Пролапс митрального клапана: клинико-патогенетический анализ с позиции дисплазии соединительной ткани

Таблица 8. Структурно-функциональные параметры сердца у больных ПМК в зависимости от HLA-фенотипа ()

Показатель	Группы ПМК	Здоровые (n=40)
	с наличием А25, В27, В35(n=50)	с отсутствием А25, В27, В35 (n=69)
ФВ ЛЖ, %	66,7±1,2*	69,1±0,5	72,4±2,1
ИЛП, см/м2	1,7±0,05*/**	1,5±0,02*	1,2±0,03
ИКДО, мл/м2	55,0±4,8*	54,0±1,8*	43,2±1,3
ИММЛЖ, г/м2	82,1±1,3*/**	70,0±3,0*	57,3±1,5
УИ, мл/м2	34,4±3,8	39,2±1,7*	29,9±1,3

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

У обладателей антигенов А25, В27, В35 регистрировалось снижение фракции выброса левого желудочка, тогда как в группе ПМК с отсутствием указанных HLA-маркеров сократительная функция не отличалась от контроля. Кроме того, у носителей указанных антигенов выявлены максимальные значения индексов левого предсердия и массы миокарда левого желудочка.

Очевидно, что за больными ПМК с высокой сывороточной концентрацией аутоантител к коллагенам I и II типов, FGF-b, ЕТ-1 и/или имеющими в HLA-антигенном составе А25, В27, В35 необходимо плановое динамическое наблюдение.

Полученные данные развивают представление о детерминированности изменений сердца при ДСТ, в генезе которых ведущую роль играют факторы, связанные с нарушением обмена веществ наследственной и регуляторной природы.

Нами предложен алгоритм стратификации групп риска развития ремоделирования миокарда в популяции больных ПМК (рис. 7). Представленная схема демонстрирует различия риска развития ремоделирования миокарда.

Как уже было отмечено, наиболее выраженные структурно-функциональные и/или иммуно-эндотелиальные отклонения определялись в случаях пролабирования митрального клапана II степени, сочетания ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки, при миксоматозной дегенерации ПМК, митральной регургитации II степени, что позволяет стратифицировать больных с указанными вариантами ПМК в группу риска ремоделирования миокарда.

Исходя из данных о максимальных уровнях антителообразования к коллагенам I и II типов, TGF-в1 и FGF-b у больных ПМК с воронкообразной деформацией грудной клетки, сколиозом, плоскостопием и гипермобильностью суставов, есть основания полагать, что при ПМК I степени с наличием в фенотипе указанных костно-мышечных дисплазий также имеются условия для ремоделирования внеклеточного матрикса миокарда.

Отсутствие в фенотипе пациентов с ПМК I степени клинически значимых костно-мышечных дисплазий диктует необходимость определения в сыворотке крови аутоантител к коллагенам I и II типов, FGF-b, ЕТ-1 и/или типирование HLA-А25, В27, В35. Случаи повышения перечисленных сывороточных иммуно-эндотелиальных маркеров и/или наличия в иммуногенетической структуре антигенов А25, В27, В35 позволяют формировать группу риска развития ремоделирования миокарда.

Наконец, отсутствие у пациентов с ПМК I степени указанного набора иммуно-эндотелиальных маркеров может характеризовать вариант нормы.

Рис. 7.1. Алгоритм стратификации групп риска развития ремоделирования миокарда в популяции больных ПМК.

Выявлены особенности внешнего фенотипа и нарушений регуляторных механизмов при ПМК, ассоциированном с некоторыми патологическими состояниями и заболеваниями.

Высокая распространенность (25,7%) полисегментарного остеохондроза у молодых пациентов с ПМК позволяет предположить, что дефект соединительнотканных структур, лежащий в основе диспластических проявлений, приводит к более быстрому развитию и прогрессированию дегенеративно-дистрофических изменений. В этой связи интересны полученные данные об очень высоких уровнях сывороточных антител к коллагенам I и II типов у больных ПМК с остеохондрозом (рис. 8).

Рис. 8. Концентрация аутоантител к коллагену у больных ПМК с учетом остеохондроза. * - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Процесс повышенного образования антител к коллагенам I и II типов у больных ПМК с остеохондрозом может быть обусловлен как повреждением опорных структур при биомеханической перегрузке из-за неполноценности коллагена, так и генетическими дефектами, затрагивающими продукцию «костного» и «хрящевого» типов коллагена. Последние могут приводить к независимому развитию остеохондроза.

Генетическую предрасположенность к гипертензивным реакциям на стресс отражает «гипертония белого халата» (Гаджиев А.Н., 2004). В этой связи логично предположить, что выявленная нами высокая скорость утреннего подъема АД у больных ПМК с «гипертонией белого халата» обусловлена значительной активизацией симпато-адреналовой системы и является следствием генетически детерминированного ослабления защиты от гипертензиогенных факторов.

Больные ПМК с «гипертонией белого халата» характеризовались адреналиновой и АДФ-индуцированной гиперагрегацией и более высокими показателями коллагеновой агрегации по сравнению с пациентами без «гипертонии белого халата», а также повышенной концентрацией ЕТ-1 и сниженной - 6-keto-PGF_1б в крови. Очевидно, что пациенты с ПМК при наличии «гипертонии белого халата» могут рассматриваться в качестве группы риска по развитию стабильной артериальной гипертензии в связи с ролью эндотелиальной дисфункции в ел формировании и прогрессировании.

У больных ПМК с «гипертонией белого халата» отсутствовали свойственные в целом группе ПМК низкие показатели индекса Кетле, массы и площади поверхности тела (табл. 9), что, возможно, свидетельствует о влиянии на уровень АД в числе прочих факторов и массы тела, определяемой взаимодействием генетических и средовых влияний.

Таблица 9. Антропометрические параметры у больных ПМК с учетом «гипертонии белого халата» ()

Антропометрические параметры	Больные ПМК	Здоровые (n=10)
	с «гипертонией белого халата» (n=25)	без «гипертонии белого халата» (n=10)
Рост, см	176,7±3,8	171,8±1,7	178,2±1,3
Масса тела, кг	70,5±2,8	60,3±1,4*/**	71,9±1,2
Индекс Кетле, кг/м2	22,9±0,7	19,1±0,3*/**	22,2±0,3
Площадь поверхности тела, м2	1,9±0,05	1,8±0,07*	2,0±0,03
Окружность запястья/ длина II пальца	2,0±0,05	2,0±0,03	2,1±0,04
Размах рук/рост	1,03±0,01	1,02±0,02	1,02±0,04

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

В фенотипе больных ПМК с ортостатической недостаточностью, наоборот, наблюдалось преобладание роста над массой тела. В случаях этой комбинации выявлено повышенное содержание ростовых пептидов, особенно основного фактора роста фибробластов (табл. 10), принимающих участие в регуляции сосудистого тонуса.

Таблица 10. Уровень ростовых факторов у больных ПМК с учетом ортостатической недостаточности ()

Ростовой фактор	Больные ПМК	Здоровые (n=20)
	с ортостатической недостаточностью (n=36)	с нормальным вегетативным обеспечением (n=20)
TGF-1, нг/мл	3,7±0,9*	4,1±0,6*	0,5±0,2
FGF-b, пг/мл	44,6±3,3*/**	35,6±2,9*	15,6±2,8

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Повышенное содержание TGF-в1 и FGF-b отражает модуляцию гладкомышечных клеток и преобладание фенотипа синтеза, что может служить предпосылкой для дальнейшего формирования артериальной гипертензии с учетом клинических данных о смене эпизодов гипотонии у больных ДСТ со стабильной артериальной гипертензией (Яковлев В.М. и соавт., 2005; Suthanthiran М. et al., 2000). Артериальная гипотензия в ответ на ортопробу у больных ПМК при высоких уровнях ростовых факторов может быть связана со сниженной чувствительностью тканей к влиянию TGF-в1 и FGF-b при уменьшении экспрессии мембранных рецепторов.

Генетически предопределенные дефекты в созревании и дифференцировке мезенхимальных производных влияют на структуру и функциональную целостность клеточных мембран, обусловливая дисфункцию тромбоцитов, эндотелия, провоцирующих в определенных условиях развитие гемостазиологических осложнений. Подтверждением этому являются изменения в системе гемостаза у пациентов с ДСТ при наличии и отсутствии геморрагических эпизодов.

У больных ПМК с геморрагиями множественных локализаций отмечены изменения в соотношении ТхВ₂/6-keto-PGF₁ в сторону преобладаниия тромбоксана. Нарушение физиологического равновесия простаноидов у больных с геморрагиями можно объяснить реактивными (компенсаторными) сдвигами системы гемостаза в ответ на хроническую кровопотерю аналогично случаям гипертромбоцитоза и гиперагрегации тромбоцитов, наблюдаемых у пациентов с пролапсом митрального клапана и геморрагическим синдромом (Остроумова О.Д. и соавт., 2002; Домницкая Т.М., 2007).

Особенности фенотипа в виде сниженной массы тела и высокого уровня внешней стигматизации, выявленные нами у больных ПМК с геморрагиями, могут быть использованы в качестве скрининга для стратификации группы риска в отношении склонности к кровоточивости или возникновения кровотечений при наличии провоцирующих моментов (например, операций, назначения лекарственных средств, влияющих на гемостаз).

Генетически детерминированная дисплазия соединительной ткани обсуждается в качестве одного из факторов, модифицирующих течение сахарного диабета (Чернышова Т.Е. и соавт., 2008).

Таблица 11. Эндотелиальные маркеры с учетом наличия ПМК и сахарного диабета I типа ()

Эндотелиальные факторы	Сахарный диабет I типа с ПМК (n=20)	Сахарный диабет I типа без ПМК (n=10)	ПМК без сахарного диабета (n=140)	Здоровые (n=20)
ЕТ-1, пг/мл	40,3±3,8	31,2±5,2	30,2±4,7	24,8±2,3
TxB2, пг/мл	86,7±2,0*	75,3±4,2	66,3±3,5	56,4±3,2
6-keto-PGF1б, пг/мл	67,1±5,2	75,2±2,4	59,7±2,7	54,2±4,7
TxB2/6-keto-PGF1б	1,4±0,1	1,0±0,3	1,1±0,1	1,1±0,01
vWF, %	123,2±12,5	120,5±12,5	94,6±3,0*/**	125,0±6,7

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравнении с другими группами больных (критерий Ньюмена-Кейлса).

Более высокая активность фактора Виллебранда у наблюдаемых нами больных ПМК с сахарным диабетом I типа по сравнению с ПМК без этой патологии свидетельствует о модифицирующем влиянии диабета на функциональный фенотип эндотелия больных ПМК. В этом же контексте следует рассматривать тенденцию к повышению ЕТ-1 и очевидное преобладание уровня ТхВ₂ над 6-keto-PGF_1б у больных сахарным диабетом I типа и ПМК по сравнению с больными диабетом без ПМК (табл. 11).

Нарушение сбалансированной продукции эндотелиальных факторов приводит к изменениям в системе тромбоцитарного гемостаза, что нашло отражение в данных о повышении у больных сахарным диабетом функциональной активности тромбоцитов.

Следует отметить, что дисбаланс эндотелиально-тромбоцитарных факторов у больных ПМК с сахарным диабетом I типа был зарегистрирован на фоне достижения компенсации углеводного обмена. Как известно, прогрессирование сосудистых осложнений сахарного диабета может наблюдаться и у больных с хорошо компенсированным процессом, что делает вполне правомочным обсуждение роли генетических факторов в происхождении и сроках манифестации ангиопатий. В этой связи наличие врожденных структурных дефектов соединительной ткани при ПМК в совокупности с признаками свойственной этому состоянию эндотелиальной дисфункции в виде повышения ЕТ-1 и преобладания продукции ТхВ₂ над простациклином, предположительно, может создавать условия для более высоких темпов развития у больных сахарным диабетом сосудистых осложнений.

Указания на корреляцию тяжести воспалительных заболеваний носоглотки с выраженностью деформаций позвоночника и грудной клетки (Викторова И.А., 2006) обосновывает суждение о взаимосвязи инфекционно-воспалительных заболеваний и соединительнотканных нарушений (Яковлев В.М. и соавт., 2005). Нами установлен у больных ПМК и хроническим тонзиллитом высокий уровень внешний стигматизации (> 7 стигм) и значительное снижение содержания в крови IFN-г и TNF-б, что может рассматриваться с позиций нарушенного ответа организма на действие патогенных факторов. В иммуногенетической структуре больных ПМК и хроническим тонзиллитом, по нашим данным, преобладали антигены А29, В35 и фенотипы А2/А25, Cw3/Cw5. Следовательно, особенности иммуногенетической структуры у пациентов с ПМК связаны с наличием не только диспластических проявлений, но и характерных иммунологических сдвигов, что открывает новые возможности прогнозирования возникновения и рецидивирующего течения инфекционно-воспалительных заболеваний у больных ПМК на основе иммуногенетических маркеров.

Таким образом, клинико-патогенетический анализ у больных ПМК с позиции дисплазии соединительной ткани позволяет рассматривать ПМК в пространстве полигенной системной тканевой патологии. Обсуждение ПМК в качестве самостоятельного диспластического синдрома по сути определяет решение вопросов взаимосвязи психо-вегетативной дисфункции, внешних и висцеральных признаков ДСТ, иммуно-эндотелиальных и иммуногенетических отклонений с точки зрения понимания патогенеза соединительнотканных расстройств. Такое решение проблемы ПМК, с одной стороны, позволяет стратифицировать пациентов с учетом эхокардиографических критериев, что сохраняет конкретное указание на клапанную патологию сердца, непосредственно определяющую развитие ряда сердечно-сосудистых осложнений, а, с другой, обусловливает необходимость выявления экстракардиальных диспластических проявлений, нарушений обмена веществ наследственной и регуляторной природы, нередко имеющих самостоятельное клиническое и прогностическое значение.

Выводы

1. Установлены особенности антропометрических параметров и внешних стигм дисморфогенеза у пациентов с ПМК - астенический тип конституции, нарушение осанки, сколиоз, воронкообразная деформация грудной клетки I степени, крыловидные лопатки, арахнодактилия, гипермобильность суставов, плоскостопие. Более высокий уровень внешней стигматизации определяется у пациентов с ПМК II степени, в том числе в сочетании с аномально расположенной хордой, при комбинации ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой и в случаях миксоматозной дегенерации пролабирующего клапана. У 81% пациентов с ПМК компонентом диспластического фенотипа являлась психо-вегетативная дисфункция.

2. Рентгенологически у больных ПМК определена высокая частота встречаемости сколиоза I степени (44,3%), нестабильности краниовертебрального сегмента (53,7%), остеохондроза (25,7%), продольного плоскостопия I-II степени (45%). Ультразвуковое исследование демонстрирует распространенность растяжения белой линии живота (27%), контурной деформации желчного пузыря (32%).

3. Для целенаправленной инструментальной диагностики костно-мышечной патологии у больных ПМК рационально использовать внешние признаки дисплазии соединительной ткани: нарушение осанки - для выявления сколиотической деформации позвоночника; гипермобильность суставов - с целью верификации нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза и растяжения белой линии живота, обычно пропорционального степени гипермобильности у женщин.

4. У больных ПМК установлены нарушения коллагенового аутоиммунитета, цитокинового баланса и эндотелиально-тромбоцитарной функции в виде увеличенных сывороточных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, IL-1в, TGF-в1, FGF-b и сниженных - TNF-б, IFN-г и их соотношений с IL-4, IL-10, активности фактора Виллебранда и его баланса с оксидом азота, коллагеновой агрегации тромбоцитов.

5. Наиболее выраженные иммуно-эндотелиальные отклонения, в том числе свидетельствующие о преобладании вазоконстрикторных и тромбогенных факторов, определены в случаях ПМК, сочетающегося с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой, при миксоматозной дегенерации митрального клапана. Максимальный уровень антителообразования к коллагенам I и II типов, TGF-в1, FGF-b установлен в случаях клинически значимых костно-мышечных дисплазий - деформаций грудной клетки, позвоночника, стоп и гипермобильности суставов.

6. ПМК у жителей Ставропольского края ассоциирован с антигенами А25, В8, В27, В35, Cw3, Cw5 и фенотипами А1/А25, А1/А29, А1/А31, А2/А25, А3/А25, В7/В35, В8/В27, В17/В27, Cw3/Cw5. Формирование резистентности к ПМК определяли антигены А24, А26. Выявлены особенности позитивных HLA-ассоциаций, свойственные отдельным вариантам ПМК и костно-мышечным дисплазиям.

7. Нормализованные к площади поверхности тела эхокардиографические параметры демонстрируют у больных ПМК начальные признаки ремоделирования миокарда в виде повышенных индексов левого предсердия, конечного диастолического объема, массы миокарда левого желудочка и ударного индекса. С увеличением тяжести митральной регургитации признаки структурно-функционального ремоделирования миокарда нарастают. Установлен значительный вклад в формирование ремоделирования миокарда избытка аутоантител к коллагенам I и II типов, FGF-b, ЕТ-1 и HLA-А25, В27, В35.

8. Предложенный алгоритм стратификации больных ПМК, включающий на первом этапе фенотипический анализ, эхокардиографию с оценкой качества малых аномалий сердца, степени митральной регургитации и миксоматозной дегенерации клапана и - на втором этапе - оценку определенного набора антиколлагеновых антител, цитокинов, факторов роста, эндотелиальных регуляторов и антигенов гистосовместимости позволяет осуществлять рациональный поиск больных с высоким риском ремоделирования миокарда.

9. Выявлены особенности фенотипа и регуляторных механизмов, имеющие диагностическое и прогностическое значение при ассоциированных с ПМК коморбидных состояниях и позволяющие выделять группы риска развития полисегментарного остеохондроза, гипертонической болезни, ортостатической недостаточности, геморрагий, раннего поражения сосудов при сахарном диабете I типа, хронического тонзиллита.

Практические рекомендации

§ Для выявления больных, имеющих высокий риск ПМК, и дальнейшего его поиска оценивать комплекс антропометрических параметров и внешних стигм дисморфогенеза, включающий астенический тип конституции, нарушение осанки, сколиоз, ВДГК, крыловидные лопатки, арахнодактилию, гипермобильность суставов и продольное плоскостопие, а также обнаруживать признаки психо-вегетативной дисфункции.

§ Использовать сочетание ПМК с нарушением осанки для целенаправленного рентгенологического выявления сколиоза, а сочетание ПМК с гипермобильностью суставов - для поиска признаков нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза, растяжения белой линии живота.

§ Терапевтам (кардиологам) и ортопедам осуществлять преемственность в тактике ведения больных ПМК с целью ранней диагностики и проведения лечебно-профилактических мероприятий сколиотической болезни, нестабильности краниовертебрального сегмента, остеохондроза, плоскостопия. Осуществлять целенаправленный поиск миксоматозной дегенерации во всех случаях болезни Шойермана-Мау.

§ Для ранней диагностики структурно-функционального ремоделирования миокарда у пациентов с ПМК эхокардиографические величины оценивать после их нормализации к площади поверхности тела.

§ Для выделения групп риска развития ремоделирования миокарда в популяции больных ПМК использовать предложенный алгоритм диагностики, включающий изучение фенотипа, аутоантител к коллагенам I и II типов, факторов роста (FGF-b), маркеров эндотелиальной функции (ЕТ-1) и антигенов HLA (А25, В27, В35). Больные ПМК, имеющие определенный набор признаков, подлежат динамическому диспансерному наблюдению.

§ У больных ПМК (в возможно более ранние сроки) использовать HLA-маркеры для формирования следующих групп риска:

а) миксоматозных изменений митрального клапана (А25, В27, В8/В27);

б) сколиотической деформации позвоночника (В27/В35, В8/В27);

в) хронического тонзиллита (А29, В35, А2/А25, Cw3/Cw5).

§ Определять у больных ПМК с «гипертонией белого халата» агрегацию тромбоцитов, уровни ЕТ-1 и 6-keto-PGF_1б в плазме крови. Случаи повышения адреналин- и АДФ-индуцированной агрегации, количества ЕТ-1 и снижения содержания простациклина рассматривать с позиции формирования эндотелиальной дисфункции как одного из факторов риска развития стабильной артериальной гипертензии.

§ В качестве маркеров риска геморрагий у больных ПМК использовать показатели низкой массы тела и высокого уровня внешней стигматизации.

§ При наличии ПМК у больных с впервые выявленным сахарным диабетом I типа определять содержание тромбоксана В₂, ЕТ-1, агрегацию тромбоцитов с АДФ и в случае повышения перечисленных показателей стратифицировать этих пациентов в группу риска раннего развития сосудистых осложнений.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Ягода, А. В. Синдромы предвозбуждения и ранней реполяризации желудочков при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Вестник аритмологии. - 2003. - № 32. - С. 75-77.

2. Ягода, А. В. Оценка комплекса внешних фенотипических признаков для выявления малых аномалий сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клиническая медицина. - 2004. - № 7. - С. 30-33.

3. Ягода, А. В. Особенности психической дезадаптации у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, И. В. Боев // Терапевтический архив. - 2005. - № 12. - С. 29-32.

4. Ягода, А. В. Эндотелиальные вазоактивные медиаторы у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 3. - С. 56-60.

5. Гладких, Н. Н. «Гипертония белого халата» при недифференцированной дисплазии соединительной ткани: конституциональная характеристика и эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Российский кардиологический журнал. - 2007. - № 2. - С. 61-65.

6. Гладких, Н. Н. Клинико-патогенетические аспекты изменений в системе гемостаза при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Гематология и трансфузиология. - 2007. - № 3. - С. 42-47.

7. Комплексная оценка ортопедического статуса как необходимый компонент диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. А. Воротников, А. В. Ягода, Г. А. Санеева, Н. Н. Гладких // Травматология и ортопедия России. - 2007. - № 2. - С. 43-47.

8. Ягода, А. В. Цитокины при малых аномалиях сердца: роль в формировании эндотелиальной дисфункции / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клиническая медицина. - 2007. - № 7. - С.31-34.

9. Ягода, А. В. Аутоиммунные аспекты нарушения коллагенового гомеостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинская иммунология. - 2007. - №1. - С. 61-68.

10. Гладких, Н. Н. Клинико-иммуногенетическая характеристика пациентов с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, Я. М. Трубушкина, А. В. Ягода // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. - 2007. - Вып. 2. - С. 3-10.

11. Гладких, Н. Н. Роль эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции в генезе геморрагий при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких // Гематология и трансфузиология. - 2008. - № 2. - С. 17-20.

12. Гладких, Н. Н. Состояние эндотелия и агрегация тромбоцитов у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа и недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Клиническая медицина. - 2009. - № 5. - С. 52-55.

13. Ягода, А. В. Состояние желчного пузыря у пациентов с малыми аномалиями сердца по данным ультразвукового исследования / А. В. Ягода, В. С. Пугиев, Н. Н. Гладких // Десятая Рос. гастроэнтерологическая неделя : материалы (Москва, 25-28 окт. 2004) / Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - № 5 (прил. 23). - С. 156.

14. Гладких, Н. Н. Взаимосвязь конституциональных свойств и антигенов HLA-системы у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н. Н. Гладких, Я. М. Трубушкина, А. В. Ягода // Омский научный вестник. - 2005. - Вып. 32 (прил.). - С. 16-18.

15. Гладких, Н. Н. Сравнительная характеристика вегетативных изменений при дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Омский научный вестник. - 2005. - Вып. 32 (прил.). - С. 27-29.

16. Ягода, А. В. Изменения в системе гемостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, М. В. Карслиева, Н. Н. Гладких // Омский научный вестник. - 2005. - Вып. 32 (прил.). - С. 21-23.

17. Гладких, Н. Н. Ассоциация аномалии желчного пузыря и соединительнотканной дисплазии сердца / Н. Н. Гладких // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2005. - Спецвыпуск. - С. 85-86.

18. Семейное обследование детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е. В. Стрельцова, А. С. Калмыкова, А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Пути повышения эффективности медицинской помощи детям : материалы Х съезда педиатров России (Москва, 8-10 фев. 2005 г.). / Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т. 4 (прил. 1). - С. 506.

19. Гладких, Н. Н. Дифференциально-диагностическое значение внешних стигм дисморфогенеза, ассоциированных с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Перспективы Российской кардиологии : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 18-20 окт. 2005 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 4 (прил. 4). - С. 79-80.

20. Ягода, А. В. Характер полиморфизма HLA-антигенов I класса у пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Я. М. Трубушкина, Н. Н. Гладких // Перспективы Российской кардиологии : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 18-20 окт. 2005 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 4 (прил. 4). - С. 357.

21. Ягода, А. В. Особенности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В.Ягода, М. В. Карслиева, Н. Н. Гладких // Перспективы Российской кардиологии : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 18-20 окт. 2005 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 4 (прил. 4). - С. 357-358.

22. Гладких, Н. Н. Интерферон-г и аутоантитела к коллагену I типа при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. Б. Байбанова // От диспансеризации к высоким технологиям : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 10-12 окт. 2006 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 5 (прил. 6). - С. 91-92.

23. Ягода, А. В. Медиаторы межклеточных взаимодействий как маркеры эндотелиальной дисфункции у пациентов с миксоматозной дегенерацией пролабирующего митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // От диспансеризации к высоким технологиям : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 10-12 окт. 2006 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 5 (прил. 6). - С. 446-447.

24. Гладких, Н. Н. Аутоиммунитет к коллагену и экспрессия некоторых аллельных вариантов гена DRB1 у пациентов с соединительнотканной дисплазией сердца / Н. Н. Гладких // Современная кардиология: наука и практика : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвященной 100-летию Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова (Санкт-Петербург, 11-12 мая 2007 г.) / Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. - № 2 (прил. 2). - С. 42.

25. Гладких, Н. Н. HLA-специфичности и активность цитокинов при первичном пролапсе митрального клапана / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Кардиология без границ : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 9-11 окт. 2007 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6 (прил. 5). - С. 67.

26. Гладких, Н. Н. Гастроэнтерологические аспекты синдрома дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких // Новое в гастроэнтерологии - от патогенеза к клинической практике : сб. науч. тр. / СтГМА. - Ставрополь, 2003. - С. 173-178.

27. Гладких, Н. Н. Малые аномалии сердца у лиц призывного возраста: тенденции и проблемы / Н. Н. Гладких // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины : тез. докл. III конф. молодых ученых России с междунар. участием (Москва, 20-24 янв. 2004 г.) / ММА им. И. М. Сеченова. - Москва, 2004. - С. 141-142.

28. Гладких, Н. Н. Современные представления о врожденных дисплазиях соединительной ткани и их место в МКБ-10 / Н. Н. Гладких // Пульс медицины. - 2004. - № 7. - С. 14.

29. Гладких, Н. Н. Диагностическая тактика при малых аномалиях сердца / Н. Н. Гладких // Пульс медицины. - 2004. - № 7. - С. 15.

30. Ягода, А. В. Внешние признаки дизэмбриогенеза в диагностике малых аномалий сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинская сестра. - 2005. - № 2. - С. 2-3.

31. Гладких, Н. Н. Малые аномалии сердца: наследование по материнской линии / Н. Н. Гладких, Е. В. Стрельцова, А. В. Ягода // От исследований - к стандартам лечения : материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 7-9 апр. 2005 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 49-50.

32. Гладких, Н. Н. Признаки дизэмбриогенеза и факторы риска развития инфаркта миокарда у молодых пациентов / Н. Н. Гладких // От исследований - к стандартам лечения : материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 7-9 апр. 2005 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 47-49.

33. Санеева, Г. А. Диагностика патологии опорно-двигательного аппарата у лиц призывного возраста с малыми аномалиями сердца / Г. А. Санеева, Н. Н. Гладких // От исследований - к стандартам лечения : материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 7-9 апр. 2005 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 279-281.

34. Генеалогический анализ в диагностике недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. С. Калмыкова, Е. В. Стрельцова, Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Здоровье: социальные и медико-биологические аспекты исследования : сб. науч. тр. / СтГМА. - Ставрополь, 2005. - С. 381-385.

35. Нарушение осанки у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, Г. А. Санеева, А. В. Ягода, А. А. Воротников // Актуальные проблемы клинической медицины : сб. науч. тр. / СтГМА. -Ставрополь, 2005. - С. 22-25.

36. Ультразвуковая оценка отдельных мышц и сухожильных образований у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, В. С. Пугиев, Н. Н. Гладких, Н. А. Пугиева // Актуальные проблемы клинической медицины : сб. науч. тр. / СтГМА. - Ставрополь, 2005. - С. 30-33.

37. Патология опорно-двигательного аппарата в аспекте недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, А. А. Воротников, Н. Н. Гладких, Г. А. Санеева // Здоровье и образование в ХХI веке : материалы VI Междунар. науч.-практ. конф. (Москва, 2005 г.) / Москва, 2005. - С. 559.

38. Ягода, А. В. Фактор роста фибробластов и соединительнотканная дисплазия сердца / А. В. Ягода, А. Б. Байбанова, Н. Н. Гладких // Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация - залог успеха кардиологической службы : материалы V съезда кардиологов Южного Федерального округа (Кисловодск, 25-27 мая 2006 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 279-280.

39. Гладких, Н.Н. Цитокиновый статус молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / Н.Н. Гладких, А.Б. Байбанова, А.В. Ягода // Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация - залог успеха кардиологической службы : материалы V съезда кардиологов Южного Федерального округа (Кисловодск, 25-27 мая 2006 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 88.

40. Ягода, А. В. Экспрессия фактора роста фибробластов у пациентов с синдромом гипермобильности суставов на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, А. Б. Байбанова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2006. - № 1. - С. 4-7.

41. Гладких, Н. Н. Уровень эндотелина-1 у пациентов с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации : материалы I нац. конгресса терапевтов (Москва, 1-3 нояб. 2006 г.) / Бионика. - Москва, 2006. - С. 45.

42. Ягода, А. В. Сывороточные уровни вазоактивных медиаторов у молодых пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани и отягощенной по артериальной гипертензии наследственностью / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Артериальная гипертония и ассоциированные состояния : материалы Всерос. науч.-практ. конф. (Москва, 28 нояб. 2006 г.) / Москва, 2006. - С. 127-129.

43. Ягода, А.В. Дисплазия соединительной ткани сердца: от фенотипа к патогенезу / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких, А.Б. Байбанова // Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (Санкт-Петербург, 14-15 сент. 2006 г.) / Кардиология СНГ. - 2006. - № 3. - С. 231.

44. Гладких, Н. Н. Особенности эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции у пациентов с малыми аномалиями сердца и «гипертонией белого халата» / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (Санкт-Петербург, 14-15 сент. 2006 г.) / Кардиология СНГ. - 2006. - № 3. - С. 132.

45. Гладких, Н. Н. Диспансеризация пациентов с первичным пролапсом митрального клапана / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация - залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья Российской нации : материалы VI съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 28-30 мая 2007 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2007. - С. 71-72.

46. Гладких, Н. Н. Активность ростовых факторов у пациентов с аномально расположенными хордами сердца / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Кардиология 2007 : материалы 9-го Всерос. науч.-образовательного форума (Москва, 12-14 фев. 2007 г.) / Москва, 2007. - С. 52-54.

47. Ягода, А. В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани, ассоциированная с хроническими заболеваниями ЛОР-органов: особенности фенотипа и уровень сывороточных цитокинов / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, А. Б. Семенова // Медицинская помощь. - 2007. - № 2. - С. 29-32.

48. Гладких, Н. Н. Пролапс митрального клапана в практике терапевта. Часть I. Эпидемиология, этиопатогенез, клиника, диагностика / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа.- 2007. - № 3. - С. 68-75.

49. Гладких, Н. Н. Пролапс митрального клапана в практике терапевта. Часть II. Вопросы диспансеризации и врачебной экспертизы / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2007. - № 4. - С. 64-71.

50. Ягода, А. В. Первичный пролапс митрального клапана у взрослых. Диагностика, вопросы диспансеризации и врачебной экспертизы / А. В. Ягода, Н. А. Пруткова, Н. Н. Гладких // Учебное пособие / СтГМА. - Ставрополь, 2007 - 72 с.

51. Гладких, Н. Н. Диагностика малых аномалий сердца и тактика ведения взрослых пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе / Н. Н. Гладких, Н. А. Пруткова, А. В. Ягода // Методические рекомендации / СтГМА. - Ставрополь, 2007 - 23 с.

52. Ягода, А. В. Сопряженность аутоиммунных процессов к коллагену с изменением цитокинового профиля у пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Интеграция научной кардиологической мысли, оптимизация диагностики, инновационные технологии лечения, доказательная медицина, многофакторная первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний - залог здоровья Российской нации в XXI веке : материалы VII съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 28-30 мая 2008 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 253-254.

53. Гладких, Н. Н. Информативность сочетания внешних стигм с пролапсом митрального клапана в диагностике костно-мышечных и экстракардиальных висцеральных изменений / Н. Н. Гладких // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. - № 2. - С. 50-54.

54. Ягода, А. В. Состояние аутоиммунитета к коллагену и цитокинового профиля у пациентов с пролапсом митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. - № 2. - С. 30-33.

55. Гладких, Н. Н. Взаимосвязь иммуно-эндотелиальных факторов с ремоделированием миокарда у больных первичным пролапсом митрального клапана / Н.Н. Гладких // Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями - новые подходы и перспективы : материалы VIII съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 27-29 мая 2009 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2009. - С. 45-46.

56. Пат. 2257138 Российская Федерация, МПК⁷ А 61 В 5/02. Способ ранней диагностики ортостатической недостаточности у пациентов с малыми аномалиями сердца / Ягода А. В., Гладких Н. Н. ; заявитель и патентообладатель Ягода А. В., Ставропольская государственная медицинская академия. - № 2257138 ; заявл. 06.08.03 ; опубл. 27.07.05, Бюл. № 21. - 6 с.

57. Ягода А. В., Гладких Н. Н. Малые аномалии сердца. - Ставрополь. Изд.: СтГМА, 2005. - 248 с.

Список использованных сокращений

ААТ- аутоантитела

АДФ- аденозиндифосфат

АМПП- аневризма межпредсердной перегородки

АРХ - аномально расположенная хорда

ВДГК- воронкообразная деформация грудной клетки

ГМС- гипермобильность суставов

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

ИКДО- индекс конечного диастолического объема

ИКСО- индекс конечного систолического объема

ИЛП- индекс размера левого предсердия

ИММЛЖ- индекс массы миокарда левого желудочка

МД- миксоматозная дегенерация

ПМК- пролапс митрального клапана

ПТК - пролапс трикуспидального клапана

УИ- ударный индекс

ФВ ЛЖ- фракция выброса левого желудочка

ЭхоКГ- эхокардиография

EF- этиологическая фракция

ET-1 - эндотелин-1

FGF-b - фактор роста фибробластов основной

HLA- продукты генов главного комплекса гистосовместимости

IFN-- интерферон-

IL-1- интерлейкин-1

IL-4- интерлейкин-4

IL-10- интерлейкин-10

NO_n- суммарная концентрация стабильных метаболитов оксида азота

PF- превентивная фракция

RR- относительный риск

TGF-1- трансформирующий фактор роста-1

TNF-б - фактор некроза опухоли б

TxВ₂ - тромбоксан В₂

vWF- фактор Виллебранда

6-keto-PGF_1б- 6-кето-простагландин F_1б

Размещено на Allbest.ru

...