Анализ возможных механизмов фармакологической реверсии кардиального ремоделирования при хронической сердечной недостаточности

Пролонгированное использование в-АБ при пластической ХСН у крыс приводит к частичному восстановлению нарушенного баланса между содержанием путресцина и спермидина со спермином. Как следствие этого, вызванное ими повышение уровней высших ПА, сдерживающих проапоптотический потенциал путресцина и стимулирующих процессы клеточной пролиферации, не только может привести к подавлению процесса миокардиального апоптоза, но и выступать в качестве одного из компонентов механизма кардиопротекторного действия в-АБ. Необходимо также подчеркнуть, что увеличение активности высших ПА, способных стимулировать пролиферативные процессы, прекрасно согласуется с полученными данными о повышении пролиферативного потенциала КМЦ, свидетельством которого, в частности, была выраженная активация полиплоидизации КМЦ на фоне в-АБ, выявленная нами при проведении электронно-микроскопического анализа.

Влияние изучавшихся ЛП на содержание TGF-в1 в плазме крови при экспериментальной ХСН у крыс

Из представленных в табл. 3 данных видно, что по сравнению с интактными животными группы К0 при развитии пластической ХСН (группа АДР) в плазме крови крыс происходит выраженное повышение активности TGF-в1, составляющее 32,6% (p<0,01) и свидетельствующее о высокой интенсивности процессов пролиферации соединительной ткани, лежащих в основе фиброза. Регулярное применение как в-АБ, так и иАПФ сопровождается достоверным уменьшением уровня TGF-в1 в крови у крыс с ХСН, причем в отличие от ряда других проведенных исследований, антифиброзирующее влияние представителей обеих групп ЛП примерно равноценное. В оптимальных дозах в-АБ небиволол и карведилол, а также иАПФ моэксиприл приводят к уменьшению концентрации TGF-в1 на 24,1%; 22% и 20,6%, соответственно. Увеличение дозы и небиволола, и моэксиприла не приводило к равнозначному усилению их эффекта. Так, прием небиволола в максимально высокой из использованных дозировок приводил к усилению антифиброзирующего эффекта всего на 1,5%, а эффект моэксиприла, судя по нашим результатам, даже несколько ослабевал.

Таблица 3. Влияние в-АБ и иАПФ на содержание TGF-в1 в плазме крови при экспериментальной ХСН у крыс

Примечание: p1 - достоверноcть отличий от группы контроля К0

p2 - достоверноcть отличий от группы АДР

Учитывая наличие собственной тормозной активности у каждой из представленных групп ЛП, а также способность и одних, и других влиять на синтез ангиотензина II, неудивительно, что при совместном использовании небиволол в комплексе с моэксиприлом в отношении фиброза на протяжении эксперимента действовали синергично, что выражалось в понижении уровня TGF-в1 до максимально низких из всех значений, зафиксированных в ходе анализа. Для группы НМ понижение уровня этого цитокина составило почти 34% от уровня группы АДР.

Таким образом, на основании проведенного иммуноферментного анализа содержания TGF-в1 в плазме крови крыс с экспериментальной пластической ХСН можно прийти к заключению о том, что прием обоих представителей группы в-АБ и иАПФ моэксиприла приводит в целом к аналогичному сценарию, заключающемуся в достоверном уменьшении содержания этого цитокина, и свидетельствующему о торможении препаратами этих двух групп процесса фиброза в миокарде экспериментальных животных.

Клиническая эффективность длительной терапии небивололом в сочетании со стандартной фармакотерапией ХСН

Нами установлено, что 6-месячная фармакотерапия кардиоселективным в-АБ небивололом в сочетании с базовой терапией ХСН у больных с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом сопровождается существенной положительной динамикой со стороны клинико-функционального статуса, содержания в плазме крови диагностических кардиомаркеров, провоспалительных цитокинов, а также улучшением эхокардиографических параметров кардиогемодинамики и параметров КР ЛЖ сердца.

Перечисленные показатели улучшались в обеих группах пациентов, но более показательные результаты были получены в группе Н II - у больных с систолической дисфункцией ЛЖ, в основном с III-IV ФК ХСН (по NYHA).

Влияние терапии небивололом в комплексе с базовой фармакотерапией на клинико-функциональное состояние больных ХСН.

Об улучшении клинико-функционального состояния больных (табл. 4) свидетельствовали:

Таблица 4. Влияние проводимой фармакотерапии на динамику параметров клинико-функционального статуса больных ХСН [M ± m].

1) положительная динамика (в сторону понижения) ФК ХСН, составившая, по нашим данным, 32% в группе Н I и 23% в группе Н II (в обоих случаях - p<0,05);

2) повышение толерантности к физической нагрузке, выразившееся в удлинении дистанции, которую больные могли преодолеть в ТШХ, и составившее +31% (p<0,05) и + 83% (p<0,05) в группах Н I и Н II, соответственно;

3) позитивные результаты динамики оценок по ШОКС в модификации В.Ю. Мареева (2000), согласно которой результаты были примерно равнозначны в обеих группах больных, составив -53,5% (p<0,05) и -47,7% (p<0,05) в группах Н I и Н II, соответственно.

Влияние модифицированной схемы фармакотерапии на содержание кардиомаркеров в плазме крови больных ХСН.

В ходе сравнительного исследования содержания кардиомаркеров ХСН в плазме крови больных за период лечения установлено выраженное снижение первично существенно превышающих норму показателей Nt-proBNP и гомоцистеина (HCY), подтверждающее положительную динамику клинико-функцио-нального состояния пациентов. Так, для группы Н I падение составило 25% (p<0,05) и 7,5%, а для группы Н II - 20% (p<0,05) и 15% (p<0,05) для Nt-proBNP и HCY, соответственно (табл. 5). Значительное понижение концентрации HCY, помимо прочего, косвенно свидетельствовало об уменьшении интенсивности клеточной гибели элементов сосудистой стенки (эндотелиоцитов) и миокарда (КМЦ) путем апоптоза на фоне небиволол-содержащей схемы фармакотерапии.

Таблица 5. Эффекты проводимой фармакотерапии на содержание Nt-proBNP и HCY в плазме крови больных ХСН [M ± m].

Анализ влияния проводимой фармакотерапии на эхокардиографические показатели кардиогемодинамики и КР при ХСН.

На фоне проведенного курса лечения с использованием небиволола со стороны ЭхоКГ параметров кардиогемодинамики и КР ЛЖ (табл. 6) сердца нами выявлены существенное увеличение ФВ ЛЖ сердца (на 2,6% и 9% для групп Н I и Н II, соответственно) (рис. 8) и значительное уменьшение индексов объемных показателей ЛЖ - ИКСО и ИКДО ЛЖ, которые особенно демонстративны были для группы Н II, где составили -25% (p<0,05) и -14,5 (p<0,05), соответственно. В группе Н I эти параметры хоть и уменьшались в меньшей степени (на -9,8% и -3,4%, соответственно, для ИКСО и ИКДО ЛЖ), но также были показательны.

Благоприятная тенденция к понижению наблюдалась в обеих группах со стороны индексов ИММ и ИОТ ЛЖ (она была более выражена в группе Н II, но все таки статистически достоверной не была), сферичности ЛЖ и параметров миокардиального стресса в систолу и диастолу МСс и МСд ЛЖ, которые достоверно уменьшались во II группе больных, где разница по итогам курса лечения составила -9,1% (p<0,05) и -10,5% (p<0,05), соответственно, для МСс и МСд ЛЖ (табл. 6, рис. 9).

Таблица 6. Динамика параметров кардиогемодинамики и КР ЛЖ сердца у больных с ХСН на фоне проводимой терапии (М ± m)

Примечание: достоверность различий показателей у больных до и после лечения:

* - p<0,05; Д% - динамика показателя (%).

Рис. 8. Влияние проводимой фармакотерапии на динамику ФВ и УИ ЛЖ (%) у больных ХСН (* - р<0,05 по сравнению с исходным состоянием).

Рис. 9. Влияние проводимой фармакотерапии на динамику показателей миокардиального стресса ЛЖ (%) у больных ХСН (* - р<0,05 по сравнению с исходным состоянием)

Положительный эффект небиволол в сочетании с базовой фармакотерапии ХСН оказывал на тип геометрии ЛЖ (рис. 10), со стороны которой наблюдалась тенденция к уменьшению доли эксцентрической (на 8%) и концентрической (на 5%) гипертрофии ЛЖ.

Рис. 10. Влияние проводимой фармакотерапии на тип геометрии и ремоделирования ЛЖ у пациентов с ХСН

Помимо того, что динамика вышеперечисленных параметров ЭхоКГ благоприятным образом характеризовала процесс КР, снижение величины миокардиального стресса, коррелирующего, по данным литературы (P. Di Napoli et al. (2003), с выраженностью процесса утраты основных клеточных элементов миокарда - КМЦ, также подтверждало полученные в экспериментальном разделе работы данные об угнетении процесса апоптоза КМЦ в сердце на фоне небиволола.

Оценка влияния проводимой терапии на выраженность синдрома иммуно-воспалительной активации у больных ХСН.

Сравнительным иммуноферментным анализом содержания про- и противовоспалительных цитокинов в плазме крови больных ХСН, прошедших курс лечения небивололом в сочетании с базисной схемой фармакотерапии, показано уменьшение степени иммуно-воспалительной активации и кардиального фиброза в обеих группах пациентов. Как и со стороны ЭхоКГ, показатели ИФА цитокинов были более демонстративны в группе Н II (табл. 7).

Таблица 7. Эффекты проводимой фармакотерапии на содержание про- и противовоспалительных цитокинов в крови больных ХСН (М ± m).

За период лечения у больных группы Н II наблюдалось снижение концентраций IL-1в на 26% (p<0,05), IL-6 - на 15%, IL-8 - на 60,6% (p<0,05) и TNF-б - на 44,5% (p<0,05). Аналогичные параметры для группы Н I составили -23,4%, -37% (p<0,05), -26,5% (p<0,05) и -6% для тех же цитокинов, соответственно. Было также зафиксировано снижение уровня в плазме крови противовоспалительного цитокина TGF-1в, достигавшее -7,7% в группе Н I и -10,7% (p<0,05) в группе Н II. Подобная динамика TGF-1в, с одной стороны, свидетельствовала о падении его противовоспалительного потенциала, но, с другой, выступала показателем, говорящим об уменьшении выраженности кардиального фиброза на фоне проведенной фармакотерапии с подключением небиволола, а также о торможении апоптоза КМЦ, поскольку, по данным D. Schroder et al. (2006), TGF-1в играет проапоптотическую роль в отношении КМЦ, являясь одним из ключевых звеньев ангиотензин II-зависимого сигнального пути индукции в них апоптоза.

Оценка влияния фармакотерапии с применением небиволола на содержание маркеров кардиальной клеточной гибели в крови больных ХСН

Анализ эффектов небиволола в составе базисной фармакотерапии на активность кардиальных систем рецептор-опосредованного апоптоза

В результате проведенного сравнительного анализа содержания компонентов систем FasL/Fas и TNF-б/TNF-RI в плазме крови больных ХСН, можно констатировать, что на фоне длительной 6-месячной фармакотерапии с применением небиволола в крови больных ХСН наблюдается выраженное подавление активности гуморальной FasL/Fas-системы, в то время как активность системы TNF/TNF-RI понижается в меньшей степени и только за счет уменьшения концентрации TNF-б, но не sTNF-RI (табл. 8).

Таблица 8. Влияние проводимой фармакотерапии на уровень маркеров апоптоза и некроза (онкоза) в крови больных ХСН

По нашим данным, на проводимый курс лечения с применением небиволола в первую очередь реагируют больные с систолической дисфункцией ЛЖ сердца, характеризующиеся более тяжелым течением ХСН, соответствующим III-IV ФК ХСН (по NYHA).

Подавление активности систем FasL/Fas и TNF-б/TNF-RI свидетельствует о тормозном влиянии небиволола в сочетании со стандартной терапией ХСН на интенсивность процессов апоптотической гибели КМЦ в миокарде. Изменения содержания всех измерявшихся биомаркеров апоптоза в крови больных с диастолической формой ХСН были качественно позитивны, но в то же время количественно недостоверны.

Анализ влияния небиволола в комплексе с базисной фармакотерапией на активность некроза (онкоза) в миокарде больных ХСН.

Проведя сравнительный иммуноферментный анализ уровня H-FABP в крови больных ХСН до и после проведенного 6-месячного курса фармакотерапии, включавшей небиволол, мы установили, что достоверное снижение (на 26%, p<0,05) показателей КГ на фоне небиволола наблюдается, как и в предыдущем случае, только в группе больных ХСН с наличием систолической дисфункции ЛЖ сердца. При диастолической форме ХСН уровень H-FABP в крови за время лечения также снижался, но всего на 9,6% (табл. 8). Таким образом, на основании полученных результатов можно утыерждать о том, что применение небиволола в комбинации с базовой терапией ХСН приводит к уменьшению выраженности клеточной гибели КМЦ путем некроза (онкоза) у больных группы Н II, что, вероятно, может служить одним из компонентов кардиопротективного эффекта этого ЛП.

На основании проведенных исследований и имеющихся литературных данных мы пришли к выводам, положенным в основу выдвигаемой нами концепции полимодального кардиопротекторного действия в-АБ как основы фармакологической коррекции КР (рис. 11), согласно которой:

Рис. 11. Полимодальный принцип кардиопротекторного действия в-АБ при кардиальном ремоделировании.

«антиремоделирующее» действие в-АБ обусловлено торможением ими ключевых компонентов и/или процессов, составляющих основу персистирующего повреждения миокарда при ХСН;

блокада в1-АР миокарда, усиливаемая реципрокной стимуляцией в2- и б1-АР, приводит к подавлению инициаторных и эффекторных механизмов апоптоза КМЦ и обусловливает повышение сохранности их пула при ХСН (рис. 12);

Рис. 12. Принцип антиапоптотического действия кардиоселективных в1-АБ.

торможение апоптоза на фоне применения в1-АБ сопряжено с активацией процесса аутофагии, как еще одного звена кардиопротекции;

кардиопротекторному эффекту в1-АБ способствует ослабление образования соединительной ткани в миокарде и развитие антифиброзирующего действия;

в-АБ модулируют обмен полиаминов в миокарде и повышают их пролиферативный потенциал в условиях ХСН;

вышеназванным компонентам кардиопротективного влияния в1-АБ способствует ослабление ими синдрома иммуно-воспалительной активации и снижение активности провоспалительных и проапоптогенных цитокинов.

ВЫВОДЫ

в-АБ III поколения небиволол и карведилол самостоятельно и в комбинации с иАПФ моэксиприлом приводят к улучшению течения экспериментальной ХСН антрациклинового генеза у крыс за счет своего кардиопротекторного эффекта, обусловленного активацией аутофагии и достоверным подавлением в тканях миокарда интенсивности процесса клеточной гибели КМЦ путем апоптоза. О последнем свидетельствуют данные анализа дефрагментации ДНК и интраплазмолеммальной транслокации фосфатидилсерина.

Кардиопротекторный эффект в-АБ небиволола и карведилола, а также иАПФ моэксиприла при экспериментальной пластической ХСН у крыс частично обусловлен их нормализующим влиянием на баланс полиаминов в тканях миокарда.

Длительный прием в-АБ небиволола в сочетании с базисной фармакотерапией ХСН у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, сопровождается не только благоприятной динамикой клинического течения заболевания, показателей кардиогемодинамики и КР ЛЖ сердца (по данным ЭхоКГ), но и приводит к существенному снижению уровня кардиомаркеров (Nt-proBNP и гомоцистеина) и степени иммуно-воспалительной активации, проявляющейся, главным образом, уменьшением уровня провоспалительных цитокинов в плазме крови.

Применение небиволола в сочетании со стандартной схемой фармакотерапии обусловливает достоверное снижение активности систем FasL/Fas и TNF-б/TNF-RI, а также H-FABP в плазме крови больных ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ сердца, свидетельствующее о подавлении процессов клеточной гибели путем апоптоза и некроза (онкоза) в тканях миокарда.

Основным компонентом кардиопротекторного эффекта в-АБ является угнетение апоптотической гибели КМЦ за счет блокады в1-адренорецеп-торных сигнальных путей, выражающееся в подавлении и инициаторных, и эффекторных звеньев апоптоза.

Развитие АДР-индуцированной ХСН у крыс сопровождается нарастающей гетероморфностью сердечных миоцитов вентрикулярного и атриального миокарда. Ведущее значение в деструктивно изменяющейся сердечной мышечной ткани принадлежит практически полному угнетению процессов внутриклеточной регенерации КМЦ. Продолжительный отек интерстиция и процессы его структурной реорганизации приводят к развитию диффузного кардиосклероза. Реактивность КМЦ и тканевых элементов интерстициального компонента миокарда (ЭТЦ, лейомиоцитов и перицитов) сопряжена с проявлениями их апоптотической гибели.

Констатируемое на внутриклеточном уровне организации миокарда кардиопротекторное действие в-АБ небиволола, карведилола, иАПФ моэксиприла и комбинации моэксиприл + небиволол при антрациклиновой ХСН проявляется, прежде всего, в уменьшении гетероморфности КМЦ и в достоверном ослаблении внутриклеточного и интерстициального отека. Для многих вентрикулярных и атриальных сердечных миоцитов характерно медленное развертывание внутриклеточных репаративных процессов, сопровождающихся соответствующими изменениями внутриклеточных структур. Эффектом воздействия вышеперечисленных ЛП объясняется также прекращение апоптотической гибели и увеличение числа двухъядерных КМЦ в предсердиях, подтверждающее возможность пролиферативных процессов в сердечной мышечной ткани. Изредка обнаруживаемые апоптотически погибающие КМЦ являются, вероятнее всего, следствием отсроченного апоптоза.

Претерпевающий в условиях эксперимента структурную перестройку интерстициальный компонент миокарда характеризуется сбалансированным морфофункциональным состоянием образующих его ЭТЦ сосудов микроциркуляции, адвентициальных клеток и перицитов, фибробластов. В их отношении у комбинации моэксиприл + небиволол можно полагать и о наличии антипролиферативного эффекта. Интенсивны проявления внутриклеточной репарации в гладких миоцитах артериол и мелких артерий. Менее выраженная интенсивность фиброза в миокарде обусловлена слабой биосинтетической активностью фибробластов.

Одним из значимых компонентов кардиопротекторного эффекта в-АБ является их антифиброзирующее действие, о котором свидетельствуют не только данные ультраструктурного анализа, но и достоверное снижение содержания TGF-в1 в плазме крови больных ХСН и крыс с экспериментальной пластической ХСН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При фармакотерапии больных ХСН, перенесших острый инфаркт миокарда, целесообразно использование в1-АБ небиволола.

В качестве кардиопротекторов, в том числе при ХСН и иной сердечно-сосудистой патологии, сопровождающейся формированием кардиального ремоделирования, обоснованно применение кардиоселективных в1-АБ (в частности, небиволола) и «гибридного» в-АБ карведилола.

Небиволол и карведилол могут использоваться в онкологической практике в качестве средств профилактики кардиотоксических нежелательных эффектов антибластомных лекарственных средств из ряда производных антрациклинов.

Результаты исследований открывают дальнейшие перспективы для проведения научных исследований, посвященных изучению механизмов действия кардиопротекторных лекарственных средств и ультраструктурных аспектов их фармакодинамики.

Результаты диссертационной работы могут быть использованы в учебном процессе и практике НИР на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, цитологии, гистологии, онкологии, кафедрах терапевтического профиля, при написании соответствующих разделов учебных пособий.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Хлопонин, Д.П. Антигипоксическая защита головного мозга и миокарда при обезболивании кетамином и клофелином (клинико-экспериментальное исследование) / Д.П. Хлопонин // Диссертация на соискание ученой степени кандидата мед. наук. - Ростов-на-Дону. - 1996. - 200 с.

Тараканов, А.В. Механизмы действия кетамина / А.В. Тараканов, Д.П. Хлопонин, Ю.С. Макляков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1997. - № 6. - С. 56-61.

Хлопонин, Д.П. Анализ рецепторных механизмов фармакологической коррекции гипоксически-ишемических повреждений головного мозга и миокарда кетамином и клофелином / Д.П. Хлопонин // II Научная сессия РГМУ: тез. докл. - Ростов-на-Дону, 1998. - С. 51.

Хананашвили, Я.А. Апоптоз: морфогенетические и физиологические аспекты / Я.А. Хананашвили, П.А. Хлопонин, Д.П. Хлопонин // Ростов-на-Дону, 2001. - 68 с.

Кротова, Ю.Н. Изучение степени фрагментации хроматина в миокарде крыс при развитии регенераторно-пластической сердечной недостаточности антрациклинового генеза / Ю.Н. Кротова, Ю.С. Макляков, Д.П. Хлопонин // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - Москва, 2005. - С. 766.

Макляков, Ю.С.Анализ влияния небиволола и моэксиприла на уровень фрагментации хроматина в миокарде крыс при регенераторно-пластичес-кой сердечной недостаточности // Ю.С. Макляков, Ю.Н. Кротова, Д.П. Хлопонин, В.Ю. Соковцова, И.В. Иванов // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - Москва, 2005. - С. 772-773.

Хлопонин, Д.П. Морфологический анализ структуры миокарда крыс при моделировании антрациклиновой сердечной недостаточности // Д.П. Хлопонин, В.Ю. Соковцова, Ю.Н. Кротова // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - Москва, 2005. - С. 812.

Хлопонин, Д.П. Ультраструктурный анализ кардиопротекторного эффекта небиволола при моделировании регенераторно-пластической сердечной недостаточности у крыс / Д.П. Хлопонин, В.Ю. Соковцова, Ю.Н. Кротова, И.В. Иванов // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - Москва, 2005. - С. 812.

Иванов, И.В. Сравнительная характеристика показателей упругости сосудистой стенки и эластичных свойств аорты у больных сердечной недостаточностью, осложнившей течение постинфарктного кардиосклероза и артериальной гипертензии без сердечной кахексии / И.В. Иванов, Д.П. Хлопонин, О.Л. Ерошенко, А.А. Дмитриева, Н.С. Долтмурзиева // 4 Съезд кардиологов Южного федерального округа «От исследований к стандартам лечения»: матер. - Сочи, 2005. - С. 127-129.

Хлопонин, Д.П.Сравнительная оценка ремоделирования сердца и эндотелиальной дисфункции у больных сердечной недостаточностью, осложнившей течение постинфарктного кардиосклероза и артериальной гипертензии без сердечной кахексии / Д.П. Хлопонин, И.В. Иванов, О.Л. Ерошенко, Ю.Н. Кротова, Н.С. Долтмурзиева // 4 Съезд кардиологов Южного федерального округа «От исследований к стандартам лечения»: матер. - Сочи, 2005. - С. 330-331.

Кротова, Ю.Н. Роль апоптоза в патологии миокарда/ Ю.Н. Кротова, В.Н. Каркищенко, Д.П. Хлопонин // Биомедицина. - 2005. - №1. - С. 17-24.

Дмитриева, А.А. Влияние комбинированной терапии небивололом и моэксиприлом на структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / А.А. Дмитриева, Б.И. Воробьев, И.В. Иванов, Д.П. Хлопонин, О.Л. Ерошенко, Е.Н. Каплина // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - Москва, 2006. - С. 122.

Иванов, И.В. Изучение влияния комбинированной терапии небивололом и моэксиприлом на динамику эластических свойств аорты у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / И.В. Иванов, Д.П. Хлопонин, О.Л. Ерошенко, Е.Н. Каплина, Ю.Н. Кротова // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - Москва, 2006. - С. 146.

Хлопонин, Д.П. Сравнительный анализ влияния бета-адреноблокаторов разных поколений на уровень фрагментации хроматина в миокарде крыс при регенераторно-пластической сердечной недостаточности / Д.П. Хлопонин, Ю.Н. Кротова, В.Ю. Соковцова, И.В. Иванов, Е.Н. Каплина, Е.С. Яровова // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - Москва, 2006. - С. 317-318.

Хлопонин, Д.П. Особенности фармакологии современных ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента/ Д.П. Хлопонин, Ю.Н. Кротова, И.В. Иванов // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. - 2007. - Т.2,№ 3. - С. 62-68.

Кротова, Ю.Н. Анализ влияния фармакотерапии небивололом и моэксиприлом на активность системы Fas/Fas-лиганд в сыворотке крови больных сердечной недостаточностью / Ю.Н. Кротова, Д.П. Хлопонин, Ю.С. Макляков, И.В. Иванов, Е.Н. Каплина, С.П. Пыльцин // III Съезд фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», СПб, 2007. - Психофармакология и биол. наркология. - 2007. - т.7, спец.выпуск ч.1. - С. 1-1752

Хлопонин, Д.П. Влияние фармакотерапии небивололом и моэксиприлом на активность системы TNF/TNF-R в сыворотке крови больных хронической сердечной недостаточностью / Д.П. Хлопонин, Ю.Н. Кротова, И.В. Иванов, Е.Н. Каплина, С.П. Пыльцин // III Съезд фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», СПб,2007. - Психофармакология и биол. наркология. - 2007. - т.7, спец. выпуск ч.2. - С. 2-1999-2-2000.

Хлопонин, Д.П. Гистохимический анализ влияния в-адреноблокаторов III поколения на интенсивность апоптоза в миокарде крыс при моделировании сердечной недостаточности / Д.П. Хлопонин // III Съезд фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», СПб, 23-27.09.2007. - Психофармакология и биол. наркология. - 2007. - т.7, спец. выпуск ч.2. - С. 2-1999.

Хлопонин, Д.П.Особенности фармакологии современных ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (на примере моэксиприла) / Д.П. Хлопонин, Ю.Н. Кротова, И.В. Иванов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 5. - С. 99-106.

Хлопонин, Д.П. Ультраструктурные особенности кардиопротекторного эффекта моэксиприла при моделировании регенераторно-пластической сердечной недостаточности у крыс / Д.П. Хлопонин, Ю.С. Макляков, Ю.Н. Кротова, И.В. Иванов, Н.Ю. Саенко // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - Москва, 2008. - С. 722-723.

Хлопонин, Д.П. Гистохимический анализ влияния небиволола на выраженность апоптоза в миокарде крыс при моделировании регенераторно-пластической сердечной недостаточности / Д.П. Хлопонин, Ю.Н. Кротова, С.И. Куцев, С.В. Морданов, С.П. Пыльцин // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - Москва, 2008. - С. 722.

Хлопонин, Д.П. Гистохимический анализ влияния в-адреноблокатора III поколения небиволола на выраженность апоптоза в миокарде крыс при моделировании регенераторно-пластической сердечной недостаточности / Д.П. Хлопонин, Ю.Н. Кротова // XIII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Всемирный форум по астме (Дубай, ОАЭ, 2008). - Аллергология и иммунология. - 2008. - Т.9,№1. - С. 36.

Кротова, Ю.Н. Изменение активности системы TNF-б/TNF-Rs в крови больных хронической сердечной недостаточностью при фармакотерапии моэксиприлом и небивололом / Ю.Н. Кротова, Д.П. Хлопонин, Е.Н. Каплина, И.В. Иванов, С.П. Пыльцин // XIII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Всемирный форум по астме (Дубай, ОАЭ, 2008). - Аллергология и иммунология. - 2008. - Т.9,№1. - С. 40.

Хлопонин, Д.П. Влияние фармакотерапии моэксиприлом и небивололом на активность системы Fas/FasL в сыворотке крови больных хронической сердечной недостаточностью / Д.П. Хлопонин, Ю.Н. Кротова, Е.Н. Каплина, И.В. Иванов, С.П. Пыльцин // XIII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Всемирный форум по астме (Дубай, ОАЭ, 2008). - Аллергология и иммунология. - 2008. - Т.9,№1. - С. 40.

Хлопонин, Д.П. Роль системы полиаминов в патогенезе и лечении регенераторно-пластической сердечной недостаточности / Д.П. Хлопонин // Вестник ВолГМУ. - 2008. - № 2 (26). - С. 62-64.

Хлопонин, Д.П. Влияние кардиоселективного в-адреноблокатора III поколения небиволола на обмен полиаминов в миокарде левого желудочка при моделировании сердечной недостаточности у крыс / Д.П. Хлопонин // Международная конференция «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии», посвященных 100-летию присуждения И.И.Мечникову Нобелевской премии (Москва, Россия, 2008). - Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9,№ 3. - С. 329.

Хлопонин, Д.П. Гистохимический анализ влияния в-адреноблокатора III поколения карведилола на выраженность апоптоза в миокарде левого желудочка при моделировании сердечной недостаточности у крыс / Д.П. Хлопонин // Международная конференция «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии», посвященных 100-летию присуждения И.И.Мечникову Нобелевской премии (Москва, Россия, 2008). - Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9,№ 3. - С. 330.

Хлопонин, П.А. Ультраструктурные аспекты кардиопротекции при регенераторно-пластической сердечной недостаточности у крыс / П.А. Хлопонин, Д.П. Хлопонин, Ю.Н. Кротова // Вестник ВолГМУ. - 2008. - № 3 (27). - С. 59-62.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Размещено на Allbest.ru