Роль мукоцилиарной недостаточности в контроле течения бронхиальной астмы

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Роль мукоцилиарной недостаточности в контроле течения бронхиальной астмы

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Одиреев Андрей Николаевич

Барнаул 2010

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Колосов Виктор Павлович академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Луценко Михаил Тимофеевич

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Сидорова Лидия Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор Волков Вениамин Тимофеевич

доктор медицинских наук Беднаржевская Татьяна Витальевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова».

Защита диссертации состоится «___» _______________ 2010 г. в ___ часов на заседании совета Д 208.002.02 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «___»___________ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор Цеймах Е.А.

мукоцилиарный недостаточность бронхиальный астма

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последние годы предметом пристального внимания и тревоги пульмонологов всего мира является проблема тяжелого, фармакотерапевтически неконтролируемого, резистентного к лечению даже новыми классами лекарственных препаратов течения бронхиальной астмы (БА), сопровождающегося высокой частотой инвалидизации и смертности больных (А.Г. Чучалин 2007; Н.П. Княжеская, 2008; Л.М. Огородова и соавт., 2008; J.Bousguet et al., 2007; E.D.Bateman et al., 2008). Недостаточная эффективность базисной терапии в условиях регулярного лечения может быть ассоциирована как с генетически детерминированной кортикостероидной резистентностью, так и снижением ответа на кортикостероиды, связанным с прогрессированием воспаления и ремоделирования (РМ) дыхательных путей (ДП), в значительной мере обусловливающих сохранение у пациентов симптомов бронхиальной гиперреактивности (БГР) и обструкции бронхов (Б.А.Черняк, И.И.Воржева, 2008).

В такой ситуации у больных БА страдает деятельность мукоцилиарной системы (МЦС) - важного механизма защиты структурных элементов и функции многих клеток ДП от различных аллергенов, вирусных и бактериальных агентов, что проявляется снижением эффективности бронхиального мукоцилиарного клиренса (МЦК) и формированием мукоцилиарной недостаточности (МЦН). В свою очередь, результатом стойкой МЦН и мукостаза может являться развитие хронического воспаления и фиброзных изменений в мелких ДП, а так же ослабление действия ингаляционных препаратов для базисной терапии астмы (В.И.Кобылянский, 2006; S.H.Randell, R.C.Boucher, 2006; E.J.Morcillo, J.Cortijo, 2006; L.Bjermer, 2007; M.A.Mall 2008). Поэтому, своевременная диагностика и коррекция МЦН у больных БА, на наш взгляд, имеет существенное значение для клинической пульмонологии.

Вместе с тем, количество клинических исследований, характеризующих функцию МЦК у больных БА, весьма немногочисленно, а в большинстве своем они довольно фрагментарны (И.И. Хелимская, 1998; В.А. Добрых и соавт., 1999; С.В. Тришина, Н.Н. Каладзе, 2003; Б.И. Козлов, 2005; B.K.Rubin et al., 2002; M.C.Rose, J.A.Voynow, 2006; M.A.Mall, 2008). Остаются неясными некоторые патофизиологические механизмы формирования МЦН у больных БА. Еще предстоит до конца выяснить значение вклада МЦН в развитие резистентности пациентов к базисной терапии и формирование фармакотерапевтически неконтролируемой БА. Если роль МЦН при БА достаточно значима, то ограниченные сейчас для практической пульмонологии сведения, характеризующие деятельность МЦС у больных БА, не позволяют в полной мере проводить целенаправленную коррекцию МЦН, что в итоге не может не влиять на результаты лечения пациентов и эффективность профилактических мероприятий.

До настоящего времени недостаточно разработаны и внедрены в клиническую практику диагностические подходы, способствующие раннему выявлению нарушений МЦК. Простые и доступные способы диагностики МЦН и прогнозирования уровня фармакотерапевтического контроля астмы с позиции нарушения функции МЦС могли бы явиться основой дифференцированного терапевтического вмешательства, направленного на своевременную коррекцию МЦН и оптимизацию базисной терапии БА. Следует обратить внимание и на поиск оптимальных способов патогенетической коррекции МЦН, особенно на ранних стадиях формирования последней.

Цель исследования состоит в определении морфофункциональных механизмов формирования МЦН на различных этапах развития БА, оценке ее роли в патогенезе нарушения вентиляционной функции легких, РМ бронхов, бронхиальной обструкции и развитии фармакотерапевтически неконтролируемой БА; разработке на этой основе модели прогнозирования уровня фармакотерапевтического контроля БА; оптимизации методов терапии, направленных на коррекцию МЦН.

Задачи исследования

1. Дать клинико-функциональную характеристику деятельности МЦС у больных БА на различных этапах течения заболевания, определить характер взаимосвязей выраженности МЦН с тяжестью бронхиальной обструкции и активностью воспалительного процесса в ДП.

2. Изучить возможность использования функциональных показателей бронхиальной проходимости и активности воспалительного процесса в ДП в качестве критериев оценки состояния МЦС, на основании выявленных взаимосвязей разработать комплекс диагностики МЦН.

3. Установить роль цилиарной дисфункции мерцательного эпителия бронхов, нарушений вязкоэластических свойств трахеобронхиального секрета и десенситизации в-адренергических рецепторов в развитии МЦН у больных БА.

4. Изучить особенности морфологических изменений в слизистой оболочке бронхов в зависимости от тяжести клинико-функциональных симптомов БА, установить значимость вклада процессов РМ в формирование МЦН.

5. Охарактеризовать взаимосвязи между степенью МЦН и тяжестью РМ бронхов, выраженностью нарушений двигательной активности ресничек мерцательного эпителия, вязкоэластических свойств секрета бронхов и в-адренергической рецепции, с учетом выявленных закономерностей разработать способы диагностики МЦН.

6. Определить прогностическое значение МЦН в контроле течения БА, разработать способы прогнозирования развития фармакотерапевтически неконтролируемой астмы, основанные на применении комплексной морфофункциональной характеристики МЦС.

7. Обосновать эффективность использования антагониста цистеиновых лейкотриенов зафирлукаста и холинолитика длительного действия тиотропия бромида для базисной терапии больных БА с учетом их влияния на деятельность МЦС, разработать способы прогнозирования результативности применения этих препаратов для коррекции МЦН.

Научная новизна работы

Новизна исследования заключается в определении роли и места МЦН в контроле течения БА, системном подходе к изучению морфофункциональных механизмов формирования МЦН как одного из ключевых звеньев патогенеза обструктивных нарушений при БА. Установлена прогностическая значимость МЦН в развитии РМ бронхов, прогрессировании бронхиальной обструкции и формировании фармакотерапевтически неконтролируемого течения БА.

Впервые на основании комплексного клинико-морфофункционального исследования дана глубокая всесторонняя оценка деятельности МЦС у больных БА. Показано значение недостаточности функции МЦК как одного из ведущих патофизиологических механизмов при БА. Определен характер взаимосвязи МЦН с тяжестью астмы и бронхиальной обструкцией, выраженностью воспалительного процесса и РМ бронхов. На основании обнаруженных взаимосвязей МЦН со структурными морфологическими изменениями эпителиальной выстилки слизистой оболочки бронхов установлена роль патофизиологического феномена МЦН как индикатора тяжести РМ бронхов и прогрессирования бронхиальной обструкции у больных БА.

Вскрыты особенности ключевых физиологических параметров, обеспечивающих функционирование МЦК. Установлен характер взаимоотношений между снижением цилиарной активности мерцательного эпителия, нарушением вязкоэластических свойств секрета бронхов и десенситизацией в-адренергических рецепторов, дана оценка их вклада в формирование МЦН у больных БА, позволяющая использовать эти показатели в качестве дополнительных диагностических критериев, характеризующих деятельность МЦС, разработаны новые подходы к диагностике МЦН. Патенты РФ на изобретения отражают мировую новизну полученных знаний по вопросу диагностики МЦН в клинической практике.

Впервые установлен вклад МЦН в формирование резистентности к стандартной базисной терапии и развитие фармакотерапевтически неконтролируемой БА. Предложены новые подходы к прогнозированию уровня фармакотерапевтического контроля БА, основанные на применении комплексной морфофункциональной характеристики МЦС.

Впервые с использованием широкого спектра методов клинико-морфофункциональной диагностики проведена оценка терапевтической эффективности антагониста лейкотриеновых рецепторов зафирлукаста и холинолитика длительного действия тиотропия бромида с позиции их влияния на МЦС, определено место указанных препаратов в достижении контроля БА путем коррекции МЦН. С учетом имеющихся патогенетических связей, на основе изучения в процессе проводимого лечения динамики изменения основных параметров, характеризующих функцию МЦС, раскрыта потенциальная возможность применения зафирлукаста и тиотропия бромида для коррекции МЦН, основанная на прогнозировании их дополнительного клинического эффекта.

Научно-практическая значимость

Результаты исследования доказывают взаимосвязанный характер воспалительных, морфофункциональных изменений в ДП и нарушения функционирования МЦК при БА. С использованием оригинальных подходов научно обоснована и разработана совокупность критериев и способов диагностики МЦН, основанных на применении функциональных, эндоскопических и морфофункциональных методов оценки состояния ДП у пациентов с астмой. Данный диагностический комплекс рекомендуется применять при обследовании больных БА и включать в план динамического наблюдения. Это является важным для своевременной диагностики МЦН, прогнозирования уровня контроля астмы с позиции нарушений деятельности МЦС, выбора адекватной базисной терапии с учетом ее потенциальной способности к коррекции МЦН.

Разработаны основанные на математическом моделировании простые и доступные для использования в повседневной клинической деятельности способы диагностики МЦН, способы прогнозирования фармакотерапевтически неконтролируемого течения астмы, способы прогнозирования дополнительного терапевтического эффекта зафирлукаста и тиотропия бромида для коррекции МЦН в рамках стандартной базисной терапии БА. Указанные вероятностные модели диагностики и прогнозирования могут явиться основой для разработки новых медицинских технологий диагностики и прогнозирования нестабильного течения БА.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных БА хронический воспалительный процесс в сочетании с БГР приводит к морфофункциональным нарушениям в ДП, проявляющимся перестройкой морфологической структуры эпителия и всех компонентов стенки бронхов, нарушением вязкоэластических свойств трахеобронхиального секрета, прогрессирующим угнетением функции мерцательного эпителия бронхов, следствием чего является снижение эффективности МЦК и развитие МЦН. В формировании МЦН важная роль принадлежит нарушению функциональной способности в-адренергических рецепторов.

2. Выраженность МЦН находится в тесной зависимости от активности воспалительного процесса в ДП, степени бронхиальной обструкции и тяжести течения БА.

3. МЦН является функциональным «индикатором» выраженности структурных и воспалительных изменений в ДП. Степень МЦН определяется характером и тяжестью морфологических изменений в слизистой оболочке бронхов, уровнем снижения цилиарной активности мерцательного эпителия и нарушения вязкоэластических свойств секрета бронхов.

4. Комплексное изучение специфики взаимосвязей функции МЦС, бронхиальной проходимости, в-адренергической рецепции и морфофункционального состояния слизистой оболочки бронхов позволяет значительно улучшить диагностику эффективности МЦК и своевременно верифицировать МЦН.

5. МЦН принадлежит существенная роль в формировании фармакотерапевтически неконтролируемой БА. МЦН является значимым прогностическим критерием развития фармакотерапевтически неконтролируемой БА.

6. У больных БА сочетанное с общепринятой ингаляционной кортикостероидной и бронхолитической терапией в₂-агонистами применение антагониста лейкотриеновых рецепторов зафирлукаста и холиноблокатора длительного действия тиотропия бромида приводит к снижению степени МЦН. Прогнозирование клинической эффективности этих препаратов с позиции их влияния на МЦС позволяет существенно оптимизировать коррекцию МЦН в рамках стандартной базисной терапии, определить показания к пересмотру схемы лечения и усилению симптоматической терапии МЦН муколитическими средствами.

Внедрение результатов исследования

Разработаны и внедрены в практику «Способ диагностики мукоцилиарной недостаточности» (патент РФ №2364332, 2009 г), «Способ диагностики мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой» (патент РФ №2365329, 2009 г). Издано пособие для врачей «Диагностика эффективности функционирования мукоцилиарного бронхиального клиренса при хронических обструктивных болезнях легких» (Благовещенск, 2004). Опубликована глава в руководстве для научных работников и врачей-пульмонологов «Механизмы этиопатогенеза и пути коррекции неспецифических заболеваний дыхательной системы» (Благовещенск, 2004).

Результаты работы внедрены в практику клинических подразделений ДНЦ ФПД СО РАМН, пульмонологического и эндоскопического отделений Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница» г. Благовещенска. Полученные данные используются в преподавательской деятельности на кафедре пульмонологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ».

Личный вклад автора

Постановка задач, определение методологии исследований, интерпретация полученных данных проведены автором лично. Результаты исследований, выполненных в соавторстве, использованы исключительно в объеме личного вклада автора. Доля автора в сборе информации по теме диссертации составила 85%, в анализе и обобщении результатов работы - 100%. Автором лично проведены эндоскопические исследования, цитоморфологическое и морфофункциональное исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости и бронхобиопсий, изучение физических свойств секрета бронхов, исследование цилиарной активности мерцательного эпителия бронхов, статистический анализ.

Апробация работы

Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на II съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2007). Материалы диссертации представлены на 7, 12, 13, 16, 17, 18 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания; II Дальневосточном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2005); IV съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов, III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006); III конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества (Астана, 2007); IV конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества и V Международном конгрессе пульмонологов Центральной Азии (Ташкент, 2008); Международном симпозиуме «Медицинская наука и здравоохранение России и Японии в начале XXI века. Пути развития и перспективы» (Благовещенск, 2007); II Российской научной конференции "Системный анализ в медицине" (Благовещенск, 2008); Региональной научно-практической конференции с международным участием «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (Хабаровск, 2008); V Китайско-Российском Международном форуме «Биомедицинская и фармацевтическая наука» (Харбин, 2008); совместном Российско-Китайском научном семинаре «Механизмы формирования мукоцилиарной недостаточности при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких» (поддержан грантом 09-04-92852 ГФЕН Российского фонда фундаментальных исследований, Благовещенск, 2009).

Публикации

По теме диссертации в отечественной и зарубежной печати опубликовано 45 научных работ (из них 10 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях из Перечня ВАК, в том числе зарегистрировано 2 патента РФ на изобретения). Издано пособие для врачей, опубликована глава в руководстве для научных работников и врачей-пульмонологов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста, включает обзор литературы, три главы результатов собственных исследований, заключение, выводы, рекомендации для внедрения в практику, список литературы. Материалы исследования иллюстрированы 38 рисунками, содержат 69 таблиц. Список литературы включает 432 источника: 203 отечественных и 229 зарубежных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследование пациентов осуществляли на базе отделений клиники и поликлиники Учреждения Российской академии медицинских наук Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН: пульмонологического, эндоскопического, лабораторной и функциональной диагностики, и научных подразделений - лаборатории профилактики неспецифических заболеваний легких (руководитель - д.м.н., профессор В.П. Колосов), и лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких (руководитель - академик РАМН М.Т. Луценко). Радиоизотопные исследования были выполнены на базе отделения радиоизотопной диагностики Амурского областного онкологического диспансера (зав. отделением - И.Н. Лукьянов) под руководством к.м.н., доцента А.Б. Пирогова.

Исследования были проведены с учетом нормативных документов и одобрены Комитетом по биомедицинской этике ДНЦ ФПД СО РАМН. У всех здоровых и больных лиц было получено информированное согласие.

Комплексное клинико-морфофункциональное обследование выполнено 289 пациентам, в том числе 265 больным БА и 24 здоровым добровольцам. Диагноз астмы выставлен с учетом Международной классификации болезней ВОЗ (МКБ-10), Глобальной стратегии по лечению и профилактике БА (GINA, 2002-2008) и требований Комиссии Номенклатурного комитета Всемирной организации по аллергии (2003).

Исходное обследование пациентов проводили в период обострения заболевания в условиях пульмонологического отделения, при снижении интенсивности клинических симптомов и достижении частичного фармакотерапевтического контроля астмы. Под наблюдением находилось 265 больных БА, в возрасте от 18 до 64 лет. Средний возраст пациентов составил 38,41,9 года. Диагноз устанавливали исходя из анамнеза, типичных клинических симптомов, обратимости бронхиальной обструкции при пробе с бронхолитиками более 15%. Согласно классификации ВОЗ, учитывающей этиологический фактор БА, исследуемая совокупность была представлена преимущественно смешанной формой (J 45.8) астмы. Для диагностики степени тяжести заболевания учитывали выраженность и количество дневных и ночных симптомов астмы, потребность в применении ₂-агонистов, уровень снижения показателей бронхиальной проходимости (ОФВ₁, ПСВ) и их вариабельность в течение суток (GINA, 2002). В качестве критериев фармакотерапевтического контроля использовали уровни контролируемой, частично контролируемой и неконтролируемой БА (GINA, 2006).

Изначально группы больных были сформированы соответственно тяжести БА. В первую группу включены 85 (32%) пациентов с легким персистирующим течением астмы. Во вторую группу вошли 112 (42%) больных БА средней степени тяжести. Третью группу представляли 68 (26%) пациентов с тяжелым течением астмы. Среди больных БА преобладали женщины - 160 (60%), мужчин обследовано 105 (40%). Средний возраст больных 1-й группы составил 25,2±1,5 лет. Статистически достоверного различия в возрасте среди больных 2-й и 3-й группы не выявлялось - 41,4±1,8 лет и 44,8±3,2 года (р>0,05). Длительность заболевания у больных БА в среднем составила 11,51,7 лет. На момент обследования курили 43 (16%) больных.

В контрольную группу были включены 24 практически здоровых добровольца, средний возраст которых составил 34,42,0 года. Среди здоровых лиц находилось 10 (42%) мужчин и 14 (58%) женщин, из них курили 3 (13%) участников исследования. При отборе пациентов для контрольной группы пользовались следующими критериями: отсутствие жалоб со стороны легочной и сердечно-сосудистой систем, отсутствие легочных заболеваний в анамнезе, отсутствие физикальных данных, подтверждающих легочную или сердечно-сосудистую патологию, нормальные показатели спирографии, отсутствие изменений в легких по данным крупнокадровой флюорографии грудной клетки.

Исследование МЦК осуществляли радиологическим методом при помощи динамической ингаляционной пульмоносцинтиграфии. В качестве радиофармпрепарата (РФП) использовали меченые ^99mТс-микросферы альбумина из набора ТСК-5 фирмы «Сеа Ire Sorin» (Франция), активностью 200-250 МБк с исходным размером частиц 19-50 мкм, которые перед проведением ингаляции вводили в распылитель ультразвукового ингалятора, создающий дисперсию аэрозоля 5-10 мкм. Распределение ингалированных частиц РФП в легких и их эвакуацию из ДП анализировали с использованием гамма-камеры и комплекса системы обработки данных сразу же после ингаляции и через 1 час.

Бронхофиброскопию (БФС) проводили бронхофиброскопом фирмы «Olympus», модель BF-1Т20 (Япония). Выраженность воспалительного процесса изучали с применением качественно-количественного показателя - индекса активности эндобронхита (ИАЭ, в % от максимального значения), учитывающего комплекс эндоскопических признаков воспаления в ДП (С.И.Овчаренко, 1998). Эндоскопические признаки гиперреактивности бронхов (ЭГРБ) устанавливали на основании изменения размеров просвета сегментарного бронха (сужение в % от исходного размера) при выполнении бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) по методике В.А.Герасина и соавт. (1994). В бронхолаважной жидкости (БАЛЖ) определяли процентное соотношение клеток (А.И.Карпищенко, 1999), содержание гистамина и серотонина изучали методом Л.Я.Прошиной (1981) с использованием флюориметра «Hitachi» (Япония), уровень малонового диальдегида определяли спектрофотометрическим методом по В.Б.Гаврилову и соавт. (1997), содержание токоферола выявляли флюорометрическим методом по L.G.Hansan et al. (1966). Вязкоэластические свойства (ВЭС) трахеобронхиального секрета (ТБС), полученного при бронхоскопии, определяли методом утончающейся нити (А.В.Базилевский и соавт., 1992) с измерением времени релаксации (ВР, с) прибором «Реотестер» (Россия).

Забор биопсийного материала со слизистой оболочки среднедолевого бронха выполняли биопсийными щипцами FB 19-C «Olympus» (Япония). Для исследования двигательной активности ресничек мерцательного эпителия (МЭ) биоптат помещали в камеру с питательной средой Хенкса, частоту биения ресничек изучали с помощью микроскопа «Micros MC-10» (Австрия), телевизионной камеры «SK-2134 AIP», фирмы «Sony» (Япония), монитора, прибора регистрации движения биологических объектов и компьютера. Биоптаты для морфологического исследования фиксировали в жидкости Карнуа, после обезвоживания заливали в парафин. Срезы толщиной 4-6 мкм получали на санном микротоме, окраску проводили гематоксилином и эозином. Полутонкие срезы толщиной до 1 мкм готовили на ультрамикротоме «LKB-8800» (Швеция) и окрашивали толуидиновым синим. Просмотр материала осуществляли с помощью микроскопа, оснащенного морфометрической насадкой и цифровой фотокамерой. Компьютерную морфометрическую оценку изображений биоптатов в виде микрофотографий выполняли в графическом редакторе «Adobe Photo-Shop 7.0» (Л.И. Волкова и соавт., 2002), для каждого увеличения рассчитывали коэффициент соотношения пиксель/мкм. Устанавливали высоту реснитчатой каймы и эпителиального пласта, толщину базальной мембраны. Оценивали выраженность метаплазии эпителия, состояние секретирующих структур, степень развития бронхиальных желез, состояние микроциркуляторного русла и степень гиперплазии гладкомышечных клеток, состояние соединительной ткани, наличие и распространенность воспалительной клеточной инфильтрации (Г.И. Непомнящих, 1979; Б.И. Козлов, 1995; А.А. Григоренко, 1997).

Функциональное состояние в-адренорецепторов (БАР) изучали радиологическим методом, используя наборы фирмы «Амершам» (Великобритания) и в-сцинцитиллярный счетчик Rack-в 1217 (В.Н. Славнов, 1988), по уровню увеличения циклического 3,5 аденозинмонофосфата (цАМФ) в лимфоцитах периферической крови после стимуляции адреналином (пмоль/10⁶ клеток).

Статистический анализ проводили с помощью экспертной системы (Н.Н. Ульянычев, 1993) на основе стандартных методов вариационной статистики с оценкой достоверности различий по парному и непарному параметрическому (t) критерию Стьюдента. Для определения достоверности различий в случаях негауссовых распределений использовали непараметрические критерии Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни. Анализ распространенности признака в сравниваемых группах (частоты альтернативного распределения) проводили по критерию ² К.Пирсона. Использовали корреляционный, регрессионный и дискриминантный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

При изучении основных параметров ингаляционной пульмоносцинтиграфии было установлено, что в общей совокупности больных БА значения интегрального показателя МЦК легких оказались значительно более низкими, в сравнении с параметрами здоровых лиц (29,2±2,8 и 45,9±1,1% за 1 час, соответственно, р<0,001). Картина снижения элиминации РФП носила прогрессирующий характер в зависимости от тяжести болезни. У пациентов с тяжелой астмой средние значения параметров МЦК составляли 24,21,5% за 1 час (р<0,001 в сравнении со здоровыми лицами), у больных среднетяжелой БА показатели колебались в пределах 30,81,7% за 1 час (р<0,001 в сравнении со здоровыми лицами). У больных с легким течением астмы значения показателя МЦК были более высокими (39,22,5%; р<0,05 в сравнении со здоровыми лицами). Крайне низкие величины МЦК у пациентов с тяжелой БА и у больных средней степени тяжести достоверно отличались как от показателей у здоровых лиц (р<0,001), так и значений МЦК у больных с легким течением БА (р<0,01). Вместе с тем, и у пациентов с астмой средней тяжести скорость выведения РФП оказалась достоверно ниже (р<0,01), чем у больных легкой БА.

В результате анализа и обобщения полученных индивидуальных значений МЦК были выделены три степени МЦН. На основании рекомендаций Н.Н.Канаева, изложенных в «Руководстве по клинической физиологии дыхания» (1980), с учетом величины среднеквадратичного отклонения (у) показателя от среднего значения (М), нами статистически обоснованы границы «нормы» и градации отклонения от нее для показателя МЦК. В соответствии с данными рекомендациями, для показателя, изменения которого носят, как в данном случае, одностороннюю направленность, за диапазон «нормы» были взяты изменения, находящиеся в пределах М±1,65у (у=5,38). При отклонении параметра на величину, превышающую установленную границу, диагностировали МЦН. Для степенной оценки МЦН были использованы следующие статистические критерии отклонения от «нормального» значения МЦК (табл. 1).

Таблица 1

Границы «нормы» и градации отклонения МЦК от «нормы»

Из 265 больных БА отсутствие МЦН (0 степень) установлено у 25 (9%) больных, а у 240 (91%) пациентов были обнаружены различные по выраженности признаки МЦН, в том числе I степени - у 66 (28%) больных, II степени - у 96 (40%) пациентов и III степени - у 78 (32%) больных.

Выявлена взаимосвязь выраженности МЦН и тяжести астмы. Так, для 59 (87%) больных тяжелой БА была характерна МЦН III степени, у остальных 9 (13%) выявлена II степень МЦН (²=73,52; р<0,001). Среди больных среднетяжелой астмой у 80 (71%) преобладала МЦН II степени (²=41,14; р<0,001), у остальных пациентов в равной мере (²=1,31; р>0,05) в 19 (17%) случаях установлена III степень, и в 13 (12%) случаях - I степень МЦН. Среди больных с легким течением БА у 53 (62%) пациентов достоверно (²=28,82; р<0,001) превалировала I степень МЦН, у 25 (30%) больных признаки МЦН отсутствовали, и только у 7 (8%) больных была зафиксирована МЦН II степени.

Установлена тесная взаимосвязь тяжести МЦН и выраженности обструкции бронхов. Данные литературы свидетельствуют об участии функциональных нарушений МЦС в механизмах формирования бронхиальной обструкции уже на начальных этапах развития БА (И.В. Хелимская, 1998; М.Т. Луценко и соавт., 2002; T.G.O^, Riordan et al., 1992; J. Bousquet et al., 2000). Оценка критериев нормы и градации отклонения от нормы ОФВ₁ (% от должных величин) проводилась на основании данных Р.Ф. Клемента и соавт. (1987). Усиление тяжести МЦН происходило по мере снижения ОФВ₁. Из 28 больных с нормальными показателями ОФВ₁, у 9 пациентов (32%) уже имелись признаки недостаточности функции МЦК в виде I степени МЦН. Изменения скорости МЦК в пределах I-II степеней МЦН наблюдались у больных БА даже при незначительной обструкции бронхов. Так, из 62 больных с умеренным снижением ОФВ₁, только у 6 (10%) пациентов признаков МЦН не было выявлено, вместе с тем у 44 (71%) обследованных было установлено достоверное (²=23,56; р<0,001) преобладание МЦН I степени, а у 12 (19%) пациентов зафиксирована II степень МЦН. При более значительной обструкции бронхов снижение МЦК в пределах II степени МЦН было характерно для 68 (69%) из 98 больных (²=29,46; р<0,001), МЦН I и III степеней в равной мере наблюдалась у 13 (13%) и 17 (17%) пациентов, соответственно (²=0,68; р>0,05), а нормальных значений МЦК у больных со значительным снижением ОФВ₁ отмечено не было. При резких и крайне резких бронхообструктивных нарушениях у 61 (79%) из 77 больных с высокой достоверностью (²=52,59; р<0,001) преобладала МЦН III степени, а у остальных 16 (21%) пациентов установлена II степень МЦН.

В общей совокупности больных БА выполненные исследования показали наличие положительной корреляционной связи между МЦК и спирометрическими показателями бронхиальной проходимости. Установлена тесная корреляция между МЦК и ОФВ₁ (г=0,28; р<0,001), МОС₂₅ (г=0,17; р<0,01), МОС₅₀ (г=0,19; р<0,01), МОС₇₅ (г=0,21; р<0,001). Разделив общую совокупность больных на две выборки - с наличием МЦН (240 пациентов) и отсутствием МЦН (25 больных), мы установили между ними статистически достоверные отличия средних значений параметров бронхиальной проходимости (табл. 2).

Таблица 2

Различия средних значений показателей бронхиальной проходимости в выборках больных БА с наличием и отсутствием МЦН

В результате дискриминантного анализа, проведенного у больных с наличием и отсутствием МЦН, достоверность различия выборок по указанным параметрам составила 99,9%. Разработан способ диагностики МЦН (патент РФ на изобретение №2364332, 2009 г). Применив дискриминантное уравнение, определяют величину дискриминантной функции:

d = 0,605 ОФВ₁ (% от долж.) - 0,001 МОС₂₅ (% от долж.) + 0,470 МОС₅₀ (% от долж.) + 0,113 МОС₇₅ (% от долж.),

где d - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 69,01. МЦН диагностируют при d меньше граничного значения, а при d больше граничного значения (69,01) диагностируют отсутствие МЦН. Результаты проверки способа продемонстрировали его эффективность. Правильный диагноз определялся в 91,6% случаев. По нашему мнению, способ может быть использован для диагностики МЦН у больных с заболеваниями органов дыхания.

Как правило, сочетание нарушений бронхиальной проходимости и снижения МЦК у больных БА является следствием сложного взаимосвязанного многофакторного процесса, формирующегося в результате хронического аллергического воспаления и РМ морфологической структуры стенки бронха (А.Л. Черняев, 1998; P.D.Pare et al., 1997; D.Bumbacea et al., 2004). БФС выполнена 209 пациентам, воспалительные изменения выявлены у 187 (89%) из них. Средние значения показателя ИАЭ в общей совокупности больных БА составили 40,11,9%. В выборке из 49 пациентов с МЦН III степени выявлены наиболее высокие параметры ИАЭ (58,64,1%), которые превышали средние значения ИАЭ в группе из 80 больных с МЦН II степени (42,03,6%; р<0,01), выборке 58 пациентов с МЦН I степени (23,33,0%; р<0,001) и у 22 больных с отсутствием МЦН (12,11,9%; р<0,001). В общей совокупности больных установлена тесная корреляционная взаимосвязь МЦК и ИАЭ (r=-0,31; p<0,001).

У больных БА снижение показателя МЦК в легких достаточно высоко совпадало с визуальной оценкой выраженности воспаления в ДП. Так, из 49 пациентов с МЦН III степени у 20 (41%) больных воспалительные изменения в бронхах характеризовались как резко выраженные (ИАЭ в пределах от 77 до 100%), а у 28 (57%) пациентов - как выраженные (ИАЭ в пределах от 44 до 66%). Среди больных с наличием МЦН II степени у 51 (64%) пациента установлена выраженная активность эндобронхита (²=13,38; р<0,001), только у 18 (23%) больных (²=45,23; р<0,001) воспаление в ДП носило умеренную интенсивность (ИАЭ в пределах от 11 до 33%), у остальных пациентов в 9 (11%) случаях зарегистрирована резко выраженная активность эндобронхита и лишь у 2 (2%) больных воспалительных изменений в бронхах не обнаружено. Из 58 пациентов с МЦН I степени только у 10 (17%) больных (²=16,09; р<0,001) в эндоскопической картине установлены выраженные воспалительные изменения, в то время как у 48 (83%) пациентов признаки воспаления были умеренными или отсутствовали. В выборке больных с отсутствием МЦН у 15 (68%) пациентов призаков воспаления в ДП не установлено (²=5,81; р<0,05), у 6 (27%) воспалительные изменения были умеренными, и лишь у 1 (5%) - выраженными.

Хорошо известно, что воспаление и БГР при БА являются тесно взаимосвязанными факторами, участвуют в процессах РМ структурных компонентов стенки бронха и отрицательно влияют на работу МЦС (F.L.M.Ricciardolo, 2003). Мы сочли возможным охарактеризовать состояние реактивности ДП на основании оценки локальной ответной реакции слизистой оболочки на стимуляцию физиологическим раствором при выполнении БФС (В.А. Герасин и соавт., 1994). Был изучен уровень взаимосвязанного влияния интенсивности воспалительной реакции и местных проявлений ЭГРБ на функцию МЦС у 15 здоровых лиц и 69 больных БА с различной выраженностью МЦН. У всех здоровых добровольцев просвет бронха после БАЛ практически не изменялся (в пределах 0-10,0% от исходного размера), что считалось признаком нормальной реактивности. Вместе с тем, симптомы ЭГРБ были выявлены у 84% больных БА. В общей совокупности пациентов с астмой корреляционный анализ продемонстрировал наличие достоверной взаимосвязи между ЭГРБ и ?ОФВ₁ после пробы с фенотеролом, отражающей как степень обратимости бронхиальной обструкции, так и наличие скрытого бронхоспазма (r=0,34; р<0,01), кроме того установлена связь ЭГРБ и ИАЭ (r=0,67; p<0,001).

У пациентов с МЦН III степени были выявлены наиболее высокие показатели ЭГРБ (56,23,3%), которые достоверно превышали средние значения данного признака в выборках больных с МЦН II степени (38,43,0%; р<0,001), I степени (20,52,8%; р<0,001) и пациентов с отсутствием МЦН (6,91,0%; р<0,001). Средние значения ИАЭ у больных с наличием МЦН составили 44,52,5%, в то время как в выборке пациентов с отсутствием МЦН только 12,11,9% (р<0,001). Показатели ЭГРБ у больных с наличием МЦН находились в пределах 39,22,1%, а в выборке с отсутствием МЦН составили всего лишь 6,91,0% (р<0,001). В общей совокупности больных установлена высокая обратная корреляционная зависимость МЦК и ЭГРБ (r=-0,52; p<0,001).

Таким образом, вклад воспаления и БГР в формирование МЦН у больных БА является значимым. При дискриминантном анализе достоверность различий между выборками больных с наличием и отсутствием МЦН по показателям ИАЭ и ЭГРБ составила 99,9%. Это позволило разработать способ диагностики МЦН (патент РФ на изобретение №2365329, 2009 г). С помощью дискриминантного уравнения определяют величину дискриминантной функции:

d = 0,483 ЭГРБ (сужение просвета бронха после БАЛ в % от исходн. размера) - 1,716 ИАЭ (в % от макс. значения),

где d - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет (-26,62). МЦН у больных БА диагностируют при d меньше граничного значения, при d больше граничного значения (-26,62) диагностируют отсутствие МЦН. Результаты проверки способа установили его эффективность. Правильный диагноз определялся в 94,2% случаев. Мы пришли к заключению, что способ может быть использован для диагностики МЦН у больных БА.

У 94 больных БА с МЦН различной степени выраженности и 15 здоровых лиц был изучен клеточный состав БАЛЖ, дающий дополнительную информацию о патологических изменениях в ДП, взаимосвязанных с воспалением и БГР, и в значительной мере отражающий нарушения транспортной, слизеобразующей и защитной функций слизистой оболочки бронхов (Г.Б.Федосеев и соавт., 1984; М.Т.Луценко и соавт., 2002; A.A.Humbles et al., 2004; J.J.Lee et al., 2004). Кроме того, результаты нашего исследования свидетельствовали о патологическом влиянии на функцию МЦК повышенного содержания в БАЛЖ гистамина и серотонина, а так же дисбаланса в системе перекисного окисления липидов (повышения содержания малонового диальдегида на фоне снижения антиоксидантной активности токоферола). Мы пришли к выводу, что некоторые показатели цитологического и биохимического состава БАЛЖ можно использовать в клинической практике для условной диагностики МЦН. Данное суждение основано на наличии в общей совокупности больных БА корреляционных связей между МЦК и содержанием в БАЛЖ эпителия (r=-0,32; р<0,05), нейтрофильных лейкоцитов (r=-0,41; р<0,01), эозинофилов (r=-0,40; р<0,01), количеством гистамина (r=-0,41; р<0,01), серотонина (r=-0,64; р<0,001), малонового диальдегида (r=-0,75; р<0,001), токоферола (r=0,67; р<0,001). Отличия между выборками больных с наличием и отсутствием МЦН выражались в содержании в БАЛЖ клеток эпителия (9,78±2,35 и 3,16±0,40%, соответственно, р<0,01), нейтрофилов (15,26±3,09 и 4,79±1,06, соответственно, р<0,001), эозинофилов (3,14±0,24 и 0,61±0,12%, соответственно, р<0,001), гистамина (0,26±0,028 и 0,11±0,022 мкг/мл, соответственно, р<0,001), серотонина (0,14±0,012 и 0,09±0,020 мкг/мл, соответственно, р<0,05), малонового диальдегида (1,19±0,021 и 0,91±0,016 ммоль/мл, соответственно, р<0,001), токоферола (0,63±0,018 и 0,79±0,016 мкг/мл, соответственно, р<0,001). При дискриминантном анализе достоверность различий значений указанных показателей в выборках больных БА с наличием и отсутствием МЦН составила 99,0%, что позволило разработать совокупность вероятностных моделей диагностики МЦН:

d = 2,888 эозинофилы (в %) - 0,919 нейтрофилы (в %) - 3,801 клетки эпителия (в %),

где: d - дискриминантная функция, граничное значение которой (-58,36). Мы пришли к выводу, что при значении d менее (-58,36) у больных БА можно предполагать наличие МЦН, а при d более (-58,36) - ее отсутствие. Вероятность ошибочной классификации составляет 17,0%.

d = 4,828 гистамин (мкг/мл) + 38,534 серотонин (мкг/мл),

где d - дискриминантная функция, граничное значение которой 5,29. Мы пришли к заключению, что при значении d более 5,29 у больных БА можно предполагать наличие МЦН, а при d менее 5,29 - отсутствие последней. Вероятность ошибочной классификации составляет 16,0%.

d = -2,901 малоновый диальдегид (ммоль/мл) + 35,511 токоферол (мкг/мл),

где d - дискриминантная функция, граничное значение которой 22,15. Мы пришли к выводу, что при значении d менее 22,15 у больных БА можно предполагать наличие МЦН, а при d более 22,15 - ее отсутствие. Вероятность ошибочной классификации составляет 10,0%.

В целом ряде работ можно почерпнуть сведения относительно того, что увеличение количества ТБС, изменение его физико-химических свойств в сторону повышения вязкости и адгезивности сопровождается снижением эффективности как кашлевого клиренса, так и МЦК (В.А. Добрых и соавт, 1999; М.Т. Луценко и соавт., 2002; С.В. Тришина, Н.Н. Каладзе, 2003; Б.И. Козлов, 2005; В.И. Кобылянский, Е.Ю. Окунева, 2006; J.V.Fahy et.al., 2000). При анализе характера поведения кривых и показателей ВЭС секрета бронхов у 15 здоровых лиц и 188 больных БА, нами выявлено статистически достоверное ухудшение физических характеристик ТБС у пациентов с астмой в сравнении с параметрами, установленными у здоровых лиц. В выборке здоровых лиц показатель ВР секрета составлял 0,029±0,0025 с, у пациентов с БА - 0,059±0,0081 с (р<0,001). В общей совокупности больных отмечалось возрастание частоты встречаемости физически неоднородного секрета до 34,3±2,8%, а у здоровых участников исследования физически «аномальный» ТБС обнаруживался только в 18,2±2,1% случаев (р<0,001). Нарушения оптимальных физических характеристик ВЭС секрета бронхов значительно влияли на параметры МЦК. У пациентов с нормальными показателями МЦК средние значения ВР образцов ТБС, хотя и превышали параметры в группе здоровых лиц, статистически достоверных отличий между ними мы не зафиксировали (0,038±0,004 и 0,029±0,0025 с, соответственно, р>0,05). Вместе с тем, у больных с МЦН суммарные значения ВР секрета находились в пределах 0,066±0,009 с, достоверно превышая показатели у пациентов с отсутствием МЦН (p<0,01) и здоровых лиц (p<0,001). В общей совокупности больных была установлена обратная корреляционная зависимость МЦК от ВР секрета (r=-0,20; р<0,05). Выраженность такой связи по-разному проявлялась в выборках пациентов с различной степенью МЦН. Учитывая результаты обследования здоровых лиц, за диапазон «нормальных» значений ВР секрета были взяты изменения, находящиеся в пределах М-1,65у (у=0,0096). При отклонении параметра на величину, превышающую установленную границу (0,044 с), диагностировали нарушение ВЭС (увеличение ВР секрета).

Установлено, что из 46 пациентов с МЦН III степени только у 3 (7%) больных были зафиксированы нормальные значения ВР (менее 0,044 с). У 21 (46%) больного в этой выборке нарушения ВЭС секрета бронхов характеризовались как выраженные (ВР более 0,077 с), у 16 (35%) пациентов - как значительные (ВР пределах 0,059-0,077 с), а у остальных 6 (13%) больных с МЦН III степени установлены умеренные нарушения ВЭС (ВР в пределах 0,044-0,058 с). Среди 68 больных с МЦН II степени только в 2 (3%) случаях установлены нормальные значения ВР, у 9 (13%) пациентов степень нарушения ВЭС секрета была умеренной, а у остальных больных в 49 (72%) случаях отмечалось значительное, и в 8 (12%) - выраженное увеличение ВР секрета. Из 52 больных с наличием МЦН I степени у 33 (64%) преобладали умеренные нарушения ВЭС секрета (²=7,53; р<0,01), у 8 (15%) больных обнаружено значительное повышение ВР, и у 11 (21%) пациентов значения ВР находились в нормальных интервалах. Из 22 больных с отсутствием МЦН у 15 (68%) пациентов значения ВР секрета не были изменены, а у остальных 7 (32%) увеличение было умеренным.

Известно, что снижение цилиарной активности МЭ играет важную роль в формировании МЦН и является точным функциональным показателем, характеризующим недостаточность эскалаторной функции МЦС (Г.И. Непомнящих, 1979; Б.И. Гельцер, 1994; J.A.Elias, 2000; D.Davies et al., 2003). Для выяснения степени влияния цилиарной дискинезии на выраженность МЦН была изучена поверхность биоптатов слизистой оболочки бронхов у 155 больных БА и 10 практически здоровых лиц. У всех здоровых участников исследования на поверхности биоптатов были обнаружены обширные зоны функционально активного МЭ, средняя частота биения ресничек составляла 9,860,45 Гц. У больных астмой, в отличие от здоровых лиц, частота биения была значительно ниже (4,390,42 Гц; р<0,001), и статистически достоверно ухудшалась с возрастанием степени МЦН. Кроме того, у больных БА были установлены нарушения функционирования цилиарного аппарата: различное по частоте биение ресничек близлежащих клеток (динамическая гетерогенность); неритмичное и нестабильное по высоте взмаха колебание; биение ресничек одной клетки с различной частотой, вплоть до полной кратковременной остановки.

Наиболее высокая средняя частота биения ресничек МЭ зарегистрирована в выборке больных с отсутствием МЦН (6,910,72 Гц), хотя и она была снижена в сравнении со здоровыми лицами (р<0,01). У пациентов с МЦН I степени цилиарная активность МЭ была еще ниже (5,320,25; р<0,05 по отношению к больным с отсутствием МЦН). Крайне низкая частота биения ресничек установлена у больных с МЦН III степени (2,210,20 Гц, р<0,001 по отношению к больным с отсутствием МЦН), и низкая - в выборке пациентов с МЦН II степени (3,400,41 Гц; р<0,001 по отношению к больным с отсутствием МЦН).

Изучена сопряженность тяжести МЦН и степени цилиарной дискинезии у больных БА. Учитывая результаты обследования здоровых лиц, за диапазон «нормальных» значений частоты биения ресничек МЭ были взяты изменения, находящиеся в пределах М-1,65у (у=1,42). При отклонении параметра на величину, превышающую установленную границу (менее 7,5 Гц), диагностировали снижение частоты биения ресничек МЭ.

Обнаружено, что из 42 пациентов с МЦН III степени, у 34 (81%) больных нарушения цилиарной активности были выраженными (менее 2,8 Гц), в том числе у 5 (12%) пациентов за счет снижения их частоты биения, у 29 (69%) - вследствие тотальной акинезии или полной редукции ресничек. У 6 (14%) пациентов с МЦН III степени установлена значительная степень цилиарной дисфункции (в пределах от 5,7 до 2,8 Гц), и только у 2 (5%) зафиксирована умеренное снижение частоты биения ресничек МЭ (в пределах от 7,5 до 5,6 Гц).

Из 55 больных с наличием II степени МЦН только в 6 (11%) случаях снижение частоты биения ресничек МЭ было умеренным, у 22 (40%) пациентов отмечалась значительная, и у 27 (49%) - выраженная степень цилиарной дискинезии. У 25 (46%) больных с выраженным нарушением двигательной функции МЭ на поверхности биоптатов наблюдалась полное отсутствие цилиарной активности, вместе с тем среди больных с МЦН II степени количество установленных случаев с такой морфофункциональной картиной было достоверно ниже, чем в выборке пациентов с МЦН III степени (²=5,37; р<0,05).

Среди 39 больных с МЦН I степени у 20 (51%) пациентов установлена умеренная степень снижения частоты биения ресничек МЭ, в 4 (10%) случаях обнаружена значительная степень цилиарной дисфункции, а у 6 (15%) значения частоты биения были в пределах «нормы». У 9 (23%) больных было обнаружено выраженное снижение частоты биения ресничек, среди них у 4 (10%) пациентов - за счет тотальной акинезии.

Наиболее благоприятная морфофункциональная картина наблюдалась у больных БА с нормальными показателями МЦК. Среди них, у 13 (68%) пациентов имелась относительно высокая частота биения ресничек МЭ (²=5,15; р<0,05), у 3 (16%) больных выявлено умеренное снижение частоты биения, у 1 (5%) пациента - значительная цилиарная дискинезия, и у 2 (11%) установлена тотальная акинезия ресничек МЭ бронхов.

Выраженность цилиарной дисфункции у больных БА была связана с активностью воспаления в слизистой оболочке бронхов. Тесные взаимоотношения прослеживались между снижением частоты биения ресничек МЭ и высокими значениями ИАЭ у больных с МЦН III степени (г=-0,51; р<0,01) и МЦН II степени (г=-0,40; р<0,05). У пациентов с МЦН I степени установлена умеренная обратная корреляционная зависимость между низкими показателями ИАЭ и повышением частоты биения ресничек МЭ (г=-0,34; р<0,05), а у больных БА с отсутствием МЦН выраженность такой связи возрастала (г=-0,60; р<0,01).

Корреляционные взаимосвязи прослеживались между снижением частоты биения ресничек МЭ и высокими значениями ВР секрета у больных с МЦН III степени (г=-0,39; р<0,05) и МЦН II степени (г=-0,36; р<0,05). У пациентов с МЦН I степени была установлена обратная корреляционная зависимость между низкими показателями ВР и достаточно высокой частотой биения ресничек МЭ (г=-0,40; р<0,05), аналогичная связь имелась у больных БА с отсутствием МЦН (г=-0,52; р<0,05).

Для расширения возможности диагностики МЦН у больных БА предлагается вероятностная математическая модель, основанная на использовании дискриминантного анализа. При его проведении между выборками больных с наличием и отсутствием МЦН достоверность различий по показателям частоты биения ресничек МЭ, ВР секрета и ИАЭ составила 100,0%. Разработано дискриминантное уравнение:

d = 0,044 ИАЭ (в % от макс. значения) + 0,60 ВР секрета (с) - 1,641 частота биения ресничек МЭ (Гц),

где d - дискриминантная функция, граничное значение которой (-11,09). Мы считаем, что при d более (-11,09) у больных БА можно предполагать наличие МЦН, при d менее (-11,09) - ее отсутствие. Вероятность ошибочной классификации составляет 6,0%.