Остеопороз при хронической почечной недостаточности (распространенность, факторы риска, диагностика, клиника, прогноз)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Остеопороз при хронической почечной недостаточности (распространенность, факторы риска, диагностика, клиника, прогноз)

14.00.05 - Внутренние болезни

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Мазуренко Сергей Олегович

Санкт - Петербург 2009 год

Работа выполнена на кафедре терапии Медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Шишкин Александр Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Мазуров Вадим Иванович

Доктор медицинских наук, профессор Смирнов Алексей Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Болдуева Светлана Афанасьевна

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» федерального агентства по образованию и социальному развитию.

Защита диссертации состоится «___»_______________2009 в _____часов

на заседании совета Д 212.232.60 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199106, г. Санкт-Петербург, В.О. 21 линия, д. 8а, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. М. Горького Санкт-Петербургского государственного университета (199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7/9).

Автореферат разослан «____»______________2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент А.Н. Напалков

Введение

Актуальность проблемы

Постоянно возрастающее количество больных, страдающих хронической почечной недостаточностью (ХПН), распространенность и тяжесть почечных остеодистрофий, осложняющих ее течение, частота переломов, которая увеличивается у больных с ХПН, получающих почечную заместительную терапию (ПЗТ), в три, четыре раза по сравнению с общей популяцией, обуславливают актуальность всестороннего изучения проблем, ассоциированных с костной патологией при ХПН. Несмотря на то, что остеопороз не рассматривается как один из вариантов почечных остеодистрофий, большинство переломов у больных с ХПН, видимо, происходит из-за потери костной массы. Больные с ХПН подвержены влиянию тех же факторов, которые приводят к развитию остеопороза у лиц с нормальной функцией почек, однако действие этих факторов накладывается на тяжелые нарушения минерального и костного обмена, развивающиеся при нарушении функции почек. Трансплантация почки также несет с собой дополнительные факторы риска, такие как прием глюкокортикоидных препаратов, которые могут способствовать прогрессированию остеопороза. Современная наука определяет остеопороз как заболевание скелета, для которого характерно снижение прочности кости и повышение риска переломов. При этом прочность кости рассматривается как интеграция двух главных характеристик: плотности и качества кости. Современное определение остеопороза не конкретизирует его причину, а определяет высокий риск перелома, который повышается при уменьшении плотности кости и ухудшении ее качества. Под качеством кости понимают изменение микроархитектоники, нарушение минерализации кости, накопление повреждений и изменение костного обмена. Все эти нарушения встречаются при почечных остеодистрофиях. Однако до сих пор дискутируется правомочность использования диагноза «Остеопороз» у больных с ХПН. Связано это, в значительной степени, с тем, что современная классификация остеопороза разработанная ВОЗ для женщин постменопаузального возраста, основанная на денситометрической оценке минеральной плотности кости (МПК) по критерию T, остается не адаптированной к другим категориям больных, включая пациентов с ХПН. В свою очередь, это привело к спекулятивным и бездоказательным предложениям применять для оценки МПК больных ХПН вместо критерия T, использующего в качестве эталона пиковую плотность костей для молодых взрослых, критерий Z, который для сравнения использует возрастные нормы, а вместо диагностических категорий «Остеопения» и «Остеопороз», позволяющих врачу оценивать степень риска перелома, использовать неопределенный в отношении риска перелома «дефицит МПК». Накоплен огромный опыт в исследовании эпидемиологии, патогенеза первичного остеопороза, и предсказании риска переломов, а также разработаны эффективные методы его лечения. Между тем остается очень много белых пятен в изучении остеопороза при ХПН. Нарушение синтеза витамина D, изменение фосфорно-кальциевого и белкового обмена, прогрессирование вторичного гиперпаратиреоза, развитие метаболических аномалий, определяют особые законы прогрессирования остеопороза при ХПН. Не изученной остается распространенность заболевания, так как все предыдущие исследования выполнялись на малых группах пациентов в пределах одного диализного центра. Остается неясным влияние пола, конституциональных характеристик, питательного статуса пациента и уровня половых гормонов на прогрессирование остеопороза, не изучена роль полиморфизма генов в определении риска заболевания у больных ХПН. Требует изучения также и клиническая значимость остеопороза при ХПН, его влияние на риск переломов, качество и продолжительность жизни больных ХПН, получающих ПЗТ, связь со смертностью от сердечно-сосудистой патологии (ССП). Все это позволяет считать актуальным изучение проблем, связанных с остеопорозом при ХПН с применением современных методов лучевой и клинико-лабораторной диагностики.

Цель исследования

Изучить распространенность, факторы риска, и клиническое значение остеопороза у больных с хронической почечной недостаточностью на этапе подготовки к почечной заместительной терапии, на фоне длительного лечения гемодиализом и после трансплантации почки.

Задачи исследования

1. Изучить с помощью современных методов денситометрии распространенность остеопении и остеопороза у больных с хронической почечной недостаточностью в группах до начала заместительной терапии, получающих лечение гемодиализом и у пациентов с трансплантированной почкой.

2. Выявить основные факторы риска, определяющие низкие показатели минеральной плотности костей (МПК) в исследуемых группах.

3. Изучить влияние полиморфизма генов, ассоциированных с риском развития остеопороза в общей популяции, на показатели МПК больных с ХПН.

4. Исследовать влияние паратиреоидного гормона, 25(OH)D, половых гормонов, инсулиноподобного фактора роста, соматотропного гомона, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-б и C-реактивного белка на маркеры костного обмена и показатели минеральной плотности костей больных с ХПН.

5. На основании многолетнего динамического наблюдения и повторного денситометрического исследования, изучить закономерности изменения МПК у больных, получающих почечную заместительную терапию.

6. Провести анализ влияния консервативного и хирургического лечения вторичного гиперпаратиреоза на показатели МПК у больных с ХПН.

7. Изучить возможности современной денситометрии в оценке риска переломов больных, страдающих ХПН, оценить диагностическое значение критериев T и Z трех отделов скелета, в оценке абсолютного и относительного риска переломов.

8. Оценить влияние остеопороза на качество жизни и долгосрочный прогноз больных, получающих почечную заместительную терапию

9. Разработать клинические рекомендации для врачей по раннему выявлению остеопороза у пациентов с почечной недостаточностью и ведению больных с остеопорозом.

Научная новизна

Работа является первым обобщающим научным трудом, посвященным разностороннему изучению остеопороза у больных страдающих ХПН с использованием современных методов денситометрии и лабораторной диагностики.

Впервые изучена распространенность остеопении и остеопороза в большой группе пациентов, страдающих ХПН. Представлены доказательства преобладания дефицита костной массы у больных с уремией, в сравнении с людьми с нормальной функцией почек. Доказано увеличение риска развития остеопороза на этапах от начала почечной заместительной терапии, на фоне лечения гемодиализом, и после трансплантации почки.

Доказано влияние питательного статуса больных с ХПН и пациентов с трансплантатом почки, на состояние МПК. Впервые обнаружено, что больные с ХПН мужского пола нередко имеют больший дефицит костной массы в сравнении с пациентами женского пола. Доказано, что начало ХБП (хронической болезни почек) и ПЗТ в возрасте до 25 лет ассоциируется с повышенным риском развития остеопороза.

Получена важная информации о влиянии гормонального статуса больных ХПН, (паратиреоидного гормона, половых гормонов, инсулиноподобного фактора роста) на показатели МПК. Впервые проанализировано влияние на показатели МПК больных ХПН интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-б и С - реактивного белка.

Получены дополнительные свидетельства ассоциации носительства генотипа TT гена рецептора витамина D (РВD) с риском развития остеопороза у больных ХПН.

Проанализированы возможности денситометрии для прогнозирования переломов у больных, получающих лечение гемодиализом и пациентов с трансплантатом почки. Впервые доказана большая прогностическая значимость в оценке риска переломов у больных с ХПН, критерия T, оценивающего МПК пациентов по нормам для пика костной массы молодых взрослых людей, в сравнении с критерием Z, оценивающего МПК по возрастной норме.

Впервые на основании результатов многолетнего проспективного исследования доказана роль показателей МПК в оценке долгосрочного прогноза больных ХПН, а также доказана связь остеопении и остеопороза с риском смерти от сердечно-сосудистой патологии.

Впервые изучено влияние остеопороза на качество жизни больных с ХПН.

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований получены данные, позволяющие устанавливать и обосновывать диагноз остеопороза у больных с ХПН.

Доказана эффективность использования современной денситометрии с целью наблюдения за состоянием скелета у пациентов, получающих лечение гемодиализом или перенесших трансплантацию почки, а также в оценке риска переломов и для контроля за лечением. Показана большая чувствительность и специфичность критерия T в оценке риска переломов и доказана возможность использования классификации остеопении и остеопороза ВОЗ в оценке результатов денситометрии у больных с ХПН.

Выявлены факторы риска, включая генетические маркеры, остеопении и остеопороза у больных с ХПН и доказана необходимость индивидуальной оценки, с учетом параметров денситометрии, и лабораторных показателей костного метаболизма.

Получены объективные данные о взаимосвязи остеопороза у больных с почечной недостаточностью с повышенным риском смерти от сердечно-сосудистой патологии с ухудшением показателей качества жизни.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хроническая почечная недостаточность повышает риск развития остеопороза, который увеличивается на фоне почечной заместительной терапии.

2. Главными факторами, определяющими риск развития остеопороза у больных с хронической почечной недостаточностью, являются: возраст начала почечной заместительной терапии, низкая масса тела и индекс массы тела, активность околощитовидных желез, продолжительность заместительной терапии, а у пациентов с трансплантатом почки - продолжительность функции трансплантата и лечение глюкокортикоидными препаратами.

3. Лечение вторичного гиперпаратиреоза у больных с хронической почечной недостаточностью замедляет прогрессирование остеопороза и приводит к увеличению минеральной плотности костей.

4. Риск переломов у больных с хронической почечной недостаточностью увеличивается по мере уменьшения минеральной плотности костей трех оцениваемых отделов скелета. Критерий T, оценивающий МПК пациента в сравнении с нормальной пиковой костной массой, обладает большей чувствительностью и специфичностью в отношении риска перелома, чем критерий Z, оценивающей МПК пациента в сравнении с возрастной нормой.

5. У больных с ХПН остеопороз ассоциируется с ухудшением показателей качества жизни и увеличением риска смерти от сердечно-сосудистой патологии.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор в течение многих лет возглавляет «Центр остеопороза и метаболических заболеваний скелета» клинической больницы № 122 им. Л.Г. Соколова федерального медико-биологического агентства, на базе которого выполнена основная часть исследования, а также постоянно занимается консультативной лечебно-диагностической работой, направленной на оказание помощи больным с метаболическими заболеваниями костей. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично. Доля участия автора в сборе информации - до 90%, в математико-статистической обработке - 100%, а в обобщении и анализе материала - 100%.

Апробация результатов исследования

Основные положения и результаты диссертации обсуждены на заседании сотрудников Кафедры терапии Медицинского факультета СПбГУ и Ученого совета медицинского центра СПбГУ 21 января 2009 года.

Результаты исследования доложены на XXXIX конгрессе Европейской почечной ассоциации (Копенгаген, Дания, 2002), на I, II и III Российских конгрессах по остеопорозу (Москва, 2003; Ярославль, 2005; Екатеринбург, 2008), на Международной нефрологической конференции "Белые Ночи" XI ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара и V Балтийской нефрологической конференции. (Санкт-Петербург, 2003), на VI съезде научного общества нефрологов России (Москва, 2005), на V ежегодной научно-практической конференции педиатров: Современные проблемы педиатрии (Санкт - Петербург, 2007г.), на I, II и III Российском форуме: «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний» (Санкт- Петербург, 2007, 2008, 2009 гг.). По результатам диссертации опубликованы 41 печатная работа, в том числе 15 - в изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в работу отделений гемодиализа Ленинградской областной клинической больницы, Санкт-Петербургской городской клинической больницы № 26, международного диализного центра «Санкт - Петербург», клинической больницы № 122 федерального медико-биологического агентства, а также включены в тематические планы лекций и практических занятий для студентов и слушателей последипломного образования кафедры терапии Медицинского факультета СПбГУ. В 2007 году опубликовано методическое пособие для врачей по диагностике и лечению метаболических заболеваний костей, утвержденное комитетом по здравоохранению правительства Санкт - Петербурга.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, изложенных в пяти главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 267 страницах текста, включает в себя 93 таблицы, 80 рисунков. Список литературы состоит из 405 наименований, в том числе 45 отечественных и 360 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

Исследование выполнено на базе кафедры терапии Санкт-Петербургского государственного университета и Центра остеопороза и метаболических заболеваний скелета Санкт-Петербургской клинической больницы № 122 им. Л.Г. Соколова, федерального медико-биологического агентства. Работа основана на результатах комплексного обследования больных с ХПН (от подготовки к почечной заместительной терапии (стадия ХБП 4-5), на фоне длительного лечения гемодиализом (ГД), а также пациентов с аллотрансплантатом почки (АТП)), одномоментного анализа факторов риска ассоциирующихся с низкими показателями МПК, и последующего когортного многолетнего (до 10 лет) проспективного изучения изменений показателей МПК, риска переломов и выживаемости пациентов. В исследовании принимали участие пациенты нескольких диализных центров Санкт-Петербурга и Ленинградской области.

Всего в исследование включено 609 пациентов (307 мужчин и 302 женщины), средний возраст которых составил 43,9 ± 12,3 лет (от 18 до 79 лет). Из всех пациентов включенных в исследование, 516 в период наблюдения получали лечение ГД. Из них 179 больных с хронической болезнью почек (ХБП) 4 - 5 стадии, наблюдались с момента подготовки к ПЗТ, 337 к моменту включения в исследование получали лечение ГД различные сроки и 93 пациента имели АПТ. Средняя продолжительность ПЗТ пациентов (включая гемодиализ и трансплантацию почки) составила 60,4+/-56,4 месяцев. Все пациенты на момент включения в исследование были разделены на три основные группы (Таблица 1):

1. Больные с ХПН (терминальная стадия поражения почек (МКБ-10 п. N 18.0.) до начала ПЗТ;

2. Пациенты, получавшие лечение гемодиализом различные сроки;

3. Пациенты с АТП.

остеопороз недостаточность почечный

Таблица 1

Общая характеристика групп, выделенных на момент начала исследования

Больные находились в амбулаторном режиме лечения. Гемодиализ выполнялся преимущественно на аппаратах "искусственная почка" различных фирм с применением бикарбонатного диализирующего раствора. Режим диализа - 12 - 15 часов в неделю (3 раза по 4 - 5 часов). Адекватность диализа оценивалась индексу КТ/V мочевины (среднее значение 1,4±0,1). Общее клиническое обследование больных проводили один раз в месяц. Масса тела измерялась до и после диализа. Масса тела, используемая в статистическом анализе, была средней величиной трех измерений после диализа. Рост оценивался на механическом стадиометре перед каждой денситометрией. Воспроизводимая точность измерения составляла 0,5 см. Состав тела оценивался методом биоимпедансометрии портативным анализатором состава тела BC-542 фирмы Tanita. Исследования крови проводились в клинической лаборатории «ЛабТест» (директор лаборатории Т.Ю. Боговская), биохимической лаборатории Ленинградской областной клинической больницы и клинической лаборатории «Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова». Основные показатели лабораторного обследования пациентов представлены в таблице 2.

Таблица 2

Основные показатели лабораторного обследования пациентов

Определение содержания в сыворотке крови гормонов: эстрадиола, тестостерона, на момент обследования, осуществлялось с использованием иммунологических хемилюминисцентных анализаторов ADVIA Centaur (BAYER DIAGNOSTICS - США) и IMMULITE One (DPC - США). Исследование полиморфизма генов проводилось на базе лаборатории пренатальной диагностики Государственного института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, тесты выполнялись старшим научным сотрудником, к.б.н. М.В. Асеевым.

Для клинической оценки жалоб и оценки качества жизни применялся общий вопросник EQ-5D, который предлагался всем пациентам перед каждым денситометрическим исследованием. Лучевое обследование больных включало денситометрию, рентгенографию, магнитно-ядерную и компьютерную томографию. МПК оценивали методом денситометрии с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (аппарат QDR-4500 Elite фирмы Hologic, USA). Исследование скелета осуществлялись в трех в стандартных зонах: поясничный отдел позвоночника L1 - L4, проксимальный отдел бедренной кости и дистальный отдел предплечья. Для диагностики переломов позвонков применяли визуальный, описательный и полуколичественный метод по методике Genant (Genant H.K., et al., 1993).

Для обработки данных применяли стандартный пакет программы прикладного статистического анализа "StatSoft Statistica v. 6". Методы описательной статистики включали в себя оценку среднего арифметического (M) и величины среднеквадратичного отклонения (SD) для переменных, распределение которых соответствовало нормальному. Для описания переменных, распределение которых отклонялось от нормального использовалась медиана (Me) и квартили (25%-75%). Межгрупповые различия оценивали с использованием параметрических (t-критерий Стьюдента, дисперсионный анализ) и, там где это требовалось непараметрических методов анализа (методы Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни). Для сравнения качественных показателей - критерий 2. Также оценивали абсолютный (АР) и относительный (ОР) риск и рассчитывались чувствительность и специфичность методов в оценке риска. Зависимости факторов выявляли методами корреляционного и регрессионного анализа. Анализ вероятности изучаемого исхода (выживания, переломов) в определенный период времени проводили с помощью метода Каплана-Мейера. Также для оценки прогностической значимости факторов использовали регрессионный анализ по модели пропорциональных интенсивностей Кокса. В каждой из приведенных методик критический уровень значимости определен исходя из значения не более 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Часть 1. Распространенность остеопении и остеопороза и одномоментное изучение факторов риска дефицита МПК в выделенных группах

Дефицит МПК в анализируемых отделах скелета оценивался, согласно с классификацией остеопороза ВОЗ по критерию T (норма, остеопения, остеопороз), а также, согласно рекомендациям рабочей группы по остеопорозу при ХБП (Cunningham J., 2004) использовался критерий Z. В этом случае рассматривались две категории: 1. пациенты с показателями МПК соответствующими возрастной норме (Z>-1,0) и 2. пациенты с дефицитом МПК (Z?-1,0). Анализ МПК в выделенных группах показал, что остеопения (-1,0?T>-2,5) и остеопороз (T?-2,5) во всех анализируемых отделах скелета наиболее часто выявлялись у больных с АТП, далее следовали пациенты, получающие лечение ГД.

Рис. 1 Распространенность остеопении и остеопороза и дефицита МПК в выделенных группах пациентов.

Реже всего остеопения и остеопороз выявлялись у больных с ХПН до начала ПЗТ (Рисунок 1). Подобная картина отмечалась и при классификации результатов денситометрии по критерию Z на пациентов с нормальными и сниженными показателями МПК (Рисунок 1). Однофакторный дисперсионный анализ, в который была включена контрольная группа из 512 человек, показал, что критерий Z во всех выделенных группах больных ХПН был не только ниже по отношению к референтной норме базы данных прибора, на котором выполнялось исследование, но и статистически достоверно ниже МПК контрольной группы (Рисунок 2). В группе больных до начала ПЗТ, статистически достоверных различий между мужчинами и женщинами по критериям T и Z, получено не было (p>0,05). В группе больных ХПН на ГД, пациенты мужского пола достоверно имели больший дефицит МПК по критерию Z в костях предплечья и в позвонках L1-L4 в сравнении с женщинами (p<0,01), в бедренной кости подобной разницы выявлено не было. В группе пациентов с АТП мужчины имели больший дефицит МПК, оцененный по критерию Z только в костях предплечья (p<0,05).

Рис. 2 Однофакторный дисперсионный анализ показателей МПК по критерию Z в выделенных группах больных и контрольной группе

Во всех группах исследуемых пациентов основные конституциональные характеристики (рост, масса тела, индекс массы тела) положительно коррелировали с показателями МПК (p<0,05). Также для оценки влияния питательного статуса пациентов, получающих лечение гемодиализом, на показатели МПК был выполнен анализ состава тела методом биоимпендансометрии. Во всех группах наиболее тесная связь абсолютных значений показателей МПК прослеживалась со абсолютными значениями тощей массы тела (в кг) (p<0,05). Положительное влияние оказывало и абсолютное содержание жира (в кг). Процентное содержание жира в теле достоверно положительно коррелировало с критерием Z костей предплечья больных ХПН, получающих ГД (r=+0,23; p<0,05). В группах больных ХПН до начала ПЗТ и пациентов с АТП процентное содержание жира и тощей массы тела достоверного влияния на показатели МПК не обнаружило (p>0,05).

В группе больных ХПН до начала ПЗТ была обнаружена слабая отрицательная корреляция возраста пациентов на момент выполнения денситометрии и МПК позвонков L1-L4 (r=-0,1; p<0,05), а также критерия Т предплечья (r=-0,2; p<0,05) и бедренной кости (r=-0,1; p<0,05). Возраст на момент выявления ХБП в этой группе положительной коррелировал со всеми рассматриваемыми денситометрическими показателями (p<0,01). Подобным образом в группах больных с ХПН, получающих лечение ГД и пациентов с АТП возраст демонстрировал положительное влияние на показатели МПК (p<0,05). Из выполненного анализа следовало, что чем старше был пациент на момент начала заболевания и начала гемодиализа, или трансплантации почки, тем более высокие показатели МПК он имел в период ПЗТ. Выявленная «парадоксальная» ассоциация возраста пациентов и показателей МПК, была объяснена влиянием ХПН на формирование пика костной массы, у пациентов с дебютом ХБП в детском и подростковом возрасте. Для подтверждения этой гипотезы был выполнен t-тест Стьюдента который показал, что пациенты, не достигшие 25 лет на момент выявления заболевания почек, имели меньшие показатели МПК, оцененные по критерию Z, в сравнение с пациентами 25 лет и старше (p<0,05).

Сходные результаты были обнаружены при сравнении критериев Z пациентов, разделенных по возрасту на момент начала ПЗТ. Значительное влияние ХПН и ПЗТ на формирование скелета и достижение адекватной пиковой костной массы, по-видимому, лежит в основе более выраженного дефицита МПК, выявленного у пациентов мужского пола в сравнение с женщинами. Девушки несколько раньше завершают свое развитие. t-тест Стьюдента критериев Z у мужчин и женщин, которые на момент начала ПЗТ, не достигли возраста 25 лет подтвердил это предположение. Мужчины имели существенно больший дефицит МПК, в сравнении с пациентами женского пола в трех анализируемых отделах скелета в группе больных c ХПН, получающих лечение ГД (p<0,01), в костях предплечья и поясничном отделе позвоночника в группе пациентов с АТП (p<0,01) и в позвонках L1-L4 в группе больных ХПН до начала ПЗТ (p<0,05).

Для оценки влияния основного заболевания, приведшего к ХПН, все пациенты были разделены на 8 подгрупп по основным диагнозам: гломерулонефриты, гипертоническая болезнь с поражением почек, аномалии развития почек, сахарный диабет 2 типа, сахарный диабет 1 типа, поликистоз, хронический тубулоинтерстициальный нефрит, не связанный с доказанной врожденной патологией почек и мочекаменной болезнью МКБ, МКБ. Анализ показал, что в группах больных с ХПН до начала ПЗТ и получающих ГД, наиболее низкие показатели МПК в изученных отделах скелета были отмечены у пациентов с аномалиями развития почек и сахарным диабетом I типа (p<0,001). Наиболее вероятной причиной выявления самых низких показателей МПК, в подгруппах больных с аномалиями развития почек и сахарным диабетом I типа, был возраст, который у большинства пациентов к моменту дебюта ХБП и начала ГД, не достигал возраста «пика» костной массы (обычно 20-25 лет). Этот вывод подтвердил дисперсионный анализ. Статистически достоверных различий МПК, оцененного по критерию Z. в группе пациентов с АТП, разделенной по причинам ХБП, получено не было (p>0,05).

Выполненный корреляционный анализ, продемонстрировал отрицательное влияние продолжительности ПЗТ почти на все показатели, характеризующие МПК трех изученных отделов скелета, больных ХПН, получающих лечение ГД, так и пациентов с АТП (p<0,05). Однако наиболее отчетливо это влияние отразилось на МПК костей предплечья (r=-0,48; p<0,001).

иПТГ (интактный паратиреоидный гормон) повторно исследовался у большинства пациентов, включенных в исследование. Почти все изученные маркеры костного обмена у пациентов в выделенных группах положительно коррелировали с иПТГ (p<0,001). У пациентов с АТП остеокальцин не продемонстрировал достоверной связи с иПТГ (p>0,05). В группе пациентов получающих лечение ГД, иПТГ отрицательно коррелировал со всеми показателями МПК анализируемых отделов скелета (p<0,001), при этом наиболее выражено влияние иПТГ проявлялось в зонах предплечья (r=-0,42; p<0,001). У больных ХПН до начала ПЗТ иПТГ отрицательно коррелировал с МПК (R=-0,36 p<0,01), а также с критерием Т (R=-0,28 p<0,01) и критерием Z (R=-0,21 p<0,05) костей предплечья. В группе пациентов с АТП достоверных корреляций иПТГ и показателей МПК получить не удалось (p>0,05).

Концентрация 25(OH)D в плазме крови была оценена у 117 больных исследуемых и 44 человек с нормальной функцией почки, мужского и женского пола. Однофакторный дисперсионный анализ не показал достоверной разницы между группами (p>0,05). Все обследованные пациенты были распределены согласно классификации, предложенной для оценки статуса витамина D по концентрации 25(OH)D3 (McKenna MJ, Freaney R., 1998): гиповитаминоз D - 25 (OH) D = 50 - 100 нмоль/л, недостаточность витамина D - 25 (OH) D =25 - 50 нмоль/л, дефицит витамина D - 25 (OH) D < 25 нмоль/л. Было установлено, что показатели 25(OH)D в плазме крови были ниже оптимальных у 85% обследованных больных из группы до начала ПЗТ, 80% пациентов получающих ГД и у 85% пациентов сАТП. При этом в группе пациентов с нормальной функцией почки содержание 25(OH)D ниже оптимальных было выявлено у 77% обследованных лиц. Выполненный корреляционный анализ обнаружил отрицательную связь активности иПТГ и концентрации 25(OH)D в плазме крови больных ХПН до начала ПЗТ (r =-0,29; p>0,05) и еще в большей степени в группе пациентов с АТП (r=-0,41; p<0,05). В группе больных, получающих лечение гемодиализом, подобной зависимости прослежено не было (p>0,05). Обнаружить достоверную ассоциацию концентраций 25(OH)D в плазме крови с показателями МПК ни в одной из выделенных групп больных ХПН (p<0,05) не удалось.

Половые гормоны были исследованы у 144 пациентов. У больных ХПН мужского пола, получающих лечение ГД, общий тестостерон положительно коррелировал с МПК средней трети костей предплечья (r=+0,41; p<0,05) и критерием T этой же зоны (r=+0,40; p<0,05). В других отделах скелета статистически значимых корреляций отмечено не было. Также уровень тестостерона в сыворотке крови не коррелировал с показателями МПК у больных с ХПН до начала ПЗТ и пациентов с АТП. Эстрадиол сыворотки крови у больных c ХПН мужского пола, на ГД положительно коррелировал с МПК бедренной кости (r=+0,51; p<0,05), критериями T (r=+0,5; p<0,05) и Z бедренной кости (r=+0,5; p<0,05) и еще более выражено с МПК зоны большого вертела (r=+0,67; p<0,01), критериями T (r=+0,65; p<0,01) и Z бедренной кости (r=+0,57; p<0,05) этой зоны. У больных ХПН до начала ПЗТ и пациентов с АТП подобных зависимостей обнаружено не было. Достоверных корреляций иПТГ и маркеров костного обмена с показателями общего тестостерона и эстрадиола не обнаружено.

У постменопаузальных женщин до начала ПЗТ продолжительность постменопаузального периода отрицательно коррелировала с абсолютными значениями МПК костей предплечья (r=-0,34; p<0,05) и бедренной кости (r=-0,32; p<0,05). В группе пациенток с менопаузой, получающих лечение ГД длительность менопаузы слабо, но достоверно отрицательно коррелировала с абсолютными значениями МПК (r=-0,2; p<0,05) и критерием T (r=-0,18; p<0,05) костей предплечья, МПК (r=-0,21; p<0,01), критерием T позвонков L1-L4 (r=-0,2; p<0,05), МПК (r=-0,19; p<0,05), и критерием T (r=-0,17; p<0,05) бедренной кости. В группе пациенток с АТП подобные зависимости обнаружить не удалось. В группе больных ХПН до начала ПЗТ женщины после хирургической менопаузы имели более низкие показатели МПК в костях предплечья и позвонках L1-L4, оцененные по критерию Z, в сравнении с женщинами после естественной менопаузы (p<0,01). В группе пациенток получающих ГД достоверного различия с трех отделах скелета между женщинами с хирургической и естественной менопаузой по критерию Z получено не было (p>0,05). В группе пациенток с АТП была представлена одна пациентка женщина с хирургической менопаузой, что исключало возможность статистических сопоставлений.

Содержание инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1) в сыворотке крови отрицательно коррелировало с длительностью ПЗТ в группе больных ХПН на ГД (r=-0,49; p<0,01) и, в несколько меньшей степени, в группе пациентов с АТП (r=-0,33; p<0,05). Во всех выделенных группах были выявлены корреляции содержания ИПФР-1 сыворотки крови с показателями МПК, преимущественно отражающими состояние периферических отделов скелета (предплечье и бедренная кость). В группе больных ХПН до начала ПЗТ, ИПРФ-1 положительно коррелировал с МПК (г/см2) костей предплечья (r=+0,34; p<0,05). В группе больных с ХПН получающих ГД, ИПФР-1 положительно коррелировал с абсолютными значениями МПК (r=+0,37; p<0,01), критерием T (r=+0,30; p<0,01) и Z (r=+0,25; p<0,05) костей предплечья, а также с абсолютными значениями МПК (r=+0,31; p<0,01), критерием T (r=+0,22; p<0,05) и Z (r=+0,26; p<0,05) бедренной кости. В группе пациентов с АТП была обнаружена положительная корреляция ИПФР-1 с МПК (г/см2) костей предплечья (r=+0,29; p<0,05), МПК (г/см2) и критерием T позвонков L1-L4 (r=+0,27; p<0,05 и r=+0,24; p<0,05 соответственно). В бедренной кости с ИПРФ-1 коррелировали статистически значимо только МПК и критерий T межвертельной зоны (r=+0,32; p<0,01 и r=+0,24; p<0,05 соответственно). Достоверных корреляций СТГ (соматотропный гормон) с показателями МПК и маркеров костного обмена в выделенных группах получено не было (p>0,05).

Показатели ИЛ-6 и ФНО-б были проанализированы у 62 пациентов с ХПН получающих лечение ГД и у 18 пациентов с АТП. В связи с тем, что у всех обследованных пациентов с АТП показатели ИЛ-6 и ФНО-б не превышали порог чувствительности анализатора, дальнейшее тестирование интерлейкинов у пациентов этой группы было прекращено. У больных ХПН до начала ПЗТ, интерлейкины не анализировались.. Показатели ИЛ-6 и ФНО-б положительно коррелировали друг с другом (r=+0,39 p<0,01) и с продолжительностью лечения гемодиализом (для ФНО r=+0,4 p<0,01; для ИЛ-6 r=+0,31 p<0,05). ИЛ-6 у больных ХПН на ГД положительно коррелировал с активностью щелочной фосфатазы (ЩФ) (Коэффициент Спирмена r=+0,25, p<0,05). Тест Манна-Уитни (Рисунок 3) показал, что у больных с ХПН с повышенными показателями ИЛ-6 и ФНО-б отмечались более низкие значения критерия Z в трех исследованных отделах скелета, однако статистически достоверной эта разница оказалась только для костей предплечья.

Рис. 3 Тест (Манна-Уитни) МПК оцененной по критерию Z, у пациентов на ГД с нормальными и повышенными показателями ИЛ-6 и ФНО-б

Тот факт, что исследуемые интерлейкины и показатели МПК (особенно костей предплечья), коррелировали с продолжительностью ПЗТ, а средняя продолжительность лечения гемодиализом у больных с повышенными показателями ИЛ-6 и ФНО-б существенно превышала длительность лечения гемодиализом у больных с нормальными показателями интерлейкинов сыворотки крови, поставил под сомнение гипотезу о прямом влиянии ИЛ-6 и ФНО-б на показатели МПК больных, получающих лечение ГД. Никаких корреляций С-РБ, СОЭ и показателей МПК, а также маркеров костного обмена, у изучаемых пациентов также не было обнаружено.

В группе больных ХПН до начала ПЗТ и пациентов получающих лечение ГД кумулятивные дозы кортикостероидных препаратов и иммуносупресантов не коррелировали с показателями МПК исследованных зон скелета. В группе пациентов с АТП кумулятивные дозы кортикостероидных препаратов отрицательно коррелировали почти со всеми показателями МПК исследованных зон скелета (p<0,05). Кумулятивные дозы циклоспорина А, азатиоприна и микофеноловой кислоты с показателями МПК пациентов с АТП не коррелировали (p>0,05).

Не удалось обнаружить достоверной зависимости показателей МПК от уровня альбумина крови, содержания кальция и фосфора крови, и их произведения у пациентов выделенных групп. Также не было выявлено зависимости показателей МПК от маркеров цитолиза гепатоцитов (АЛТ, АСТ), которые регулярно тестировались у всех пациентов. В группе больных ХПН до начала ПЗТ, курящие пациенты имели более низкие значения критерия Z в бедренной кости (Z=-0,8±1,1 у курящих, против Z=-0,4±0,9 у не курящих; p<0,05). Однако для костей предплечья и позвонков L1-L4 эта разница оказалась статистически не достоверной (p>0,05). В группах больных ХПН на ГД и пациентов с АТП влияние курения проследить не удалось (p>0,05). Не удалось обнаружить ассоциации низких показателей МПК с употреблением алкоголя.

Полиморфизм генов рецептора витамина D (РВD) исследован у 107 пациентов, получающих лечение ГД. Из них у 86 дополнительно был исследован полиморфизм генов коллагена (COL1A1), рецептора кальцитонина, и гена эстрогеновых рецепторов (ЭР-б). Лабораторные показатели в подгруппах выделенных по генотипам существенно не отличались (p>0,05). Дефицит МПК по критерию Z, во всех исследуемых отделах, наиболее часто выявлялся у пациентов с генотипом TT гена РВD. Проверка гипотезы о влиянии генотипа TT РВD на МПК у больных ХПН однофакторным дисперсионным анализом показала, что критерии T и Z были достоверно ниже только в бедренной кости в сравнении с носителями генотипов Tt и tt (p<0,05). В других отделах скелета достоверных различий прослежено не было (p>0,05). Переломы в группах выделенных по генотипу РВD встречались с приблизительно одинаковой частотой. Достоверных различий показателей МПК у больных ХПН с различными генотипами COL1A1, рецептора кальцитонина, и гена ЭР-б обнаружить не удалось.

Для выделения принципиальных факторов, ассоциирующиеся с низкими показателями МПК, был выполнен пошаговый многовариантный регрессионный анализ с использованием критерия Z, как наиболее универсальной характеристики дефицита МПК, нивелирующей влияние возраста и пола. В группе больных ХПН до начала ПЗТ (Таблица 3), критерий Z костей предплечья наиболее демонстрировал отрицательную связь с активностью щелочной фосфатазы (ЩФ) и уровнем иПТГ сыворотки крови. На критерий Z позвонков L1-L4 наиболее значимое влияние оказывали индекс массы тела, возраст пациента на момент исследования, и в меньшей степени активность ЩФ. В бедренной кости определяющим фактором являлся индекс массы тела (ИМТ), меньшее влияние оказывали концентрации иПТГ и возраст пациента на момент исследования.

Таблица 3

Пошаговый многовариантный регрессионный анализ влияния изученных факторов на критерий Z у больных ХПН до начала ПЗТ

Добавление в анализ других рассматриваемых факторов, таких как масса тела, тощая масса тела, половые гормоны, ИПФР-1, возраст пациента на момент выявления ХБП, длительность менопаузы, существенно не меняло коэффициент множественной корреляции (мR) и коэффициент детерминации (R2). В группе больных ХПН получающих ГД (Таблица 4), критерий Z трех оцениваемых зон скелета наиболее тесно ассоциировался с ИМТ, массой тела (МТ), возрастом пациента на начало ПЗТ и продолжительностью ПЗТ, меньший вклад осуществляли иПТГ, ЩФ. ИПФР-1 имел самое слабое влияние.

Таблица 4

Многовариантный регрессионный анализ влияния изученных факторов

на критерий Z у больных ХПН получающих ГД

Добавление в анализ других изученных факторов существенно не меняло мR и R2. В группе пациентов с АТП (Таблица 5), критерий Z трех оцениваемых зон скелета наиболее тесно ассоциировался с ИМТ, возрастом пациента на момент исследования, общей продолжительностью почечной заместительной терапии и кумулятивной дозой кортикостероидов, меньший вклад осуществляли ЩФ и ПТГ-1. Продолжительность функции трансплантата проявило свое влияние только в отношении критерия Z костей предплечья. Добавление в анализ других изученных факторов существенно не меняло мR и коэффициент детерминации R2.

Таблица 5

Многовариантный регрессионный анализ влияния изученных факторов

на критерий Z у пациентов с АТП

Часть 2. Результаты проспективного когортного исследования

Наблюдение за пациентами, включенными в исследование, продолжалось с 1999 по 2009 годы. Повторная денситометрия обычно проводилась примерно через год от предыдущего исследования. Разница между показателями МПК первого и повторных исследований выражалась в процентах от исходного значения МПК (г/см2) со знаком "+", если имела место прибавка костной массы и, со знаком "-", если наблюдалась ее потеря. Учитывая значительное влияние терапии альфакальцидолом на показатели МПК больных ХПН, средние значения изменения МПК рассматривались дифференцированно для двух основных групп пациентов (больные, получавшие лечение альфакальцидолом и не получавшие такового), а также отдельно для пациентов мужского и женского пола. 49 пациентов (27 мужского 22 женского пола) в группе больных с ХПН на гемодиализе, вообще не получали лечение альфакальцидолом от 1 до 4 лет, по различным причинам, не зависимо от медицинских показаний или противопоказаний.

Таблица 6

Изменение МПК по данным повторной денситометрии в группе больных ХПН на гемодиализе не получавших лечение альфакальцидолом

В этой подгруппе в основном отмечалась потеря МПК во всех анализируемых отделах скелета, достигая максимальных значений в бедренной кости (Таблица 6). Статистически достоверной разницы между показателями изменения МПК у мужчин и женщин в этой подгруппе также отмечено не было (p>0,05). Корреляционный анализ показал достоверную и достаточно выраженную связь изменения МПК в подгруппе больных с ХПН на гемодиализе (ГД) и не получающих лечение альфакальцидолом с уровнем иПТГ крови и еще более выраженную связь с активностью ЩФ (Таблица 7).

Таблица 7

Корреляционный анализ зависимости изменений МПК и показателей иПТГ и ЩФ в группе больных ХПН на гемодиализе не получавших лечение альфакальцидолом

В группе больных ХПН на ГД, получавших регулярное лечение альфакальцидолом, средние значения изменения МПК указывали на преимущественную прибавку костной массы под влиянием препарата во всех изученных отделах скелета (Таблица 8).

Таблица 8

Изменение МПК по данным повторной денситометрии в группе больных ХПН на гемодиализе, получавших лечение альфакальцидолом

Статистически достоверной разницы между этими показателями у мужчин и женщин в этой подгруппе также отмечено не было (p>0,05). Сравнительный анализ показателей изменения МПК с применением критерия Манна-Уитни, в описываемых подгруппах больных, получавших и не получавших лечение альфакальцидолом, подтвердил выявленную разницу для всех трех изучаемых отделов скелета (p<0,001). Корреляционный анализ продемонстрировал в трех отделах скелета положительную ассоциацию кумулятивной дозы альфакальцидола с прибавкой МПК. (Таблица 9).

Таблица 9

Анализ зависимости ежегодного изменения МПК от кумулятивной дозы альфакальцидола у больных ХПН, получающих лечение гемодиализом

В изученной популяции 42 пациента (11 мужчин и 14 женщин), перенесших резекцию околощитовидных желез (ОЩЖ) выполняли денситометрию как до, так и после хирургической операции. До выполнения резекции ОЩЖ уровень иПТГ у данной группы пациентов в среднем составлял 1695,02±38,5 пг/мл, после резекции средний уровень иПТГ был снижен до 112,14±101,6 пг/мл. Денситометрия выполнялась как до операции, так и через год после резекции. Все пациенты в послеоперационный период получали альфакальцидол в дозе от 0,25 до 1,0 мкг/сутки. У большинства исследованных пациентов после резекции ОЩЖ отмечена значительная прибавка костной массы во всех изучаемых отделах скелета (Таблица 12).

Таблица 10

Изменение МПК по данным повторной денситометрии после резекции ОЩЖ в группе больных ХПН на гемодиализе

Также часть пациентов с АТП регулярно лечение альфакальцидолом или бисфосфонатами не получала. Изменение показателей МПК исследуемых зон скелета выраженное в процентах у этих пациентов характеризовалось значительным разбросом, с тенденцией к потере (Таблица 11). Статистически достоверных различий скорости потери МПК у пациентов мужского и женского пола не обнаружено (p>0,05). Показатели ежегодного изменения МПК у пациентов не получающих лечение альфакальцидолом и бисфосфонатами не коррелировали со средними значениями иПТГ.

Таблица 11

Анализ ежегодного изменения МПК у пациентов с АТП не получающих лечение альфакальцидолом и бисфосфонатами

Однако пациенты с иПТГ выше 250 пг/мл имели большие показатели потери МПК в костях предплечья (-4,6±4,1%) в сравнении с пациентами с показателями иПТГ ниже 250 пг/мл (-0,3±2,4%) (p<0,05). В позвонках L1-L4 и бедренной кости отмечалась такая же тенденция, но статистически достоверными различия в этих отделах скелета не оказались (p>0,05). Остеокальцин не коррелировал с показателями ежегодного изменения МПК, в то время как ЩФ коррелировала с изменением потерей МПК позвонков L1-L4 (R=0,41, p<0,01), а в-кросслапы (в-КЛ) коррелировали с темпами потери МПК в бедренной кости (R=0,39, p<0,05). Не обнаружено корреляций изменения МПК с уровнем половых гормонов, ИПФР-1. Также не обнаружено достоверных корреляций показателей ежегодного изменения МПК с кумулятивными дозами кортикостероидов и иммуносупрессивных препаратов. Положительно на показателях МПК сказывалась терапия альфакальцидолом, в виде замедления потери МПК или прибавок костной массы (Таблица 12).

Таблица 12

Изменение МПК у пациентов с АТП получающих лечение альфакальцидолом

9 пациентов (4 мужского и 5 женского пола) с АТП получали лечение бисфосфонатами (алендронат натрия 70 мг в неделю) в связи с прогрессирующим остеопорозом и гиперкальцемией, развившейся на фоне вторичного гиперпаратиреоза и лечения альфакальцидолом. Повторная денситометрия выполнялась каждые 6 месяцев. После первых 6 месяцев лечения были отмечены прибавки МПК в костях предплечья 2,8±1,7% (от 0 до 5%), в позвонках L1-L4 - 5,5±1,9% (от 3 до 8%), в бедренной кости 2,6±1,8% (от 0 до 5%). Последующие 6 месяцев прибавки МПК замедлились до 1,5±1,0% в костях предплечья, 2,3±0,8% в позвонках L1-L4 и 2,4±1,1 в бедренной кости.

Все переломы, случившиеся с момента включения пациента в исследование на фоне лечения гемодиализом, регистрировались в единой базе данных. Из 516 больных ХПН, получающих лечение ГД на момент завершения исследования переломы были зарегистрированы у 129 (25%) пациентов. Из 271 пациента мужского пола переломы в период наблюдения выявлялись в 22,9% сл...