диссертации на соискание ученой степени

Нижний Новгород, 2009

Работа выполнена на кафедре неврологии, нейрохирургии и психиатрии Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия».

Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Густов Александр Васильевич.

Официальные оппоненты:

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Скоромец Александр Анисимович, ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П.Павлова (г. Санкт-Петербург);

доктор медицинских наук, профессор Назаров Вячеслав Михайлович, ФГОУ институт ФСБ России (г. Нижний Новгород);

доктор медицинских наук Карпович Екатерина Ильинична, ГУЗ Нижегородская детская областная клинической больница (г. Нижний Новгород).

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова (г. Москва)

Защита диссертации состоится «14» октября 2009г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.05 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д.10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу 603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.3а.

Автореферат разослан «_____»______________________2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук И.В. Фомин

Актуальность темы

Изучение полиневропатий является актуальной проблемой. Группа данных заболеваний относится к числу наиболее распространенных. Полиневропатии занимают четвертое место среди причин временной нетрудоспособности (Трошин В.Д.,1998; Жулев Н.М., 2005). Достижения экспериментальных и клинических нейронаук позволили в последние годы далеко продвинуться в понимании механизмов развития многих полиневропатий и, что особенно важно, существенно расширить возможности их диагностики и лечения (Густов А.В., 2003;Левин О.С., 2005).

Тем не менее, остаются неизученными вопросы патогенеза, доклинической диагностики, клинико-нейрофизиологические критерии, определяющие тяжесть течения и темпы восстановления нарушенных функций, а также способы эффективного лечения при целом ряде нозологических форм поражений периферической нервной системы (Григорьева В.Н.,2005).

По данным различных авторов до 70% поражений периферической нервной системы носят преимущественно аксональный характер (Яхно Н.Н.,2001;Скоромец А.А.,2003;Жулев Н.М., 2005; Левин О.С., 2005).

Онкологические больные с опухолями различных локализаций в 7,5%-48% случаев страдают паранеопластическими полиневропатиями, причем зачастую развитие полиневропатии опережает обнаружение раковой опухоли (Storstein А.,Larson А., 1999; Vedeler С., 2001; Алексеева О.П.,2007). Нередко, течение полиневропатии не зависит от основного заболевания и требует самостоятельного лечения (Гемке Г.Р., 1994; Шакирова И.Н., 1999; Vedeler С., 2001). У онкологических больных, получающих химиотерапию, в 15%-77,8% случаев развиваются токсические полиневропатии, значительно отягчающие прогноз (Шакирова И.Н., 2001). Вопросы своевременной диагностики, дифференциального диагноза и лечения данных полиневропатий остаются недостаточно изученными, в то время как ранняя постановка диагноза может способствовать более быстрому обнаружению опухоли (в случае паранеопластической полиневропатии) и своевременно назначенному лечению (паранеопластические и токсические полиневропатии).

Рак молочной железы занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин в России и одно из первых мест по частоте развития паранеопластических осложнений (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М.,1999; Летягин В.П., 2000). Наблюдения за пациентками, перенесшими радикальное лечение рака молочной железы и лучевую терапию, свидетельствуют о том, что более чем у 95% из них развивается ряд функциональных нарушений верхней конечности на стороне мастэктомии, обусловленных, в том числе, множественной мононевропатией, что служит причиной стойкой инвалидизации у 80% больных (Савин А.А., 1999; Hansen N., Morrow М., 1999; Алясова А.В.,2004). Ранняя диагностика и лечение множественных мононевропатий у больных раком молочной железы представляют собой сложную и не решенную проблему.

В России зарегистрировано более 2 миллионов больных сахарным диабетом (Балаболкин М.И. и др., 2000). Диабетическая полиневропатия является одной из самых распространенных форм патологии нервной системы при сахарном диабете. Причем, частота возникновения полиневропатии коррелирует с продолжительностью заболевания (Балаболкин М.И., 1999). Число больных с бессимптомной диабетической полиневропатией составляет до 39%(Боровков Н.Н., Занозина О.В.,2003). Нарушая в дебюте заболевания комфортность жизни, диабетическая полиневропатия приводит затем к серьезным осложнениям и тяжёлой инвалидизации пациента (Дедов И.И., 1998; Варварина Г.Н.,2006). Изменения, лежащие в основе диабетической полиневропатии, изучены детально, однако вопросы своевременной диагностики и адекватного лечения остаются по-прежнему актуальными.

Поражение периферической нервной системы относят к частым осложнениям хронической почечной недостаточности (Ермоленко В.М., 2000; Крупин В.Н., Белова А.Н., 2005).Около 50% больных, которым проводился гемодиализ, имеют клинические проявления полиневропатии. При электронейромиографическом исследовании изменения регистрируются уже у 80% пациентов (Крупин В.Н., Белова А.Н., 2005). Полиневропатия является осложнением, существенно ухудшающим качество жизни больного с хронической почечной недостаточностью и влияющим на длительность его жизни (Ogura Т., 2001). Рядом авторов уремическая полиневропатия рассматривается как основной критерий адекватности гемодиализа (Apostolou Т., Gokal R., 1999; Burn D.J., Bates D., 1998). Хорошее качество гемодиализа защищает больного от развития уремической полиневропатии, но в то же время и сам диализ может сопровождаться развитием полиневропатии (Burn D.J., Bates D., 1998). В целом приходится констатировать, что вопросы распространенности и характера поражения периферической нервной системы при хронической почечной недостаточности изучены не достаточно.

Цель исследования: на основании клинико-электронейромиографических и лабораторных данных изучить наиболее распространенные дисметаболические полиневропатии, разработать комплексные критерии их ранней диагностики и новые методы восстановительной терапии.

Задачи исследования

Провести клиническое, электронейромиографическое и лабораторное исследование дисметаболических полиневропатий и множественных мононевропатий.

Выявить клинические и электронейромиографические особенности дисметаболических полиневропатий, множественных мононевропатий, установить закономерности их возникновения и общие механизмы патогенеза.

На основании анализа динамики клинической картины и электронейромиографических показателей, исследовать течение паранеопластической полиневропатии, токсической полиневропатии обусловленной цитостатической терапией, уремической полиневропатии и постмастэктомической множественной мононевропатии.

Изучить возможности метода клиновидной дегидратации для диагностики паранеопластической и уремической полиневропатии.

Изучить влияние озонотерапии на течение поражений периферической нервной системы у больных раком молочной железы.

Определить влияние лечения крайне-высокочастотным электромагнитным излучением на развитие и течение диабетической полиневропатии.

Исследовать эффективность лечения диабетической полиневропатии препаратом церулоплазмин.

Научная новизна

На основании клинического и электронейромиографического исследования у больных раком молочной железы впервые выявлено, что в половине случаев, у них развивается вегетативно-сенсорная полиневропатия с повреждением аксонов.

Впервые показано отсутствие влияния лучевой терапии и оперативного лечения на течение паранеопластической полиневропатии у больных раком молочной железы.

Установлена роль цитостатической терапии рака молочной железы в развитии моторно-сенсорно-вегетативной, аксональной полиневропатии, которая развивается у 80% женщин.

Впервые выявлено, что лучевая терапия обуславливает тотальное поражение нервов плечевого сплетения, а при оперативном вмешательстве, часто, возникает осложнение в виде поражения подкрыльцового нерва аксонально-демиелинизирующего характера.

Впервые установлено, что поражение периферических нервов наблюдается у 78,5% пациентов с хронической почечной недостаточностью, преимущественно в виде вегетативно-сенсорной полиневропатии по аксональному типу.

Выявлена негативная роль длительной гемодиализной терапии как возможной причины прогрессирования полиневропатии. Установлено, что пациенты на гемодиализе имеют наиболее тяжелую форму уремической полиневропатии.

Впервые изучены варианты и частота развития уремической полиневропатии у пациентов с трансплантатом почки. Определено, что тяжесть полиневропатии в этой группе пациентов минимальна.

Впервые установлены факторы риска развития и тяжелого течения полиневропатии при хронической почечной недостаточности, достоверно подтверждена связь между выраженностью хронической почечной недостаточности и наличием тяжелых форм полиневропатии.

Разработан метод верификации паранеопластического генеза полиневропатии: «Способ установления паранеопластического генеза полиневропатии», патент №2315304 от 20 января 2008г.

Разработан метод верификации уремического генеза полиневропатии: «Способ установления уремического генеза полиневропатии», патент №2314527 от 10 января 2008г.

Впервые установлена эффективность озонотерапии в лечении поражений периферической нервной системы у больных раком молочной железы.

Впервые доказана эффективность пунктуры шумовым и моночастотным спектрами резонансного крайне-высокочастотного электромагнитного излучения при лечении диабетической полиневропатии.

Впервые разработан метод лечения диабетической полиневропатии препаратом «Церулоплазмин».

Практическая значимость

Обоснована необходимость проведения электронейромиографического исследования у больных раком молочной железы при первичном обращении женщины и после каждого этапа комбинированного или комплексного лечения с целью ранней диагностики паранеопластических и токсических полиневропатий, а также постмастэктомических мононевропатий.

Показана необходимость проведения электронейромиографии с исследованием моторных, сенсорных и симпатических порций нервов, в сочетании с игольчатой ЭМГ для получения полной и достоверной информации о состоянии периферических нервов.

Применение озонотерапии оказывает существенное положительное влияние на течение множественных мононевропатий и полиневропатий у больных раком молочной железы.

В результате проведенного исследования разработаны рекомендации по диагностике полиневропатии на «додиализной» стадии хронической почечной недостаточности, у пациентов, получающих гемодиализ и у реципиентов трансплантата почки. Введение этих методов диагностики в рутинную практику способствовало повышению выявляемости полиневропатии при хронической почечной недостаточности: на додиализной стадии с 10,6 % до 60,3 %, на гемодиализе с 40,1 до 86,8 %, у реципиентов трансплантированной почки с 8,7 % до 54,1 %.

Своевременная и полная диагностика позволила проводить вторичную профилактику уремической полиневропатии на основе ранее разработанных методик. Доказанные корреляционные связи между стадией хронической почечной недостаточности, методом и адекватностью заместительной почечной терапии, патологическими синдромами, сопровождающими хроническую почечную недостаточность и выраженностью полиневропатии, положены в основу разработки программ по первичной профилактике уремической полиневропатии при хронической почечной недостаточности.

Выявлена эффективность лечения больных диабетической полиневропатией с использованием пунктуры электромагнитным излучением крайне-высокочастотного диапазона на резонансных шумовых частотах, позволяющая существенно повысить эффективность лечения данной группы больных.

Выявлена эффективность лечения диабетической полиневропатии препаратом «Церулоплазмин».

Основные положения выносимые на защиту

1. По данным клинико-электронейромиографического исследования более чем у половины больных раком молочной железы, хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом выявляется поражение структур периферической нервной системы, чаще всего по типу вегетативно-сенсорной полиневропатии с преимущественным повреждением аксонов нервных стволов.

2. Особенности морфологической картины плазмы крови могут быть использованы для подтверждения генеза паранеопластической и уремической полиневропатии.

3. Применение пунктуры электромагнитным излучением миллиметрового диапазона на резонансных для пациента частотах и использование препарата «Церулоплазмин» в лечении диабетической полиневропатии приводит к уменьшению выраженности неврологического дефицита и улучшению качества жизни пациентов.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VIII и IX Всероссийских съездах неврологов (Казань,2001; Ярославль,2006); X конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург,2001); III,IV,V,VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва,2002,2003,2004,2005); I конгрессе неврологов, психиатров, нейрохирургов Приволжского федерального округа «Нейронауки и здоровье человека. Новые технологии.» (Н.Новгород,2002); заседаниях Нижегородского областного научного общества неврологов (Н.Новгород, 2006, 2008); научно-практической конференции молодых ученых «Нейронауки и здоровье человека» (Н.Новгород,2003); на совместном заседании кафедры неврологии и психиатрии ЦПК и ППС ГОУ ВПО НижГМА Минздрава, кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО НижГМА Минздрава (Н.Новгород,2009); межрегиональной научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов «Вятские встречи-2004» (Киров,2004); Международной научно-практической конференции «Дни науки-2005» (Днепропетровск, 2005); VI Всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2005);IV конференции Российского Диализного Общества (Санкт-Петербург,2005); V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 44 научных работы из них 11 статей в журналах рецензируемых ВАК и 1 монография, получено 2 патента на изобретения.

Внедрение. Разработанные диагностические методы и лечебные программы внедрены в работу отделений: функциональной диагностики, физиотерапевтического, эндокринологического, неврологического, гемодиализа ГУЗ Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А.Семашко и работу онкологических отделений Нижегородского областного онкологического диспансера, в учебный процесс на кафедрах Нижегородской государственной медицинской академии Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов: на кафедре неврологии, нейрохирургии и психиатрии, а также онкологии.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики клинических наблюдений и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации изложен на 302 страницах машинописного текста, содержит 85 таблиц и 39 рисунков. Список литературы включает 196 работ отечественных и 194 зарубежных авторов.

полиневропатия дисметаболический церулоплазмин диабетический

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клинические, нейрофизиологические и другие виды исследований проводились на базе ГУЗ Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко, Нижегородского областного онкологического диспансера и кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии.

В соответствии с целями и задачами работы осуществлено комплексное обследование 515 пациентов.

По характеру патологии больные разделялись на 3 группы.

1) 110 больных раком молочной железы.

2) 255 диабетической полиневропатией.

3) 150 больных хронической почечной недостаточностью.

Критерии включения: пациент с соответствующей нозологией в рамках одного из трех выбранных направлений.

Критерии исключения: наличие у пациента других заболеваний, сопровождающихся поражением периферической нервной системы.

В целях определения диапазонов нормы для изученных ЭНМГ показателей было обследовано 50 практически здоровых лиц в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст 38,1±4,2лет). К этой группе отнесены те обследованные, которые не предъявляли жалоб на состояние здоровья, активно участвовали в трудовой деятельности, в анамнезе которых не было хронических соматических и неврологических заболеваний, при исследовании не выявлено отклонений со стороны неврологического статуса.

Было обследовано 110 больных раком молочной железы (РМЖ) с гистологически подтвержденным диагнозом заболевания: первой стадией - 10 (9%), второй стадией - 26 (23,6%), третьей стадией - 40 (36,4%), четвертой стадией - 34 (31%).

Среди обследованных 110 больных были женщины в возрасте от 30 до 76 лет. Средний возраст обследованных больных составил 52,1±3,3 года.

Было обследовано 255 пациентов диабетической полиневропатией в возрасте от 17 лет до 75 лет. Диагноз формулировался согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (1994) с учетом диагностических шкал, рекомендованных исследовательской группой Neurodiab при EASD (P.J.Dyck 1999) и подтверждался результатом инструментального обследования.

Среди обследованных пациентов было 144 женщины и 111 мужчин. Средний возраст больных сахарным диабетом 1 типа составлял 30,9±4,3 лет, сахарным диабетом 2 типа - 52,2±4,6 год.

Больные диабетической полиневропатией были разделены на две основные группы:

1) 152 пациента сахарным диабетом 1 и 2 типа исследованные с целью определения эффективности лечения методом пунктуры высокочастотным электромагнитным излучением,

2) 103 пациента сахарным диабетом 2 типа исследованные с целью определения эффективности препарата «Церулоплазмин».

Среди обследуемых пациентов 55,3% составили женщины, а 44,7% мужчины.

Длительность заболевания в первой исследуемой группе колебалась от нескольких месяцев до 42 лет и в среднем составляла 8,91 лет. Продолжительность заболевания у 42,8% пациентов составляла до 5 лет, у 39,5% - от 6 до 15 лет, у 17,7% - свыше 16 лет. Средний возраст начала заболевания при сахарном диабете 1 типа составлял 21,3±1,9 года, при сахарном диабете 2 типа 44,4±3,5 года.

В исследование второй основной группы вошли 82 больных диабетической полиневропатией на фоне сахарного диабета 2 типа в возрасте от 42 до 75 лет (51,9±9,9) с длительностью сахарного диабета от 0 до 17 лет, которые получали церулоплазмин. Контрольную группу составил 21 больной в возрасте от 42 до 69 лет (53,5±11,2) с длительностью сахарного диабета от 0 до 13 лет, не получавшие церулоплазмин.

Анализ распространенности неврологических нарушений у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН) основан на данных обследования 274 пациентов, лечившихся в отделении диализа ГУЗ Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко в период с 2000 г. по 2005 г., и 347 пациентов с «додиализной» ХПН/трансплантатом почки, состоявших на амбулаторном диспансерном наблюдении в областной консультативной поликлинике в 2000 - 2005 гг.

Пациенты имели разные стадии хронической почечной недостаточности и получали разные методы лечения в случае терминальной стадии ХПН. Среди обследованных мужчин было 312 человек (50,2 %), а женщин - 309 человек (49,8 %). Возраст обследованных составил от 18 до 76 лет, в среднем 46,07 ± 0,97 лет. В структуре патологии (МКБ-10, 1994), приведшей к ХПН, преобладающим являлся хронический гломерулонефрит - 415 (66,8%), поликистоз - 99 (15,9%), гипертензия - 56 (9%), прочие заболевания - 51(8,2%) пациентов.

Исследованные пациенты имели все стадии хронического почечного заболевания: I стадия ХПН - 41(6,6%), II стадия ХПН - 50(8,1%), III стадия ХПН - 84 (13,5%), IV стадия ХПН - 123 (19,8%), V стадия ХПН - 323 (52%).

Комплексное неврологическое, лабораторное и инструментальное обследование проведено 150 больным.

Все обследованные в зависимости от стадии хронической почечной недостаточности и метода заместительной почечной терапии (при терминальной ХПН) были разделены на три группы:

1 группа - 51 пациент с «додиализной» стадией хронической почечной недостаточности, с длительностью ХПН от 1 до 6 лет (3,290,4 года);

2 группа - 72 пациента, получавшие заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа, длительностью от 1 до 15 лет (4,620,43 года);

3 группа - 27 реципиентов трансплантата почки, давность трансплантации от 1 года до 15 лет (6,20,9 года).

Во время работы использовалась формализованная документация с подробным изложением субъективных и объективных симптомов, данных инструментальных и лабораторных методов исследования.

Комплекс исследований включал неврологическое обследование, электрофизилогические методы: электронейромиографию и игольчатую электромиографию, лабораторные методы диагностики.

Больным раком молочной железы клинико-инструментальное исследование проводилось до начала лечения, после лучевой терапии, после оперативного лечения и после каждого последующего курса химиотерапии, от трех до семи раз.

Пациенты сахарным диабетом исследовались двукратно, до и после лечения. Больным диабетической полиневропатией, процедуры ЭМИ излучения крайне - высокочастотного (КВЧ) диапазона проводились на корпоральные биологически активные точки по известным классическим акупунктурным рецептам. Применялись аппарат, генерирующий шумовой спектр КВЧ («АМФИТ 0,2 - 10/01»), которым было пролечено 82 пациента и моночастотный источник излучения КВЧ - аппарат «ЯВЬ-1», им лечение получили 70 человек. Эффективность последнего изучена в работах Бецкого О. В., Девяткова Н. Д.(1998), поэтому пациенты, лечившиеся с использованием аппарата «ЯВЬ-1», составили группу сравнения. И в основной группе, и группе сравнения эффективность лечения оценивалась для больных сахарным диабетом первого и второго типов с длительностью заболевания до и свыше пяти лет. Церулоплазмин фирмы «Имбио», назначали в дозе 100 мг внутривенно капельно в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида ежедневно в течение 5 дней на фоне базовой сахароснижающей терапии инсулином или таблетированными средствами. В контрольной группе пациентам на фоне аналогичной сахароснижающей терапии в качестве placebo вводился изотонический раствор натрия хлорида внутривенно капельно по 200 мл ежедневно в течение 5 дней.

Для количественной оценки выраженности симптомов диабетической полиневропатии использовалась шкала тотального симптоматического счета (ТСС), шкала неврологических симптомов (НСС) и шкала нейропатического дисфункционального счета (НДС).

Больным хронической почечной недостаточностью исследование проводилось от одного до трех раз на фоне программного гемодиализа.

Электронейромиографические показатели регистрировались на аппарате «МBN-нейромиограф» (Россия).

Электронейромиографическое исследование осуществлялось при помощи стимулирующего поверхностного пластинчатого электрода (катод располагался дистальнее, анод проксимальнее), а отведение стандартным набором монополярных, пластинчатых электродов диаметром 5 мм.

Исследовались следующие нервы.

1) Моторные порции срединных нервов, малоберцовые нервы, локтевой, лучевой и подкрыльцовый нервы на стороне мастэктомии;

Оценивались: амплитуда моторного ответа (М-ответ), форма М-ответа, длительность М-ответа, площадь М-ответа, латентность М-ответа, скорость проведения импульса (СПИ), резидуальная латентность (РЛ).

2) Сенсорные порции срединных нервов и икроножные нервы исследовались по антидромной методике (дистальное наложение отводящих электродов и стимуляция аналогично исследованию СПИ по двигательным волокнам).

Оценивались: амплитуда потенциала действия (ПД), форма ПД, длительность ПД, площадь ПД, латентность ПД, СПИ по сенсорным волокнам.

3) Симпатические порции срединных и большеберцовых нервов.

Оценивались: амплитуда вызванного кожного симпатического потенциала (ВКСП), форма ВКСП, терминальная латентность ВКСП.

Игольчатая электромиография проводилась концентрическими биполярными игольчатыми электродами площадью сечения 0,07 мм.

Регистрирующий игольчатый электрод вводился в двигательную точку дельтовидной мышцы со стороны опухоли, при исследовании нервов плечевого сплетения и с противоположенной стороны, с целью выявления полиневропатии.

Анализировалась спонтанная активность в покое: активность введения, активность концевой пластинки, потенциалы фибрилляций (ПФ), положительные острые волны (ПОВ), потенциалы фасцикуляций (ПФЦ).

А также изучались параметры потенциалов двигательных единиц (ПДЕ): амплитуда потенциала двигательной единицы; длительность; фазность.

При обработке результатов электронейромиографического и электромиографического исследований использовались нормативные показатели разработанные в Отделе нервно-мышечной патологии человека с Российским миастеническим центром НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН (Гехт Б.М., 1999).

Вибрационная чувствительность исследовалась на аппарате «ВТ-2» с рук и ног на низких (63Гц), средних (125Гц) и высоких частотах (250Гц).

Всем больным проводилось исследование общего анализа крови, мочи, биохимических показателей крови, в том числе: альбумин крови, фосфор крови, общий холестерин, гемоглобин крови, сахар крови по общепринятым в клинической практике методикам.

Степень коррекции уремической интоксикации мы оценивали по клиренсу креатинина. У больных на консервативно курабельной стадии и у пациентов с трансплантированной почкой клиренс креатинина рассчитывался по формуле MDRD (Dupont Р., 2002). У больных, находящихся на программном гемодиализе, мы использовали показатель эквивалентного ренального клиренса мочевины. Отдельно у больных второй группы: рассчитывался эквилибрированный Kt/V (eKt/V), как мера адекватности гемодиализного лечения.

У 98 больных (35 с паранеопластической полиневропатией и 63 с уремической полиневропатией) проводилось исследование плазмы крови методом клиновидной дегидратации.

Способ осуществлялся следующим образом: у больных с клиническими признаками ПНП забирали кровь из локтевой вены натощак, центрифугировали ее в течение 10 минут при 1500 об/мин, плазму в количестве 0,01 мл с помощью пипеточного микродозатора наносили на чистое предметное стекло и высушивали при комнатной температуре в закрытом шкафу. Через 18-24 часа полученную фацию рассматривали под микроскопом в проходящем свете на малом увеличении. На рис. 1 - представлена микрофотография (увеличение х40) фации плазмы крови в норме, где отражены две зоны - периферическая и центральная, в периферической зоне располагаются овальные конкреции и аркообразные трещины, которые в виде прямых радиальных трещин продолжаются в центральной зоне.

3

2

1

Рисунок 1. Фация плазмы крови в норме: 1 - периферическая зона фации плазмы крови; 2 - край фации; 3 - радиальные трещины

Метод клиновидной дегидратации, позволяет делать видимой молекулярную организацию биологических жидкостей путем перевода ее на макроуровень (Шатохина С.Н., Шабалин В.Н., 1998). После высыхания капли в стандартных условиях на твердой подложке количество солей увеличивается от периферии к центру, а количество органических веществ - от центра к периферии (Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 1997). Кроме выявления зональных структур в диагностике имеет значение форма, количество и размеры трещин, а также выявление патологических структур (Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 2001). Предложен «Способ оценки состояния гомеостаза» (Шатохина С.Н., Шабалин В.Н., 2000), в котором по параметрам зональных структур высушенной капли биологической жидкости определяют состояние гомеостаза как нормальное или патологическое. Но какая конкретно патология может быть диагностирована, не уточняется. Для подтверждения генеза и дифференциальной диагностики полиневропатий этот метод ранее не использовался.

Математическая обработка данных осуществлялась с применением пакета статистического анализа Microsoft Exel 2003 и Statistica 6.0 для Windows XP. Для выборок с нормальным распределением использовались общепринятые алгоритмы вариационной статистики и параметрические критерии: вычисление средних величин, дисперсии, стандартных отклонений; для оценки существенности различий выборок применялся критерий Стъюдента t, для изучения зависимости между случайными величинами определялся коэффициент корреляции Браве-Пирсона. Различия считались достоверными при p<0,05.При распределениях, отличающихся от нормального, анализ результатов исследования осуществлялся с применением непараметрических критериев. Выявление различий в средних тенденциях для независимых выборок осуществлялось с использованием критерия U Вилкоксона-Манна-Уитни; вычисление значимости различий долей (процентов) производилось по методу углового преобразования Фишера; для установления связи между двумя признаками определялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Результаты собственных исследований.

Для исследования паранеопластических полиневропатий, мы разделили основную группу - 110 больных раком молочной железы по стадиям, женщины исследовались при первичном обращении, до начала лечения. Чтобы избежать искажения результатов не включались пациентки с наличием сопутствующих заболеваний. При соблюдении этих условий мы считали полиневропатию, обнаруженную в основной группе до начала лечения паранеопластической.

В результате проведенного исследования мы обнаружили, что при первичном осмотре у 30% женщин имела место незначительно выраженная вегетативно-сенсорная полиневропатия, проявлявшаяся жалобами на чувство онемения, «ползания мурашек», потливость стоп, а также гипестезией в дистальных отделов нижних конечностей и снижением вибрационной чувствительности на ногах.

По данным ЭНМГ исследования было зафиксировано снижение амплитуды, длительности и площади М-ответов с малоберцовых нервов, снижение амплитуды, длительности и площади ПД с сенсорных порций срединных и икроножных нервов, снижение амплитуды ВКСП и увеличение ТЛ с симпатических порций срединных и большеберцовых нервов. По результатам игольчатой ЭМГ с дельтовидной мышцы на здоровой стороне регистрировалась спонтанная активность в виде ПФ, ПФЦ, ПОВ, потенциалы двигательных единиц были увеличенной амплитуды, длительности, с увеличенным количеством полифазных и псевдополифазных потенциалов, т.е. имелась характерная картина неврального процесса. Данная ЭНМГ картина свидетельствовала о вегетативно-сенсорной полиневропатии с поражением периферических нервов верхних и нижних конечностей, моторной полиневропатии с поражением периферических нервов нижних конечностей по аксональному типу. Изменения были выявлены у 53,5% женщин. Различий в зависимости от стадии рака молочной железы мы не обнаружили.

Следующий этап исследования проводился после лучевой терапии и операции. Изменений в клиническо-электронейромиографической картине по сравнению с результатами до начала лечения не было.

Обследование основной группы после первого курса химиотерапии показало, что уже у 50% женщин имелась клиническая картина полиневропатии, которая проявлялась чувствительными нарушениями в дистальных отделах рук и ног, двигательными нарушениями в дистальных отделах ног. По данным ЭНМГ исследования было зафиксировано снижение амплитуд, длительности и площади М-ответов с малоберцовых и срединных нервов, снижение амплитуд, длительности и площади потенциалов действия с сенсорных порций срединных и икроножных нервов, снижение амплитуд вызванного кожного симпатического потенциала с симпатических порций срединных и большеберцовых нервов. По данным игольчатой ЭМГ регистрировалось увеличение числа ПОВ, ПФ и ПФЦ, а также увеличение длительности и амплитуды ПДЕ, с увеличением числа полифазных и псевдополифазных потенциалов. Такая ЭНМГ картина выявлялась у 65,5% женщин и была характерна для повреждения по аксональному типу моторных, сенсорных и симпатических порций срединных нервов, малоберцовых, икроножных и симпатических порций большеберцовых нервов, что характерно для моторно-сенсорно-вегетативной полиневропатии по аксональному типу.

Исследования, проведенные после второго курса химиотерапии, показали, что у 60% женщин имелась клиника сенсорной полиневропатии с поражением дистальных нервов рук и ног, моторной полиневропатии нижних конечностей. По результатам ЭНМГ исследования было обнаружено дальнейшее достоверное снижение амплитуд, длительности и площади М-ответов с малоберцовых и срединных нервов, амплитуд, длительности и площади ПД с сенсорных порций срединных и икроножных нервов, снижение амплитуд ВКСП с симпатических порций срединных и большеберцовых нервов. По данным игольчатой ЭМГ регистрировалось увеличение ПОВ, ПФ и ПФЦ, а также увеличение длительности и амплитуды ПДЕ, с увеличением числа полифазных и псевдополифазных потенциалов.

Таким образом, у 80% пациенток имела место моторно-сенсорно-вегетативная полиневропатия по аксональному типу

Исследования, проведенные после 3 и 4 курса химиотерапии, не выявили значимых изменений в клинической картине, ЭНМГ и ЭМГ показателях по сравнению с результатами после второго курса химиотерапии.

Анализируя полученные результаты, мы пришли к выводу, что у больных раком молочной железы при проведении химиотерапии, в результате действия цитостатиков в 80% случаев развивается токсическая полиневропатия сначала вегетативно-сенсорная, затем моторно-сенсорно-вегетативная с повреждением преимущественно аксонов. Наиболее выраженная клиническая картина и изменение ЭНМГ показателей регистрируются после проведения второго курса химиотерапии, без дальнейшего ухудшения при проведении последующих этапов химиотерапии. Видимо, это обусловлено достижением максимальной кумулятивной дозы препарата именно ко 2 курсу химиотерапии с параллельным нарастанием реиннервационных процессов (рис.2).

Рис. 2. Динамика площади потенциала действия с срединного нерва у больных раком молочной железы IV стадии после мастэктомии и в процессе химиотерапии (1,2,3,4 курс - курсы химиотерапии)

С целью изучения множественных мононевропатий с повреждением нервов плечевого сплетения у больных раком молочной железы нами обследовано 110 женщин. Женщинам проводилось клиническое, электронейромиографическое и электромиографическое исследование, которое включало в себя анализ ЭНМГ показателей с моторных порций срединного, локтевого, лучевого, подкрыльцового нервов на стороне опухоли, а также дельтовидной мышцы на стороне опухоли.

После лучевой терапии у 61,8% женщин появилась изменения в неврологическом статусе в виде снижения сухожильных рефлексов и гипестезии с руки на стороне опухоли. По результатам электронейромиографического и электромиографического исследования у 72,7% пациенток были зафиксированы изменения показателей, характерные для аксонально-демиелинизирующего повреждения срединного, локтевого, лучевого, подкрыльцового нервов на стороне опухоли.

После оперативного вмешательства - радикальной мастэктомии в щадящих модификациях по Halsted-Meyer и Pattey-Deyson у 85,5% женщин была развернутая клиническая картина множественной мононевропатии с легким периферическим парезом в руке, больше в проксимальном отделе за счет поражения преимущественно подкрыльцового нерва. По данным ЭНМГ и ЭМГ обследования регистрировались достоверные, по сравнению с результатами до операции, изменения показателей с подкрыльцового нерва по аксонально-демиелинизирующему типу у 90,9% больных.

Следовательно, у женщин после лучевой терапии под воздействием ионизирующего излучения развивалось повреждение всех нервов плечевого сплетения, а мастэктомия приводила к дополнительному повреждению подкрыльцового нерва.

Дальнейшие курсы химиотерапии, приводили к развитию токсической полиневропатии, что усугубляло клинические проявления множественной мононевропатии и находило отражение в изменениях ЭНМГ и ЭМГ показателей со всех нервов по аксональному типу с пиком изменений после второго курса химиотерапии (рис. 3).

Рис. 3. Изменение амплитуды М-ответа с подкрыльцового нерва при лечении рака молочной железы

Лечение полиневропатий и ятрогенных мононевропатий у больных раком молочной железы представляет собой сложную проблему в силу ограниченных возможностей для терапии.

Мы разделили 110 женщин на две группы. В первую группу вошли 55 женщин, которые получали витамины группы B: B1 - 6%раствор по 2 мл внутримышечно, через день с B6 - 5% раствор по 2 мл внутримышечно десять дней и никотиновую кислоту: 1% раствор с 1мл до 7мл внутривенно струйно. Другим 55 пациенткам проводились инфузии озонированного физиологического раствора, приготовленного с использованием озоно-кислородной смеси с концентрацией озона 1200мкг/л. Курс состоял из 9-10 процедур, проводившихся ежедневно.

Сравнение этих групп выявило статистически достоверные различия в клиническом течении и изменениях ЭНМГ, ЭМГ показателей. В группе пациентов, получавшей озонотерапию, выраженность двигательных и чувствительных нарушений, а также отклонения ЭНМГ и ЭМГ показателей были менее значимы по сравнению с группой сравнения, что отражает, по видимому, роль окислительного стресса в патогенезе повреждения нервов у этой категории больных (рис.4).

Рисунок 4. Динамика амплитуды вызванного кожного симпатического потенциала с симпатической порции большеберцового нерва

Примечание: 1,2,3,4 курс - курсы химиотерапии, оз. - озонотерапия,*p<0,05 между группами

Таким образом, своевременно проведенное клинико-неврологическое и ЭНМГ исследование у больных раком молочной железы способствует раннему выявлению паранеопластических и ятрогенных полиневропатий и множественных мононевропатий. Озонотерапия является эффективным способом лечения невропатий у больных раком молочной железы.

У 35 больных раком молочной железы с паранеопластической полиневропатией до лечения проводилось исследование плазмы крови методом клиновидной дегидратации.

При сопоставлении результатов ЭНМГ и ЭМГ обследования и структуры фации плазмы крови оказалось, что у 90% больных, которым был поставлен диагноз паранеопластической полиневропатии, выявлялось сочетание двух признаков: наличие волнообразных трещин в центральной зоне фации и морщин в периферической зоне фации (рис.5,6). Одним из возможных механизмов развития паранеопластической полиневропатии является аутоиммунный механизм развития (Шабалин В.Н, Шатохина С.Н., 2001). Мы предполагаем, что волнообразные трещины в центральной зоне фации плазмы крови могут являться маркерами аутоиммунных процессов. В норме трещины в центральной зоне фации прямые и имеют преимущественно радиальное направление. Исследования in vitro показали, что форма трещин фации белоксодержащих жидкостей, в том числе и плазмы крови, может быть связана с конформационными изменениями белковых молекул (Белова Л.М., Потехина Ю.П., 2003). Авторы метода клиновидной дегидратации обращали внимание скорее на расположение трещин (радиальное, циркулярное), а не на их форму, и волнообразные трещины ранее описаны не были. Морщины в периферической зоне фации плазмы крови являются маркером интоксикации (Шабалин В.Н, Шатохина С.Н., 2001). Обнаружение их у онкологических больных возможно, так как одним из синдромов, сопровождающих процесс опухолевого роста, является интоксикация и дисметаболические нарушения (Fetel M., Younger D.,1995).

1

Рисунок 5. Микрофотография фации плазмы крови больной раком молочной железы с паранеопластической полиневропатией

Примечание: волнообразные трещины в центральной зоне фации - указаны стрелками 1

 2

Рисунок 6. Микрофотография фации плазмы крови больной раком молочной железы с паранеопластической полиневропатией

Примечание: морщины в периферической зоне фации - указаны стрелками 2

У пациентов со злокачественными новообразованиями без неврологической симптоматики в фации плазмы крови в 28% случаев присутствовали волнообразные трещины, и 28% случаев - морщины, но сочетания этих признаков ни у кого отмечено не было.

При своей простоте и дешевизне способ имеет чувствительность 90%, специфичность 100%. Проведенные корреляционные исследования выявили достоверную отрицательная связь: сочетания двух признаков - волнообразных трещин в центральной зоне фации и морщин в периферической зоне фации с амплитудой потенциала действия икроножного нерва (r=-0,4, p<0,05), с амплитудой М-ответа малоберцового нерва (r=-0,49, p<0,05), с амплитудой ВКСП симпатической порции большеберцового нерва (r=-0,32, p<0,05), что отражает связь выявленных изменений в фации с аксональным повреждением нервов.

Таким образом, исследование плазмы крови методом клиновидной дегидратации может быть использовано как способ установления паранеопластического генеза полиневропатии: патент №2315304 от 20 января 2008г.

Для решения поставленных вопросов было обследовано 152 пациента диабетической полиневропатией, получавших лечение электромагнитным излучением.

Статистические показатели результатов обследования сравнивались в группах больных диабетической полиневропатией на фоне сахарного диабета 1 и 2 типа с длительностью заболевания до 5, и более 5-ти лет и в контрольной группе здоровых лиц.

Исследование периферического звена вегетативной нервной системы по данным вызванных кожных симпатических потенциалов показало у больных с длительностью сахарного диабета как первого так и второго типов свыше пяти лет наличие вегетативной полиневропатии. Аналогичные данные были получены и при электронейромиографическом исследовании. Амплитуда потенциала действия и М-ответа, скорость распространения возбуждения по икроножному и малоберцовому нервам была достоверно снижена, а терминальная латентность увеличена в группах больных диабетической полиневропатией на фоне сахарного диабета 1 и 2 типов по сравнению с группой здоровых лиц. Причём при нарастании длительности заболевания эти нарушения были более выраженными, особенно при диабетической полиневропатии на фоне сахарного диабета 1 типа.

Выраженность болевого синдрома достоверно уменьшалась при применении ЭМИ с шумовым спектром во всех группах обследуемых больных. В группе сравнения отмечалось достоверное уменьшение болевого синдрома только у больных с длительностью заболевания пять и менее лет. Были выявлены достоверные отличия в эффективности лечения невропатической боли для лиц страдающих диабетической полиневропатией на фоне сахарного диабета первого и второго типов до пяти лет в основной группе и группе сравнения. Для тех, кто болел диабетической полиневропатией на фоне сахарного диабета 1 и 2 типов более пяти лет эти различия не были статистически значимы.

Аналогичные результаты были получены и при исследовании динамики неврологических симптомов, оцениваемых по шкалам НСС и НДС. После проведения курса лечения аппаратом, генерирующим шумовой спектр ЭМИ («АМФИТ 0,2 - 10/01»), выраженная полиневропатия осталась только у 3,7% больных (до лечения у 30,5%, р<0,05), тогда как в группе сравнения она оставалась в 12% (до лечения 34,3%, р>0,05). Умеренная и тяжёлая полиневропатии в группе воздействия перешли в незначительно выраженную в 33,6% случаев, тогда как в группе сравнения только в 20%.

На фоне применения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в лечении больных диабетической полиневропатией отмечалось улучшение проводимости по двигательным, чувствительным и вегетативным волокнам нервов нижних конечностей. Применение аппарата с шумовым спектром воздействия вызывало достоверное увеличение скорости распространения нервного импульса по указанным нервам и увеличение амплитуды ответов, в то время как применение постоянных длин волн не оказывало достоверного положительного эффекта, не вызывая улучшения ЭНМГ показателей, что обусловлено, по видимому, меньшим влиянием на процесс реиннервации.

Таким образом, результаты работы свидетельствуют о том, что применение шумового спектра электромагнитного излучения миллиметрового диапазона, выступающего как неспецифический фактор коррекции обменно-трофических нарушений и вегетативной деятельности, приводит к субъективному и объективному улучшению состояния пациентов. Восстановление неврологического дефицита позволяет добиваться положительного результата в профилактике и лечении диабетической полиневропатии.

Было обследовано 82 больных сахарным диабетом 2 типа которые получали церулоплазмин. Контрольную группу составил 21 больной не получавшие церулоплазмин. Все больные сахарным диабетом находились в состоянии декомпенсации.

Нами получены данные о положительном влиянии церулоплазмина на проявления дистальной сенсорно-моторной полиневропатии. В результате лечения, проведенного у больных сахарным диабетом типа 2, уменьшилась частота и интенсивность болей, судорог, жжения, парестезии, онемения нижних конечностей. Наблюдалось улучшение всех видов чувствительности на нижних конечностях. Подтверждением восстановления функции периферических нервов служит увеличение таких электрофизиологических параметров как амплитуда М-ответа малоберцового нерва и потенциала действия по сенсорным волокнам икроножного нерва (таб.1).

Таблица 1. Динамика ЭНМГ- показателей моторных волокон малоберцового нерва у больных диабетической полиневропатией получавших церулоплазмин и плацебо (M(s))

* - р=О,047 по сравнению с контрольной группой здоровых (амп. - 5,1(2,2)).

В нашем исследовании улучшение неврологической симптоматики происходило параллельно со снижением интенсивности свободнорадикального окисления. Вероятно, введение церулоплазмина привело к снижению активности перекисного окисления, в том числе на мембранах нервных волокон, и восстановлению дефицита антиоксидантных ферментов в нервных клетках.

Кроме того, антигипоксические и нейропротективные свойства препарата (Смирнов А.А., 2005) также могли способствовать восстановлению структуры нейрональной мембраны, нарушенного аксонального транспорта и проведения нервных импульсов по волокну.

Полученный положительный эффект в клинической картине дистальной сенсорно-моторной полиневропатии сохранялся в течение 3 месяцев после проведенного лечения.

Оценка распространенности и клинических вариантов поражения периферической нервной системы включила в себя ретроспективное и проспективное исследование неврологического статуса 150 пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью.

Клинические симптомы уремической полиневропатии могут значительно варьировать по характеру, степени выраженности и скорости прогрессирования (Kempler Р., 2002). По нашим данным классические жалобы, характерные для поражения периферических нервных стволов, выявлены у 47,5% пациентов. Характер жалоб соответствовал сенсорной невропатии. Это соответствует литературным данным, согласно которым наиболее ранними чувствительными симптомами являются жжение и покалывание в стопах, неприятные стягивающие ощущения в ногах, синдром "'беспокойных ног", кожный зуд (Brouns R.,2004).

При объективном обследовании самыми частыми признаками были снижение вибрационной чувствительности в стопах и нарушение тактильной чувствительности по типу «носков», «чулок» и «перчаток». По мере усугубления уремической интоксикации чувствительные и двигательные расстройства нарастали. Клинические проявления полиневропатии наиболее отчетливо были представлены у преддиализных пациентов со снижением клиренса креатинина менее 10 мл/мин. У больных, получавших заместительную почечную терапию, клинические проявления были менее выражены, полиневропатия регистрировалась лишь при проведении электронейромиографического исследования, т.е. носила субклинический характер. Это соответствует литературным данным (Bazzi С., 1991). По данным клинико-электронейромиографического исследованиия поражение периферических нервов было зафиксировано у 78,5% пациентов с ХПН.

С позиций нейрофизиологии полиневропатию, связанную с почечной недостаточностью, в литературе описывают по-разному: либо как аксональную, либо как смешанную аксонально-демиелинизирующую (Laaksonen S.,2002). При этом некоторые авторы демиелинизацию относят к вторичным изменениям, а другие (Jedras М., 1998) находят подтверждение обратному. Наши данные свидетельствуют о наличии у пациентов первых двух групп смешанного характера поражения, но с преимущественным поражением аксона. Для пациентов с трансплантированной почкой признаки демиелинизациии были не характерны, а наблюдалось исключительно аксональное поражение. Во всех трех группах сенсорные волокна страдали в большей степени в сравнении с двигательными (таб. 2).

Таблица 2. Электронейромиографические показатели у пациентов с хронической почечной недостаточностью в сравнении с группой здоровых лиц

Помимо двигательных и чувствительных волокон, при уремии поражается и вегетативная порция нервных стволов. Вегетативная полиневропатия чаще протекает субклинически, выявить ее можно лишь с помощью инструментальных методов. В нашей работе нарушение показателей, характеризующих функциональное состояние периферических вегетативных волокон, выявлено во всех трех группах (таб.3) Обнаружено значительное снижение амплитуды вызванного кожного симпатического потенциала, в особенности в группе с трансплантированной почкой. Возможно, это связано с прямым токсическим действием иммуносупрессивных препаратов.