =0,03. Выявленное нами патологическое повышение содержания жировой ткани у больных ХП влечет за собой увеличивающуюся нагрузку на экзо- и эндокринный секреторный аппарат поджелудочной железы. Постоянное функционирование поджелудочной железы в условиях напряжения приводит к срыву механизмов компенсации, развитию патологического процесса и, в конце концов, к манифестации сахарного диабета и панкреатической недостаточности.

Сочетанное течение ЯБ ДПК и ХП характеризовалось большим относительным содержанием жидкости - 56,0% (43,0; 61,10). Соотношение основных компонентов структуры организма существенно отличало пищевой статус изолированного и сочетанного с ЯБ ДПК хронического панкреатита, поскольку в первом случае патологический процесс формировался при «тотальном» избытке жировой ткани, а во втором - при более физиологичном соотношении жира и жидкости.

При исследовании топографического распределения жировой клетчатки было выявлено, что наиболее неблагоприятный тип распределения обнаруживался у больных ХП 4-й группы, у которых соотношение окружностей талии (ОТ) и бедер (ОБ) составило 0,93 (0,84; 0,95), р Kruskal-Wallis= 0,03, что можно охарактеризовать как висцеральный, наиболее неблагоприятный тип распределения жировой ткани.

Таблица 3 Композиционная структура организма у обследованных больных

Отношение ОТ/ОБ было наименьшим в 1-й группе [0,83 (0,77; 0,92)], далее по мере его увеличения располагались больные с ЯБ ДПК [0,86 (0,83; 0,92)], затем пациенты с ЯБ ДПК и ХП [0,89 (0,84; 0,95)].

Таким образом, у больных с изолированным ХП выявляется комплекс патологических изменений композиционной структуры организма, заключающийся в центральном ожирении и высоком относительном содержании жира.

Таблица 4 Характеристика размера окружности талии, бедер и их соотношения у обследованных больных

Изучению механизмов, контролирующих массу тела, посвящено огромное количество научных исследований, однако до настоящего времени эти закономерности остаются до конца нераскрытыми. Большая часть пептидов, участвующих в регуляции адипостаза, по месту преимущественной выработки в жировых клетках была названа адипокинами. К ним можно отнести лептин, резистин, адипонектин. Другая часть веществ, контролирующих аппетит, вырабатывается на протяжении желудка и кишечника (грелин).

При статистическом анализе уровень лептина в группах больных различался статистически значимо (p=0,03 Anova Kruskal-Wallis). Самое высокое содержание этого гормона отмечалось при сочетании ЯБ ДПК с ХП [4,75 нг/мл (2,90; 5,34), р_2-3=0,01], в этой группе наблюдалась самая большая потеря массы тела за последние 3 месяца. При изолированной ЯБ ДПК у больных определялось достаточно низкое количество лептина в крови [1,58 нг/мл (0,76; 8,93)], и совсем незначительным оно было при ГД в 1-й группе [0,73 нг/мл (0,50; 4,8)].

Таблица 5 Уровень исследованных гормонов в крови у обследованных больных

При изолированном ХП содержание лептина приближалось к таковому у пациентов 3-й группы и составило 2,9 нг/мл (0,33; 13,3). При проведении корреляционного анализа была обнаружена положительная связь между содержанием лептина и уровнем общего холестерина в крови, которая прослеживалась у больных 2-й группы (r=0,55, р=0,0001) и при изолированном ХП (4-я группа) (r=0,62, р=0,01) и выражалась в том, что рост уровня липидов сопровождался адекватным ростом содержания лептина. Аналогичная положительная корреляция между уровнем этого адипокина и содержанием триглицеридов (ТГ) была отмечена у больных 3-й группы (r=0,8, р=0,005). Таким образом, вовлечение в патологический процесс поджелудочной железы при ЯБ ДПК сопровождалось ростом концентрации лептина в крови.

Та же тенденция оказалась характерной и для содержания другого адипокина - резистина. Его уровень был относительно низким при ГД и ЯБ ДПК [1,48 нг/мл (1,16; 1,84)] и повышался более чем в 2 раза по сравнению с больными 2-й группы у пациентов с сочетанием ЯБ ДПК и ХП [2,67 нг/мл (2,26; 2,75), р_2-3=0,002]. Кроме того, отмечались статистически значимые различия в уровне резистина у больных ЯБ ДПК и пациентов с изолированным ХП 4-й группы (р_4-2 =0,0001), у которых его содержание составило 2,7 нг/мл (2,67; 2,9). Была выявлена положительная корреляция между уровнем резистина и содержанием амилазы в крови (r=0,3 р=0,03) и моче (r=0,87, р=0,0001). Таким образом, повышение уровня резистина отражало активность патологического процесса в поджелудочной железе.

При изучении корреляции уровня резистина с показателями метаболической компенсации, не было выявлено зависимости его содержания от индекса массы тела, общего холестерина и триглицеридов. Повышение уровня резистина сопровождалось адекватным ростом содержания амилазы в крови и моче, а также ИЛ 1- в крови (r=0,3, р=0,03), что еще раз подтверждает связь этого адипокина с острым воспалением. Была также выявлена отрицательная зависимость между уровнем резистина и содержанием тестостерона (r=-0,49, р=0,01).

Самый высокий уровень грелина (гормона, стимулирующего аппетит и потребление пищи) был обнаружен у больных с ХП 4-й группы [113,5 пг/мл (6,20; 145,3)]; сходные показатели отмечались у пациентов 1-й группы [94,68 пг/мл (19,35; 228,5)], наиболее низкие его значения были зафиксированы у пациентов 3-й и 2-й групп: соответственно 31,63 пг/мл (10,60; 59,27) и 44,29 пг/мл (24,50; 74,51). Однако различия между группами при этом не достигали статистической значимости. Относительно низкий уровень грелина, выявленный у больных 3-й группы, можно объяснить формированием защитной адаптационной реакции организма в виде создания функционального покоя поджелудочной железы путем ограничения поступления химуса в ДПК в период обострения патологического процесса. Как известно, лучшей рекомендацией при лечении ХП служит назначение голода. Это подтверждается наличием отрицательной корреляции между уровнем грелина и содержанием липазы в крови (r=-0,43, р=0,001). По-видимому, высокое содержание липазы адаптационно подавляет сигнал к приему пищи в виде снижения уровня грелина.

Была обнаружена отрицательная корреляция между содержанием грелина и такими параметрами, как соотношение окружности талии и бедер (r=-0,41, р=0,0001), динамика массы тела за последние 3 месяца (r=-0,35, р=0,001), относительное содержание жира (r=-0,26, р=0,02), уровень тощаковой гликемии (r=-0,36, р=0,001) (низкий уровень глюкозы является сигналом к приему пищи, то есть повышению содержания грелина, одновременно высокий уровень гликемии и соответственно низкий грелина призван компенсаторно уменьшить поступление пищи и предотвратить дальнейший рост сахара в крови), АЛТ (r=-0,32, р=0,001), а также количество лимфоцитов в крови (r=-0,32, р=0,005). У больных 3-й группы была выявлена отрицательная корреляция между уровнем грелина и титром антител к Helicobacter pylori (Нр) (r=-0,7, р=0,02). Это подтверждает точку зрения некоторых авторов, что персистенция Hр вызывает поражение клеток, синтезирующих грелин, и, таким образом, способствует уменьшению его содержания и снижению аппетита.

При корреляционном анализе были выявлены антагонистичные взаимоотношения между содержанием лептина и грелина и ИМТ, причем уровень лептина в целом имел тенденцию к росту по мере повышения ИМТ, а содержание грелина в таких случаях, наоборот, снижалось. Кроме того, была обнаружена положительная корреляция между уровнем лептина и относительным содержанием жира (r=0,74, р=0,0001), холестерина (r=0,59, р=0,0001) и триглицеридов (r=0,41, р=0,0001), а также уровнем систолического артериального давления (r=0,27, р=0,04) и содержанием липазы в крови (r=0,48, р=0,001). Это подтверждает гипотезу о нарастании нагрузки на секреторный аппарат поджелудочной железы при ожирении. При этом отмечалась отрицательная корреляция между уровнем лептина и относительным содержанием жидкости в организме (r=-0,76, р=0,0001), а также уровнем тестостерона (r=-0,72, р=0,0001).

При изучении цитокинового статуса, представленного в нашем исследовании интерлейкином (ИЛ) 1- и его рецепторным антагонистом (ИЛ 1 RA), были получены следующие результаты (таблица 6).

Таблица 6 Содержание интерлейкинов в крови у обследованных больных

Наиболее высокая провоспалительная активность выявлялась у больных 3-й группы, у которых содержание ИЛ 1- составило 60,89 пг/мл; в этой же группе обнаруживался наиболее высокий уровень ИЛ 1RA [160,45 пг/мл (58,34; 217,78)]. У больных ЯБ ДПК (2-я группа) в крови отмечалась высокая концентрация ИЛ 1RA [134,52 пг/мл (42,86; 263,86)].

При анализе условного коэффициента, характеризующего соотношение двух исследованных цитокинов - ИЛ 1- и ИЛ 1RA, оказалось, что наибольшие значения этого индекса обнаруживались у больных с ХП 4-й группы [0,71 (0,59; 0,96), р_2-4=0,04] и у лиц с ГД [0,83 (0,60; 1,13)]. Соотношение ИЛ 1- и ИЛ 1RA в группах пациентов, страдавших изолированным ХП и ХП в сочетании с ЯБ ДПК, статистически достоверно не различалось, что указывает на весомую роль поражения поджелудочной железы в цитокиновом гомеостазе и важность его диагностической оценки. Статистически значимые различия, касающиеся значения коэффициента ИЛ 1-/ИЛ 1RA (р_1-2=0,002), между больными с наличием только ГД (1-я группа) и пациентов с прогрессированием заболевания до ЯБ ДПК (2-я группа) можно объяснить механизмом блокирования ИЛ 1- его рецепторным антагонистом ИЛ 1RA.

У больных 2-й и 3-й групп была выявлена положительная корреляция между содержанием провоспалительного цитокина ИЛ 1- и уровнем резистина, причем коэффициент корреляции в этих группах оказался одинаковым (r= 0,44, р=0,01). Возможно, эта корреляция опосредована кислотозависимым механизмом, поскольку ранее было обнаружено, что ИЛ 1- может оказывать прямое подавляющее действие на секрецию соляной кислоты париетальными клетками (Маев И.В. и соавт., 2006). В этих же группах была выявлена отрицательная корреляция между содержанием ИЛ 1RA и уровнем грелина (r=-0,4, р=0,0003).

При анализе корреляции между уровнем адипокинов и площадью язвенного дефекта было установлено, что у больных 2-й группы с ИМТ до 30 кг/м2 размер язвенного дефекта в ДПК отрицательно коррелировал с содержанием лептина (r=-0,4, р=0,03) и резистина (r=-0,9, р=0,0001); другими словами, чем выше оказывался уровень указанных пептидов, тем меньше был размер язвы. Увеличение площади язвы в этой группе больных сопровождалось повышением уровня гамма-глутамилтрансферазы (r=0,5, р=0,1). У больных с ожирением (ИМТ>30кг/м2) указанная корреляция отсутствовала.

При оценке взаимосвязи между уровнем интерлейкинов и площадью язвы ДПК была отмечена прямая зависимость между размерами язвенного дефекта и содержанием противовоспалительного интерлейкина ИЛ 1RA (r=0,39, р=0,04), а также обратная зависимость между площадью язвы и уровнем ИЛ 1- (r=-0,33, р=0,03). Корреляция между размерами язвы и содержанием грелина была статистически недостоверной.

Известно, что висцеральное ожирение сопровождается снижением уровня тестостерона, поскольку в жировой ткани происходит трансформация аналогов тестостерона в эстрогены. Обратная зависимость между содержанием тестостерона и уровнем лептина в крови объясняет, почему этот адипокин может выступать в роли защитного фактора при ЯБ ДПК. Его реализация может происходить следующим образом: для больных ЯБ ДПК характерны относительно высокий уровень тестостерона (нормальный для мужчин), который способствует сохранению нормальной массы тела (уровень тестостерона связан обратной пропорциональной зависимостью c ИМТ и относительным содержанием жира в организме (соответственно r=-0,58, р=0,001 и r=-0,63, р=0,0001), и низкий уровень лептина (корреляция между уровнем лептина и содержанием тестостерона составляет: r=-0,72, р=0,0001), который косвенно способствует язвообразованию (показана отрицательная корреляция между размерами язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке и уровнем лептина). Это свидетельствует о возможном участии лептино-тестостеронового механизма в патогенезе ЯБ.

Таким образом, исследование уровня лептина при ЯБ ДПК дает возможность идентифицировать новый дополнительный фактор язвообразования, определение которого способно помочь в прогнозировании течения язвенной болезни.

Влияние инфицированности Helicobacter pylori на уровень гормонов адипостаза. В настоящее время нет убедительных доказательств влияния Нр на массу тела, однако известно, что наибольший удельный вес лиц с повышенной массой тела отмечается в странах, успешно применяющих современные схемы эрадикации Нр (Shiotani A., Miyanishi T. et al., 2005).

В результате исследования уровня антител к Нр с помощью иммуноферментного анализа выявлено, что большинство наблюдавшихся пациентов были инфицированы, поскольку у них определялся уровень антител класса IgG к Нр выше предусмотренного референтным диапазоном (положительный результат >20 Е/мл).

Таблица 7 Содержание антител к Нр в крови у обследованных больных

Достаточно высокий уровень антител к Нр обнаруживался не только у пациентов с ЯБ ДПК, но и при изолированном ХП 82,5 Е/мл [(34,95; 101,5), р2-4=0,03)], что дает основание учитывать Нр как возможный этиологический фактор повреждения поджелудочной железы.

В 1-й группе не было выявлено корреляции между уровнем антител к Hр и содержанием адипокинов, а также другими показателями, характеризующими пищевой статус. Вероятно, в этом случае Нр не оказывал повреждающего влияния на слизистую оболочку гастродуоденальной зоны, способного вызвать выраженный ответ со стороны организма.

У пациентов с ЯБ ДПК (2-я группа) активность иммунного ответа на Нр положительно коррелировала с потерей массы тела за последние 3 месяца (r=0,36, р=0,01). Такая же корреляция была обнаружена и у больных с сочетанием ЯБ ДПК и ХП 3-й группы (r=0,74, р=0,04). В этой же группе пациентов отмечалась отрицательная корреляция между содержанием грелина и титром антител к Нр (r=-0,7, р=0,02).

Была выявлена положительная корреляция между содержанием лептина и уровнем антител к Hр (r=0,36, р=0,01), а также степенью контаминации этим микроорганизмом (r=0,37, р=0,01). Таким образом, инфицирование Нр не только способствовало снижению уровня грелина (и подавлению аппетита), но и приводило к увеличению уровня лептина, который мог способствовать ограничению поступления нутриентов и снижению массы тела.

При исследовании особенностей течения заболеваний, обусловленных патологией гастропанкреатодуоденального комплекса, были получены следующие результаты.

Больные, страдающие ЯБ ДПК, в сравнении с пациентами 3-й группы (сочетание ЯБ ДПК и ХП) отличались меньшим содержанием АЛТ [соответственно, 17,00 ед/л (14,00; 26,0) и 34,00 ед/л (21,50; 50,00), р_2-3 =0,006], АСТ [17,00 ед/л (13,00; 24,0) и 25,50 ед/л (22,00; 39,00), р_2-3 =0,005] и более низким уровнем щелочной фосфатазы [90,00 ед/л (50,00; 100,0) и 97,00 ед/л (75,00; 212,00), р_2-3=0,04]. Уровень ГГТ у больных 2-й группы также был несколько ниже [19,7 ед/л (11,30; 24,5)], чем при сочетании ЯБ ДПК и ХП - 22,0 ед/л (18,0; 50,0); при этом различия не были статистически достоверными (р=0,09). Таким образом, для больных с сочетанием ЯБ ДПК и ХП по сравнению с пациентами с изолированно протекающей ЯБ ДПК оказались характерным более высокие значения маркеров цитолиза и холестаза.

У больных с изолированным ХП по сравнению с пациентами 2-й группы отмечалось более высокое содержание щелочной фосфатазы [118,00 ед/л (80,00; 150,00), р_4-2 =0,001], а по сравнению с больными 3-й группы - более низкая концентрация АЛТ [19,0 ед/л (14,0; 33,0), р _4-3 =0,03] и АСТ [19,0 ед/л (17,0; 22,0), р_4-3=0,009]. Как известно, щелочная фосфатаза не входит в число лабораторных показателей, изменения которых были бы характерны для ХП. Повышение её уровня у обследованных больных можно предположительно объяснить либо сопутствующими изменениями печени, либо наличием незначительно выраженного холестаза вследствие нарушения гастродуоденальной моторики и желчевыделения. У больных 2 группы уровень щелочной фосфатазы прямо коррелировал с размерами язвы (r= 0,46, р=0,005).

При оценке влияния гормонов, контролирующих адипостаз, на состояние слизистой желудка и ДПК были получены следующие результаты. Выявлено, что у больных первых 4-х групп, имеющих рефлюкс дуоденального содержимого в желудок, содержание лептина [0,82 нг/мл (0,21; 6,88), р=0,002] и резистина [1,93 нг/мл (1,28; 2,69), р=0,001] в крови в целом было статистически достоверно ниже, а уровень грелина [145,32 пг/мл (37,17; 203,16)] и гомоцистеина [12,40 мкмоль/л (11,40; 17,55)] - выше (р=0,01) (рис. 1), чем у пациентов, у которых дуоденогастральный рефлюкс отсутствовал.

Рисунок 1. Различия в уровне гормонов жировой ткани у обследованных больных в зависимости от наличия дуоденогастрального рефлюкса (ДГР).

При рассмотрении эхографической картины поджелудочной железы необходимо отметить достаточно частое выявление изменений этого органа у больных с ГД, включавших в себя неровность и нечеткость контуров (в 35,71% случаев), повышение эхогенности (у 28,57% больных), диффузно-неоднородную эхоструктуру (у 35,71% пациентов).

У больных ЯБ ДПК достаточно часто, по данным сонографии, обнаруживались изменения эхоструктуры и сосудистого рисунка печени (соответственно у 44,74% и 23,68% пациентов). У больных с сочетанием ЯБ ДПК и ХП по сравнению с пациентами 2-й группы более часто отмечались повышение эхогенности печени (у 62,5% пациентов, р=0,003) и диффузная неоднородность ее паренхимы (у 37,5% больных, р=0,001). У пациентов 3-й группы чаще, чем у больных с изолированным течением ЯБ ДПК, наблюдалось обеднение сосудистого рисунка (соответственно в 37,5% и 19,74% случаев), однако эти различия не были статистически достоверными (р=0,1). У больных 3-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы отмечался достоверно более высокий уровень маркеров цитолиза гепатоцитов (АЛТ, АСТ), а та...