Мониторинг и особенности функционирования иммунной системы у персонала ядерно-химического производства

Иммунный статус персонала СХК в зависимости от дозы внешнего -облучения (мЗв) в сравнении с группой дозы 0 мЗв, 2003 г.

а) СХК, доза > 0 до 25 мЗв

б) СХК, доза > 25 до 50 мЗв

в) СХК, доза > 50 до 100 мЗв

г) СХК, доза > 100 мЗв

В группе лиц с дозовой нагрузкой свыше 100 мЗв доля (%) лиц с повышением показателей CD4+-Т-лимфоцитов также достаточно велика (26,79%) и значимо отличается от группы лиц без лучевой нагрузки.

В дозовой группе > 50-100 мЗв изменения в ИС характеризовались достоверным повышением общего IgE и активационного маркёра CD95+. В группе с дозовыми нагрузками свыше 100 мЗв достоверно выделялись только 2 показателя: CD16+56+-лимфоциты () и IgE (). Таким образом, у персонала СХК, который подвергался лучевым нагрузкам от внешних источников ИИ, определялись признаки активации Т-лимфоцитов и NK-клеток. Это выражалось в росте NK-клеток, в большой доле лиц с повышенным уровнем СD4+-лимфоцитов, в усилении экспрессии маркера CD95+, участвующего в процессах апоптоза. В данном дозовом интервале выявлено и снижение средних значений В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью, что в свою очередь создаёт условия для поляризации иммунного ответа в сторону Th2 ответа. В литературе немало внимания уделяется проблеме активационной (апоптотической) гибели лимфоцитов при низкодозовом облучении [Барышников А.Ю. и соавт., 2002; Бурлакова Е.Б., 2002]; отмечается, что при этом наиболее чувствительными к апоптогенным влияниям являются В-лимфоциты. Отмечается повышенное антителообразование - уровень сывороточного IgE повышен значимо при более высоких дозах >50 до 100 мЗв и >100 мЗв. При низком количестве клеток-продуцентов у работников СХК определяется повышенный уровень общего IgE. С одной стороны, по данным ряда авторов [Фильченков А.А., 2002; Фрейдлин И.С., 2000; Bloom E.T. at al, 1987; Connor T.J., 1998], предшественники IgE-антитело-образующих клеток менее чувствительны к воздействию радиации по сравнению с предшественниками IgG-антителообразующих клеток. Но с другой стороны ИИ вызывает ослабление супрессорного контроля за выработкой иммуноглобулина этого класса [Гриневич Ю.А., 1995] и ослабление тормозного механизма Т-супрессии может способствовать гиперстимуляции синтеза IgE в ответ на антигенные раздражения, вследствие чего иммунологические реакции приобретают патологический характер [Мальцев В.Н., 1983; Смирнов В.С. и соавт., 1996]. Не исключено, что эти наблюдения могут быть объяснены событиями на уровне цитокиновой сети, вызванными радиацией, в частности, увеличением продукции IL-4, являющегося стимулятором IgE-антителогенеза.

Установлена зависимость изменения показателей иммунного статуса от активности инкорпорированного в организме обследованных 239Рu (рис. 9). Сопоставление динамики показателей ИС от активности инкорпорированного 239Pu абсолютно линейной зависимости и достоверного увеличения показателя с нарастанием дозовой нагрузки, не выявило. Наиболее значимыми отличиями по сравнению с группой персонала с отсутствием в организме радионуклида явились: достоверное снижение CD8+-лимфоцитов (абс. зн.) при активности 239Рu > 0-10 нКи, более глубокий иммунодефицит сывороточного IgA при дозе >40 нКи и достоверное снижение относительного содержания CD19+. Для группы персонала с активностью 239Рu > 0-10 нКи характерными отклонениями в ИС были снижение абс. значений CD3+-, CD8+-Т-лимфоцитов, снижение уровня сывороточного IgM и дефицит IgA. В дозовой группе > 10-20 нКи также отмечался дефицит сывороточного IgA и ещё более глубокий дефицит IgM, который сохранялся в группе с содержанием 239Рu в организме > 20-40 нКи. Дефицит сывороточного IgA сохранялся и в группе с дозой свыше 40 нКи. Снижение абсолютных значений В-лимфоцитов во всех основных группах согласуется с данными авторов показавших, снижение пула коммитированных предшественников В-лимфоцитов костного мозга у персонала ПО «Маяк» в позднем периоде [Кириллова Е.Н. и соавт., 2007].

Количественное распределение долей лиц с изменением () значений в ИС в зависимости от активности накопления 239Рu в организме обследованных характеризовалось наличием дисбаланса с ослаблением экспрессии CD95+, повышением лимфоцитов (%), CD4+- и CD16+56+-Т-лимфоцитов, а также повышением общего IgE. Эти изменения в показателях ИС являются общими для всех групп независимо от дозовой нагрузки. Более чем у половины обследованных установлены повышенные значения лимфоцитов (%), но зависимости от дозовых нагрузок не отмечено. При увеличении лучевой нагрузки отмечено увеличение доли (%) лиц со снижением показателей CD95+. В группе с лучевой нагрузкой свыше 40 нКu доля этих лиц составила 60% (рис. 10). Значимо увеличивалась доля обследованных с повышением показателей CD16+56+-Т-лимфоцитов, достигая максимально высоких при активности радионуклида свыше 40 нКu, снижалась доля лиц с повышением CD8+-лимфоцитов, особенно значимо при активности 239Рu > 20-40 и > 40 нКu (рис. 11). В этих же «дозовых» интервалах выявлено максимальное число (%) обследованных с повышенными значениями общего IgE. Наличие такой большой доли лиц с изменением

показателей ИС отражает развитие дисбаланса и приспособительных механизмов иммунной системы у лиц, контактирующих с ионизирующим излучением и являющихся носителями в организме альфа-излучателя 239Рu.

Нами было установлено, что в покое мононуклеарные клетки крови у персонала радиохимического производства секретируют повышенные концентрации IL 2, 4 и IFN- в 31,3% случаев, при этом у 17,6% лиц зарегистрировано увеличение продукции IL-4, у 10,8% - IFN-, и только у 2,9% отмечено повышение спонтанного выброса IL-2. У лиц, подвергающихся воздействию ИИ, идёт смещение баланса иммунного ответа в пользу Th2. Известно, что уникальной способностью регулировать баланс Th1 и Th2 обладает IL-12 [Фрейдлин И.С., 1999]. Высказывается предположение, что именно ингибирование эффектов IL-12 является одним из ведущих механизмов поляризации баланса Th1/Th2-лимфоцитов [Sun et al., 2006]. Эффекты IL-12 реализуются путём связывания его с IL-12R. Известно также, что IL-4 и IFN- оказывают модулирующее действие на экспрессию IL-12R после активации Т-клеток, но IL-4 угнетает экспрессию IL-12R, что ведёт к блокированию эффектов соответствующего лиганда IL-12, смещая соответственно направление иммунного ответа в сторону Th2 [Szabo S. at al., 1997]. Несмотря на то, что до сих пор остаются неясными точные молекулярные механизмы действия ИИ на систему цитокинов, можно предположить, что в условиях хронического воздействия ИИ смещение иммунного ответа в сторону Th2 может быть обусловлено длительной стимуляцией иммунокомпетентных клеток IL-4 и ингибированием функциональной активности IL-12R. Возможные патогенетические механизмы нарушений гомеостатических процессов в иммунной системе персонала ядерно-опасного предприятия представлены в приложении 1.

Иммунный статус лиц, страдающих ХЛБ и обследованных в 1993 году, по сравнению с контролем, характеризовался лимфопенией, снижением Т-лимфоцитов, CD4+-, СD8+-Т-лимфоцитов, достоверным повышением естественных киллеров, В-лимфопенией, и снижением IgG (табл. 3). При обследовании в 2003-2005 гг. в ИС у персонала, страдающего ХЛБ, по сравнению с контролем, выявлен лимфоцитоз, повышение В-лимфоцитов, NK-T-клеток (%), снижение сывороточных IgM и IgA, экспрессии СD95+ и HLA-DR+, а также значительное повышение общего IgE.

Роль естественных киллеров не ограничивается участием в противоопухолевой и антивирусной защите. Они принимают участие в процессах пролиферации, дифференцировки, супрессии или активации В-лимфоцитов, в индукции супрессорной активности Т-лимфоцитов, созревании прекурсоров цитотоксических Т-лимфоцитов, генерации вирусспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов, модуляции регуляторных свойств моноцитов/макрофагов. Все эти функции естественных киллеров обусловлены их способностью продуцировать ряд цитокинов - IFN-, -, -, IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, IL-8, IL-13, TNF, колониестимулирующие факторы, хемокины и др. [Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2000; Лыков А.П., Козлов В.А., 2001; Пинегин Б.В., Дамбаева С.В., 2007]. Известно, что основным синдромом ХЛБ является костно-мозговой, который выражается в лейкопении, лимфопении и тромбоцитопении [Гуськова А.К. и соавт., 1988; Окладникова Н.Д. и соавт., 1992]. Но после прекращения контакта с ИИ, спустя 5-15 лет, возможно восстановление показателей крови [Окладникова Н.Д. и соавт., 1992]. В нашем исследовании все лица, которым выставлен диагноз ХЛБ были выведены из основного производства, таким способом контакт с источниками ИИ был прекращён. И спустя 10 лет мы видим восстановление нарушенных показателей крови. Но при этом выявлялись и лабораторные признаки старения ИС: по сравнению с контролем достоверно снижены средние значения CD3+ (%), CD4+-лимфоцитов (%), CD95+ и ещё более

Некоторые патогенетические механизмы нарушений иммунного статуса у персонала ядерно-химического производства

Таблица 3 Средние значения показателей ИС персонала при наличии ХЛБ и без ХЛБ, 1993 и 2003 г.г.

Достоверность отличий показателей иммунного статуса:

° - от контрольных значений: ° - p<0,05; °° - p<0,01; °°° - p<0,001.

* - от показателей персонала без ХЛБ: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.

глубокие изменения концентрации IgM () и IgA (). Радиационный фактор ведёт к изменению функциональной активности иммунокомпетентных клеток, в результате чего Th2 лимфоциты продуцируют цитокины, активирующие эозинофилы (IL-5) и тучные клетки (IL-3) и усиливают образование IgE. Механизм повышения IgE у лиц, подвергающихся радиационному воздействию требует дальнейшего исследования.

Нами установлено, что изменения показателей ИС персонала основного производства СХК значимо не зависят от стажа контакта с ПВ. Проведенный анализ изучаемых параметров выявил стабильность значений ряда показателей ИС, по отношению к контрольному интервалу. Отмечено, что изменения показателей ИС персонала выявлялись уже при стаже от 0 до 5 лет работы и характеризовались повышением лимфоцитов (%) и снижением экспрессии HLA-DR+, которые сохранялись и в следующих стажевых группах. При стаже > 5 до 15 лет выявлялось снижение показателей сывороточного IgA и IgM, которые сохранялись во всех последующих стажевых группах.

При сравнении средних значений ИС разных возрастных групп с контрольными значениями установлено, что у лиц, подвергавшихся воздействию комплекса факторов и не достигших пожилого возраста, наблюдались признаки иммунного старения, которые проявлялись изменениями маркёров клеточной активации (снижением HLA-DR+, повышением T-лимфоцитов с киллерной активностью и дисбалансом иммуноглобулинов класса M и A.

Известно, что мозг и иммунная система являются двумя ведущими адаптивными системами человека [Александер Ф., 2002]. Во время иммунного ответа осуществляется “диалог” между ними, характер которого является определяющим для поддержания гомеостаза [Абрамов В.В., 1992; Семке В.Я. и соавт., 2002]. Результаты изучения индивидуальных различий у человека указывают на связь ряда факторов индивидуальной психоэмоциональной реактивности (тревожность, депрессия, агрессивность и др.) с активностью центральной, вегетативной, нейроэндокринной и иммунной систем [Корнева Е.А.,1999] и их вовлечение в иммунопатологические состояния [Невидимова Т.И. и соавт., 1995]. В связи с этим, нами проанализированы нарушения в иммунной системе при психофизиологической дезадаптации у лиц, занятых на радиационно-опасных участках производств СХК. По результатам специализированного обследования, проведенного в лаборатории психофизиологического обеспечения (ЛПФО), персонал был разделен на 3 группы: первая группа (19 человек) не имела признаков психологической дезадаптации; вторая группа (9 человек) имела признаки психологической дезадаптации и нуждалась только в психологической коррекции; третья группа (11 человек) с признаками психологической дезадаптации, нуждающиеся в психологической и в медикаментозной коррекции (антиоксиданты, витаминотерапия и др.).

В 1-ой группе показатели клеточного звена ИС и В-лимфоцитов соответствовали фенотипу всего обследованного персонала СХК. В гуморальном звене выявлялась дисиммуноглобулинемия с достоверным и значительным снижением уровня сывороточных IgM, IgA и повышением сывороточного IgG (рис.12). У лиц с признаками психофизиологической дезадаптации и нуждающихся в психологической реабилитации (2-ая группа), по сравнению с группой лиц без признаков дезадаптации, наблюдались изменения в состоянии клеточного звена: достоверное снижение CD4+-Т-лимфоцитов, изменение в соотношении субпопуляций Т-клеточного звена (CD4+-, CD8+-) с достоверным снижением индекса иммунорегуляции и повышением цитотоксических Т-лимфоцитов. В группе лиц с признаками психофизиологической дезадаптации (3-я группа) и нуждающихся в медикаментозной коррекции достоверных различий не установлено.

Сопоставление показателей ИС персонала всех трех групп персонала, прошедших психофизиологическое обследование, выявило наличие количественного и регуляторного дисбаланса в показателях Т-клеточного звена, в большей степени по показателям абс. значений, клеток с цитотоксической активностью и В-лимфоцитов, снижение уровня сывороточного IgM и повышение сывороточного IgG, а также снижение маркера поздней активации лимфоцитов HLA-DR+.

Различия в изменениях ИС в группах персонала без признаков психологической дезадаптации, с признаками психологической дезадаптации и нуждающихся в психологической и медикаментозной коррекции

Анализ частоты нарушений в показателях ИС подтвердил, что наиболее отклоняющимися параметрами ИС у работников являются признаки активации лимфоидного звена ИС в сочетании с недостаточностью IgM, т.е. с ослаблением первого барьера иммунной защиты. Психофизиологические изменения у персонала СХК в отдалённом периоде хронического воздействия малых доз ИИ можно рассматривать как функциональный или рефлекторный ответ нервной системы в виде неспецифической ориентировочной реакции при восприятии облучения как раздражителя. При больших дозовых нагрузках физиологическая реакция трансформируется в реакцию повреждения. Наблюдаемую реакцию нервной системы на ионизирующее излучение можно оценить как дизрегуляторный синдром.

Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что у лиц, подвергающихся хроническому воздействию ИИ имеет место общая направленность и характер изменений показателей фенотипа ИС. Наиболее изменяемыми показателями являются: лимфоциты (), Т-лимфоциты (), CD4+-, CD16+56+-лимфоциты (), CD19+-лимфоциты (), активационные маркёры CD95+() и HLA-DR+() и иммуноглобулины IgA () и IgM (), IgE ().

С помощью многофакторного регрессионного анализа была оценена связь показателей ИС с радиационными (дозы внешнего и внутреннего облучения) и нерадиационными факторами (ХСЗ, стаж работы, возраст). При сочетании уровня внутреннего облучения от инкорпорированного в организме 239Pu и ХСЗ возрастает риск изменений уровня лейкоцитов, лимфоцитов, абс. значений CD3+, CD4+-лимфоцитов, CD95+ (р=0,001). С увеличением активности от инкорпорированного в организме плутония возрастает риск изменений значений CD19+-В-лимфоцитов (% и абс. знач.) и концентрации ПСА (р=0,001). Сочетание дозы внешнего облучения и ХСЗ влияют на уровень кортизола в крови. При ХСЗ увеличиваются концентрации IgG и IgE. У лиц с клиническими признаками иммунной дисфункции инфекционного генеза характерными иммунологическими маркёрами, присущими только данной группе, является дефицит цитотоксических CD8+-Т-лимфоцитов более чем у 1/5 (21,85%) обследованного персонала, сывороточных иммуноглобулинов и почти у 1/3 (29,80%; 45:151) - низких значений общего IgE. Основной функцией CD8+-Т-лимфоцитов является постоянный контроль за клетками организма и элиминация потенциально опасных (в том числе и вирусинфицированных и опухолевых клеток) [Andersеn M.H. et al., 2006]. Ослабление цитотоксического механизма, снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов, особенно IgA, способствует увеличению частоты инфекционных заболеваний у персонала ядерно-опасного производства. При аллергических заболеваниях наблюдается высокая частота снижения сывороточного IgG (26,32%), наиболее высокая доля лиц с повышением общего IgE, более высокая доля с повышенными значениями CD4+-Т-лимфоцитов (26,32%). Устойчивые изменения данных иммунологических параметров способствуют к развитию аллергических процессов. При аутоиммунных заболеваниях характерным является высокая частота недостаточности Т-клеточного звена, особенно CD8+-Т-лимфоцитов и высокая доля (%) лиц с повышенными значениями CD16+56+-лимфоцитов, недостаточность сывороточного IgA при достаточно высоком проценте лиц со значениями общего IgE, превышающими 1000 МЕ. По литературным данным известно, что Fas-опосредованный путь активации апоптоза играет ключевую роль в предотвращении развития аутоиммунной агрессии посредством уничтожения аутореактивных Т-лимфоцитов и предупреждения чрезмерного накопления их в организме [Портянко А.С. и соавт., 2003]. В нашем исследовании установлено стойкое снижение количества клеток, экспрессирующих Fas-антиген, что приводит к ослаблению апоптоза, а это в свою очередь к развитию аутоиммунных процессов, что имеет место у обследованного персонала. В целом, выявленные устойчивые особенности изменения иммунологических параметров у лиц, подвергающихся хроническому воздействию ИИ в малых и сверхмалых дозах, позволяют прогнозировать возникновение и характер течения патологических процессов, а также могут служить показанием для включения этих людей в группу риска развития стохастических и детерминированных радиогенных последствий. На основании выполненных исследований создан алгоритм обследования персонала радиохимического производства при проведении периодических медицинских осмотров: клинико-лабораторный многопараметрический анализ, аллергологическое обследование персонала атомно-энергетического комплекса, а также скрининговое иммунологическое обследование с оценкой иммунного статуса и анализом опухоль-ассоциированных антигенов с целью раннего выявления иммуноопосредованных, хронических заболеваний, онкопатологии и разработки индивидуальных профилактических и лечебных мероприятий (приложение 2). В 2003 году на СХК впервые была принята Программа «Скрининговые исследования по раннему (доклиническому) выявлению рака молочной железы и матки у женщин и рака предстательной железы у мужчин, патологии щитовидной железы и риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, работающих на СХК и подвергающихся воздействию вредных производственных факторов». Проведен сплошной безодборочный скрининг персонала, контактирующего с ИИ и не предъявляющего жалоб. В систему скринингового обследования персонала СХК входили такие показатели как уровень тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина, простатспецифического антигена (PSA), маркёра рака молочной железы (CA 15-3), гомоцистеина, кортизола. Томская область относится к тем географическим ареалам, для которых характерен дефицит йода и, как его следствие, - нарушение тиреоидного статуса проживающего там населения. Это приводит к нарушению механизмов, обуславливающих формирование адаптационных ресурсов организма [Шилин Д.Е., 2002]. Одним из критических органов является щитовидная железа (ЩЖ). Установлено, что у 12,7% человек, из общего числа обследованных, выявлены отклонения от нормальных значений ТТГ (), при этом в 2-х случаях концентрация ТТГ ниже 0,2 мкМЕ/мл, это больные с раком щитовидной железы, причём в одном случае диагноз выставлен впервые по результатам данного обследования. Остальные обследованные не имели клинических признаков патологии ЩЖ. Уровень свободного тироксина был в пределах физиологической нормы. Выявленные лабораторные изменения были расценены как проявления субклинического гипотиреоза и за данной группой установлен динамический контроль врача-эндокринолога. Достоверных отличий зависимости концентрации ТТГ от дозы внешнего облучения не выявлено. Но установлена зависимость показателей уровня ТТГ от производственного стажа и возраста обследуемых: чем больше стаж работы на предприятии и возраст обследуемого, тем выше концентрация ТТГ

Алгоритм лабораторного обследования персонала ядерно-химического производства

Наличие повышенного ТТГ является прогностически значимым фактором в предсказании возможности заболеть гипотиреозом у взрослых, живущих как в условиях адекватного снабжения йодом, так и в условиях йодной недостаточности. Одним из спорных и недостаточно изученных вопросов в лабораторной диагностике нарушений ЩЖ является клинико-диагностическая оценка антитиреоидных аутоантител. В нашем исследовании частота встречаемости аутоантител у здоровых женщин заводоуправления составила 21,7%. Это довольно высокие показатели, что указывает на связь с проживанием обследованных в йоддефицитном регионе. Кроме того, у лиц с повышенными концентрациями анти-ТПО в дальнейшем возможно формирование гипотиреоза. Среди обследованных женщин сформирована группа риска и ведётся наблюдение врача-эндокринолога.

Значительное место среди всех форм заболеваний занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Одним из факторов риска ССЗ является нарушение гомоцистеинового обмена [Козлова Т.В., 2005; Хубутия М.Ш. и соавт., 2004]. Установлено, что у 50 % мужчин в возрасте от 56 до 65 лет концентрация гомоцистеина повышена (рис. 13).

Уровень его составляет 21,8 мкмоль/л. У женщин, по сравнению с мужчинами, той же возрастной категории уровень гомоцистеина более низкий, что может быть обусловлено как различиями в питании, так и связано с гормональными различиями. Последнее утверждение основано на факте существования отрицательной корреляционной связи между концентрациями эстрадиола и гомоцистеина у женщин в постменопаузе. У женщин до менопаузы риск развития ССЗ невелик, но он также связан с концентрацией гомоцистеина в плазме крови.

При исследовании у работников СХК уровня стрессового гормона кортизола установлено, что 25,25% из них имеют повышенные значения. Практически каждый четвёртый из обследованного персонала ХМЗ имеет повышенный уровень кортизола в крови, при этом 92% из них страдают различными хроническими заболеваниями, у 25% - ГБ. Хронические психоэмоциональные перегрузки, испытываемые персоналом ядерно-опасного предприятия, приводят к стойкому повышению в крови концентрации кортизола, а это в свою очередь приводит к подавлению функции ИС, развитию ССЗ, ускоряет процесс старения организма [Корнева Е.А. и соавт., 1999; А.В. Мановицкая, 2003]. Эта группа персонала требует динамического врачебного наблюдения.

Несмотря на определённые успехи клинической онкологии последних 15-20 лет, заболеваемость злокачественными новообразованиями остаётся на высоком уровне [В.И. Чиссов и соавт., 2005]. Поиски специфических маркёров для ранней диагностики и прогностики опухолевой патологии в настоящее время продолжаются. Проведено исследование 1117 мужчин СХК на раннее выявление патологии со стороны предстательной железы. У 94,5% пациентов в возрасте до 40 лет установлены нормальные значения концентрации ПСА (табл. 4).

Таблица 4 Показатели ПСА у обследованного персонала СХК

нормальные концентрации до 4 нг/мл

не злокачественные урологические заболевания от 4 до 20 нг/мл

злокачественные опухоли простаты - более 20 нг/мл

Уровень ПСА выше 20 нг/мл не был отмечен у обследованных мужчин данной возрастной группы. В возрастной группе от 40 до 50 лет доля пациентов с нормальными концентрациями ПСА составила 91,4 %, а со значениями от 4 до 20 нг/мл - 8,6%, что в 4,5 раза больше, чем у обследуемых в возрасте до 40 лет. Это, вероятно, можно объяснить увеличением в этой возрастной категории доли лиц с воспалительными заболеваниями предстательной железы, вызванными урогенитальными инфекциями и появлением признаков аденомы простаты. У мужчин старше 50 лет нормальные значения концентрации ПСА имели только 78,3% обследованных. С возрастом увеличивается количество больных с подозрением на аденому предстательной железы, что требует дополнительных исследований (УЗИ предстательной железы, пункционную биопсию и т.д.). В возрастной группе старше 60 лет у 8,5% из всей группы обследованных выставлен диагноз рака предстательной железы, причём в 2-х случаях рак выставлен по результатам скрининговых обследований. Эти лица в срочном порядке были направлены на консультацию к онкоурологу.

В настоящее время продолжаются поиски специфических маркёров для ранней диагностики и прогностики опухолевой патологии [Чиссов В.И. и соавт., 2006], в том числе пищеварительного тракта. В связи с этим, впервые на СХК была сделана попытка провести скрининг на раннее выявление онкопатологии желудочно-кишечного тракта. Обследовано 1204 человек. Первое место в структуре заболеваемости желудочно-кишечного тракта занимает язвенная болезнь 12-перстной кишки, причём у 2,5% обследованных выявлена впервые. Второе место занимают эрозии слизистой оболочки желудка, на третьем - полипы толстого кишечника. У 8 обследованных установлен диагноз рака желудка, из них у 3-х человек в ранней стадии. Все больные прооперированы. Всем обследованным было проведено исследование крови на раково-эмбриональный антиген (РЭА). Конечно, РЭА не является скрининговым маркёром и концентрация его повышается не только при онкологических заболеваниях, но и при воспалительных процессах в желудочно-кишечном тракте, при доброкачественных процессах различных локализаций, что подтвердили дальнейшие наши исследования, проведенные данным пациентам. У 96,5% обследованных концентрации РЭА не выходили за пределы нормальных значений. Повышенные концентрации антигена установлены у 3,5% обследованных. Из них в 2,7% случаев выявлена различная патология со стороны ЖКТ (язвенная болезнь 12-перстной кишки, эрозии слизистой желудка, гиперплазия слизистой желудка, полипы различной локализации), а у 0,5% женщин с повышенной концентрацией РЭА при маммографическом обследовании выявлена фиброзно-кистозная мастопатия. При этом из всей группы обследованных с повышенными концентрациями РЭА 0,3% обследованных не имели какой-либо патологии, были практически здоровыми. За всеми пациентами ведётся динамическое наблюдение.

В связи с тем, что за последние 10 лет заболеваемость раком молочной железы в России увеличилась на 42%, и среди женщин до 30 лет достигла 28,5 на 100 000 женского населения, а смертность до половины заболеваемости всего населения [Заридзе В.Г. и соавт., 2001; Рожкова Н.И., 2003; Чиссов В.И. и соавт., 2006], на СХК впервые внедрена программа раннего выявления рака молочной железы (РМЖ). Оправданными в этом отношении являются различные скрининговые программы. Обследовано 1980 женщин. У 32,1% обследованных женщин выявлены повышенные концентрации маркера рака молочной железы СА 15-3, что коррелирует с клиническими проявлениями у них фиброзно-кистозной мастопатии. У 0,4% обследуемых выявлен РМЖ, из них у 37,5% женщин с начальными стадиями - первая стадия, а у 62,5% со 2-ой А стадией РМЖ. Этот аспект является очень важным. Так как, если в результате затраченных усилий удаётся диагностировать лишь распространённые формы рака, то сама постановка вопроса о раннем выявлении теряет свою практическую значимость. Большое значение в профилактике РМЖ имеют также выявление и своевременное лечение предопухолевых заболеваний молочной железы. В нашем исследовании количество их составило более 69%, что соответствует литературным данным [Рожкова Н.И., 2003].

В результате проведенной работы была доказана необходимость введения в периодические медицинские осмотры, которые ежегодно проводятся на СХК, расширенных лабораторных исследований: иммунного статуса, скрининговых исследований для выявления иммуноопосредованных заболеваний, раннего, доклинического выявления заболеваний щитовидной железы, заболеваний желудочно-кишечного тракта, онкологических заболеваний, с целью сохранения здоровья и работоспособности работников предприятия атомной промышленности. В целом, представленные данные позволяют приблизиться к пониманию патогенеза нарушений иммунного статуса у лиц, подвергающихся хроническому воздействию ИИ в малых дозах, оценить опасность выявленных изменений для организма человека, разработать профилактические и терапевтические персонализированные мероприятия поддержания защитных сил организма персонала радиохимических производств и открывают новые перспективы изучения клеточных и молекулярных механизмов воздействия ионизирующего излучения.

ВЫВОДЫ

1. За 10-летний период мониторинга частота встречаемости клинических проявлений дисфункции иммунной системы персонала СХК сократилась с 75,3% до 60,68%; среди населения составила 51,79%, что значительно ниже показателей других аналогичных предприятий и свидетельствует о высокой эффективности функционирования специализированной иммунологической и аллергологической службы в г. Северск.

2. Количественное распределение иммунопатологических состояний среди персонала комбината, по сравнению с предприятиями других регионов, отличалось повышенной частотой встречаемости клинических проявлений дисфункции иммунной системы инфекционного генеза при относительно невысокой частоте аллергических заболеваний. Общая распространённость АЗ среди персонала СХК и населения Северска оказалась сопоставимой и не превышала общероссийские показатели.

3. За 10 лет наблюдения среди персонала СХК выявлен рост аутоиммунных заболеваний (0,81%>12,32%), что является ожидаемым эффектом последствий ионизирующего излучения. В структуре аутоиммунных заболеваний преобладают аутоиммунный тиреоидит и СД 1 типа.

4. Мониторинг выявил, что по мере нарастания лучевой нагрузки от инкорпорированного 239Pu и стажа производственного контакта с ИИ повышается частота клинических проявлений дисфункции иммунной системы инфекционного синдрома и аутоиммунной патологии и в 1,7 раза снижается доля (%) лиц с отсутствием синдромов иммунной дисфункции. При нарастании дозы внешнего -облучения наблюдается равномерное снижение частоты клинических проявлений ИН инфекционного генеза и доли лиц с отсутствием синдромов и значимо увеличивается частота встречаемости АЗ.

5. Установлен непрерывный рост распространенности ХСЗ по основным классам болезней: системы кровообращения, органов пищеварения, мочеполовой системы с преобладанием БСК. За 10 лет частота ГБ выросла в 2,6 раза; 30,5% приходится на возраст до 50 лет, наибольший темп прироста выявляется в возрасте от 50 до 60 лет.

6. Зависимость частоты ХСЗ от инкорпорированного в организме 239Pu характеризовалась повышением доли (%) лиц при активности радионуклида до 10 нКu и свыше 40 нКu, что свидетельствует об опасности для персонала как малых лучевых нагрузок, так и более высоких. В структуре ХСЗ преобладали БСК и заболевания ЖКТ. Стаж работы в условиях возможного хронического облучения от инкорпорированного в организме 239Pu и от внешних источников -облучения, не оказывал влияния на развитие ХСЗ. Накопление ХСЗ, связанное с возрастными изменениями установлено у персонала радиохимического производства.

7. Иммунный статус персонала СХК, обследованного в 2003 г. характеризовался достоверным повышением относительных и абс. значений лимфоцитов и В-лимфоцитов, диссоциацией в показателях Т-клеточного звена: повышением абс. значений CD3+-, CD4+-, CD8+-Т-лимф., и снижением их процентного содержания при нормальном уровне CD4+-Т-лимфоцитов, повышением индекса иммунорегуляции, CD16+56+-лимфоцитов и NК-Т-клеток (%), достоверным снижением маркеров клеточной активности HLA-DR+, СD95+ и сывороточных Ig основных трех классов. Выявлены устойчивые изменения иммунологических параметров, позволяющие прогнозировать возникновение и характер течения патологических процессов и являющиеся показанием для включения этих лиц в группу риска развития стохастических и детерминированных радиогенных последствий.

8. Установлена динамика изменения показателей ИС в зависимости от дозы внешнего -облучения у персонала основного производства. Фенотип ИС при облучении > 0-25 мЗв, по отношению к персоналу с отсутствием дозовой нагрузки, отличался умеренной активацией клеточного звена с достоверным повышением CD4+-Т-лимфоцитов; при дозах > 50-100 мЗв - умеренной диссоциацией в показателях клеточного звена и В-лимфоцитов; при облучении свыше 100 мЗв - повышением CD16+56+-лимфоцитов (%) и уровня общего IgE.

9. Выявлена корреляционная зависимость изменения показателей ИС от активности накопленного в организме 239Pu. По отношению к персоналу, не содержащему 239Pu, при содержании 239Pu > 0-10 нКи ИС персонала отличался достоверным снижением CD8+-Т-лимфоцитов и сывороточного IgA; при активности в организме 239Pu > 10-20 нКи - повышением CD8+, CD16+56+, NK-T-лимфоцитов, маркеров HLA-DR+, CD95+, В-лимфоцитов и общего IgЕ; при активности 239Pu > 20-40 нКи - снижением CD4+-Т-лимфоцитов и индекса иммунорегуляции, значительным повышением CD16+56+, NK-T-клеток и свыше 40 нКи - достоверным снижением В-лимфоцитов, наличием дисиммуноглобулинемии: повышением IgM, снижением IgG и IgA, наличием диссоциации в показателях относительных и абс. значений клеточного звена и значительным повышением NK-T-клеток.

10. Количественное распределение нормальных и измененных значений параметров ИС в зависимости от накопления в организме 239Pu характеризовалось наличием дисбаланса с высокой долей лиц с повышением лимфоцитов, CD4+-Т-лимфоцитов и CD16+56+-клеток и снижением маркеров клеточной активности. По линейному типу зависимости от дозы внутреннего облучения изменялись значения CD16+56+-лимфоцитов: с увеличением активности 239Pu нарастали доли лиц с повышением показателя. Непрерывно возрастала и частота снижения CD95+ с наиболее высоким показателем при активности радионуклида свыше 40 нКи.

11. ИС обследованных с ХЛБ, по сравнению с группой персонала без ХЛБ, отличался достоверным снижением лимфоцитов, CD3+-, СD4+-Т-лимфоцитов, CD95+ и повышением маркера поздней активации лимфоцитов HLA-DR+, достоверным снижением абс. значений В-лимфоцитов и уровня IgM, IgA.

12. Выявленные стойкие изменения в иммунной системе персонала ядерно-химического производства носят разнонаправленный характер, но не выходят за пределы физиологической нормы (кроме лимфоцитов), что позволяет рассматривать наличие иммунопатологического процесса у лиц, подвергающихся пролонгированному воздействию ИИ в малых и сверхмалых дозах, как адаптационного синдрома. Перенапряжение адаптации может привести к росту иммуноопосредованных и соматических заболеваний.

13. Проведение широкомасштабных скрининговых исследований среди персонала СХК показали адекватность методов и подходов к их проведению, возможность применения для получения объективных данных, пригодных для аналитических целей. Доказана необходимость введения в периодические медицинские осмотры расширенных лабораторных исследований для раннего, доклинического выявления иммуноопосредованных заболеваний, заболеваний щитовидной железы, желудочно-кишечного тракта и онкопатологии с целью сохранения здоровья и работоспособности работников предприятия атомной промышленности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Орадовская И.В., Радзивил Т.Т., Антипин В. Т., Левенко Ю. Н. Клинико-иммунологическая характеристика группы лиц, профессионально контактирующих с плутонием - 239 // Матер. I Симп. МААКИ "Актуальные проблемы практической аллергологии и клинической иммунологии" - М., 1995 - С. 65-66.

2. Орадовская И.В., Радзивил Т.Т., Антипин В.Т., Левенко Ю.Н. Оценка иммунного статуса лиц, профессионально контактирующих с плутонием-239 // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1995. - Т. 35, № 1. - С. 70-71.

3. Орадовская И.В., Радзивил Т.Т., Антипин В.Т., Левенко Ю.Н. Состояние иммунной реактивности у лиц, профессионально контактирующих с плутонием-239 (зпидемиологические и клинико-иммунологические аспекты) // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1997. - Т. 34. - Вып. 6. - С. 843-854.

4. Радзивил Т.Т., Сёмин И.Р., Васильев А.А., Труфанова И.Ю. Иммунологические корреляты психофизиологической дезадаптации //Матер. Всероссийской научно-практ. конф. «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» - Томск, 2003. - С. 184-187.

5. Волкова Л.И., Будкова А.А., Филонова Н.Н., Христолюбова Е.И., Кутузова Е.Б., Королёва Н.В., Радзивил Т.Т., Аминова З.Р., Чучалин А.Г. Эффективность дополнительной противовоспалительной терапии эреспалом при хроническом обструктивном и необструктивном бронхите // Терапевтический архив. - 2004. - № 8. - С. 51-56.

6. Радзивил Т.Т., Сёмин И.Р., Орадовская И.В., Антипин В.Т. Иммунологическая характеристика персонала радиохимического производства // Матер. 2-ой научно-практ. конф. «Иммунопрофилактика инфекционных заболеваний: вопросы и ответы». - Северск, 2006 - С. 129-131.

7. Радзивил Т.Т., Крат И.В. Лабораторный мониторинг врожденного гипотиреоза у новорожденных детей в регионе с лёгким йоддефицитом // Матер. 2-ой научно-практ. конф. «Иммунопрофилактика инфекционных заболеваний: вопросы и ответы». - Северск, 2006. - С. 126-129.

8. Радзивил Т.Т., Крат И.В. Мониторинг врожденного гипотиреоза у новорожденных детей в регионе с лёгким йоддефицитом // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 7. - С. 9-11.

9. Радзивил Т.Т., Крат И.В., Дружинина Т.В. Новый фактор риска заболевания сердечно-сосудистой системы - гомоцистеин // Матер. 2-ой научно-практ. конф. «Иммунопрофилактика инфекционных заболеваний: вопросы и ответы». - Северск, 2006. - С. 87-89.

10. Радзивил Т.Т., Крат И. В., Орадовская И.В. Показатели гомоцистеина и особенности иммунного статуса у лиц, работающих на химическом производстве // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - № 4. - С. 52-56.

11. Радзивил Т.Т., Орадовская И.В., Феоктистов В.В. Последствия хронического воздействия малых доз ионизирующего излучения на иммунную систему человека (результаты десятилетнего исследования) // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7, № 3. - С.451-453.

12. Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Жукова О.Б., Радзивил Т.Т., Михеев С.Л., Чечина, Зима А.П., Шилов Б.В. Роль нарушения регуляции апоптотической гибели в механизмах развития вирусиндуцированной цитогенетической нестабильности лимфоцитов крови // Бюлл. экспер. биологии и медицины. - 2006. - Т. 141. - № 5. - С. 544-548.

13. Радзивил Т.Т., Орадовская И.В., В.Т. Антипин В.Т. Скрининговые исследования в ранней диагностике иммунопатологии у работников Сибирского химического комбината // Матер. 2-ой научно-практ. конф. «Иммунопрофилактика инфекционных заболеваний: вопросы и ответы». - Северск, 2006. - С. 134-136.

14. Радзивил Т.Т., Орадовская И.В., В.Т. Антипин В.Т. Внедрение системы комплексного обследования иммунного статуса персонала химического производства // Бюлл. Сибирской медицины. - 2007. - № 2. - С. 129-134.

15. Радзивил Т.Т., Сёмин И.Р., Орадовская И.В., В.Т. Антипин В.Т. Иммунологическая характеристика персонала радиохимического произ-водства // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 2-3. - С. 308-309.

16. Радзивил Т.Т. Лабораторный алгоритм в диагностике заболеваний щитовидной железы // Матер. научно-практ. конф. «Акт. вопросы лучевой, функциональной и лабораторной диагностики». - Северск, 2007. - С. 63-65.

17. Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Радзивил Т.Т., Литвинова Л.С., Часовских Н.Ю. Модуляция программируемой гибели лимфоцитов периферической крови при хронической вирусной инфекции // Цитология. - 2007. - Т. 49, № 1. - С. 26-31.

18. Радзивил Т.Т. Особенности функционирования иммунной системы у работников радиохимического производства // Матер. научно-практ. конф. «Актуальные вопросы лучевой, функциональной и лабораторной диагностики». - Северск, 2007. - С. 67-69.

19. Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Радзивил Т.Т., Литвинова Л.С., Часовских Н.Ю. Изменение реакции лимфоцитов крови на апоптозмодулирующие факторы при вирусной инфекции // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2007. - № 6. - С. 44-48.

20. Радзивил Т.Т., Сёмин И.Р., Орадовская И.В., Антипин В.Т. Скрининговые исследования в ранней диагностике иммунопатологии // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 2-3. - С. 293-294.

21. Хлусов И.А., Некрасова А.М., Г.В. Слепченко Г.В., Жерлов Г.К., Радзивил Т.Т. Баланс микроэлементов и показатели гомеостаза как прогностические критерии при прогрессировании рака пищеварительного тракта // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 70-79.

22. Радзивил Т.Т., Сёмин И.Р., Орадовская И.В. Иммунологические эффекты у лиц с психофизиологической дезадаптацией // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 5 (56). - С. 26-31.

23. Volkova L.I., Budkova A.A., Filonova N.N., Khristolyubova E.L., Kutuzova E.B., Koroleva N.V., Radzivil T.T., Aminova Z.R., Chuchalin A.G. Efficacy of supplemental anti-inflammatory therapy with fenspiride in chronic obstructive and nonobstructiv bronchitis // Clin. Drug invest. - 2005. - V. 25, № 4. - Р. 257-264.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЗ - аллергические заболевания

БСК - болезни системы кровообращения

ГР - группы риска

ГХК - Горно-химический комбинат

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗАТО - закрытое административно-территориальное образование

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ионизирующее излучение

ИН - иммунная недостаточность

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИС - иммунный статус

ПВ - производственная вредность

РФ - радиационный фактор

С-У - Средний Урал

СХК - Сибирский химический комбинат

ХФ - химический фактор

ХЛБ - хроническая лучевая болезнь

ХСЗ - хронические соматические заболевания

ЧАЭС - Чернобыльская атомная электростанция

СD - claster designation (кластер дифференцировки)

IgA, IgM, IgG, IgE - иммуноглобулины классов А, М, G, Е

NK - natural killer (естественные киллеры)

Pu -239 - плутоний - 239

Тh1, Тh2 - T- хелперы первого и второго типа

Размещено на Allbest.ru