Особенности патогенеза, клинических проявлений и лечения осложнений после реконструктивно-восстановительных операций

Одной из задач на первом этапе исследования было проведение комплексного лабораторного обследования больных. Важно отметить, что развитие осложнений протекало на фоне негативной динамики иммунологических и биохимических показателей, развития гемокоагуляционных сдвигов. Уже на 2-3 сутки наблюдения у женщин с опухолями молочных желез регистрировались выраженные сдвиги лабораторных показателей. Изменения в иммунном статусе характеризовались абсолютной и относительной лимфоцитопенией, снижением числа CD 3 + и CD 4+ (%) клеток, концентрации Ig А, М и G, а также ЦИК. Увеличивалась спонтанная НСТ - редуцирующая активность нейтрофилов. Патохимические изменения крови характеризовались увеличением концентрации общих полиеновых оснований в гептановой фракции, и КД и СТ в изопропанольной. Достоверно повышался окислительный индекс диеновых конъюгатов в гептановой фракции. Нарушения гемокоагуляции выражались достоверным удлинением АЧТВ и снижением уровня фибриногена (таблица 4).

Помимо констатации выявленных иммунологических и биохимических нарушений нас интересовала оценка степени их влияния на развитие послеоперационных осложнений. Для этого, а также для оценки предикторной информативности показателей проводился дискриминантный анализ с последующим расчетом коэффициентов канонической дискриминантной функции (таблица 5).

Данные, обработанные методом дискриминантного анализа, позволили оценить степень влияния на развитие осложнений лабораторных сдвигов. Результаты исследования доказывают, что наибольшее влияние на развитие послеоперационных осложнений оказывает снижение субпопуляций лимфоцитов, повышение спонтанной НСТ-реакции нейтрофилов и колебание уровня активности фагоцитоза и фагоцитарного числа. Влияние патохимических сдвигов на развитие осложнений было менее значимо. Эти данные подтверждают необходимость назначения иммунотропной терапии в послеоперационном периоде для снижения уровня осложнений и повышения качества хирургического лечения.

Таблица 4 Иммунологические, биохимические и гемокоагуляционные показатели больных после реконструкции молочных желез на 2-3 сутки наблюдения

Примечание: в таб. 4 последовательно указаны медиана, 10 % и 90 % процентиль. Использованы критерии Манна-Уитни и Вальда-Вольфовица. Р-достоверность различий с показателями здоровых.

Таблица 5 Коэффициенты канонической дискриминантной функции и степень их влияния на развитие осложнений в послеоперационном периоде у больных после восстановления молочной железы

Примечание: в таб. 5. Р рассчитывалась на 2-3 сутки наблюдения по отношению к аналогичным показателям здоровых доноров, использовался критерий Манна-Уитни. В столбцах 3, 4 и 5 приведены нормированные коэффициенты канонической дискриминантной функции, соответствующие каждому показателю. Отрицательные значения коэффициентов означают стимулирующее влияние на развитие осложнений.

Результаты исследования показателей иммунитета у больных с опухолями головы и шеи представлены в таблицах 6 и 7.

Таблица 6 Иммунологические показатели у больных с опухолями головы и шеи на 2-3 сутки наблюдения

Примечание: в таблице 6 для характеристики выборки приведены последовательно медиана, 10 % и 90 % процентили. Р-достоверность различий с показателями здоровых.

Таблица 7 Коэффициенты канонической дискриминантной функции и степень их влияния на развитие осложнений в послеоперационном периоде у больных с опухолями головы и шеи

Примечания: в таблице 7. Р рассчитывалась на 2-3 сутки наблюдения по отношению к аналогичным показателям здоровых доноров, использовался критерий Манна-Уитни. В столбцах 3, 4 и 5 приведены нормированные коэффициенты канонической дискриминантной функции, соответствующие каждому показателю. Отрицательные значения коэффициентов означают стимулирующее влияние на развитие осложнений. Чувствительность, специфичность теста и исходные сгруппированные наблюдения - 100 %.

Следовательно, нарушения в иммунной системе у больных после проведения реконструктивных операций в области головы и шеи характеризуются развитием статистически значимого снижения количества лейкоцитов, относительной и абсолютной лимфоцитопенией. Выявлено достоверное уменьшение ряда субпопуляций лимфоцитов (СD3+, CD4+, CD8+, CD11b+ клеток). Сдвиги показателей гуморального звена были более разносторонними и характеризовались увеличением уровня Ig G, а также статистически значимым снижением уровня ЦИК и некоторых фракций комплемента (С5). Достоверно увеличивалось абсолютное и относительное содержание нейтрофилов, снижалась их лизосомальная активность.

Достаточно высокий уровень послеоперационных осложнений и стремление улучшить результаты восстановительного хирургического лечения диктуют необходимость серьезного анализа причин осложнений, и поиска эффективных методов их профилактики и лечения. Этому был посвящен второй этап исследования. Оценка роли иммунной системы в выборе адаптационной стратегии организма, изучение механизмов иммунопатогенеза и выраженные сдвиги системы иммунитета привели к пониманию необходимости раннего назначения препаратов активной иммуноориентированной терапии. Данные, обработанные методом дискриминантного анализа, проведенного у больных с опухолями молочных желез, головы и шеи доказали, что решающая роль в развитии воспалительных и некротических осложнений принадлежит сдвигам именно в системе иммунитета.

При выборе иммунотропных препаратов мы ориентировались на типичные целевые установки иммунотерапии: мобилизация адаптивного иммунитета, восстановление цитокинового баланса регуляции системного воспалительного ответа, обеспечение абортивного течения инфекционного процесса, а также активация процессов репарации и регенерации поврежденных тканей. Важно отметить, что речь идет не о монотерапии, а о включении иммунотропных препаратов в состав комплексного лечения. Для иммунозаместительной терапии были выбраны два препарата: рекомбинантный препарат человеческого ИЛ-1 - беталейкин и новый синтетический пептидный препарат «Бестим». Этот препарат разработан в ГНЦ ГосНИИ ОЧБ (Санкт-Петербург) и представляет собой синтетический дипетид - г-D-Glu-L-Trp (гамма D-глутамил-L-триптофан натриевая соль).

Ряд исследований показал высокую эффективность беталейкина при лечении ряда заболеваний, сопровождающихся развитием иммунодефицитного состояния. Однако его клинико-иммунологическая эффективность после восстановительного хирургического лечения в послеоперационном периоде изучена недостаточно. Еще одним аргументом в пользу беталейкина при выборе препарата, является дефицит провоспалительных цитокинов у больных различного хирургического профиля. Результаты последних клинико-экспериментальных исследований последних лет обосновывают необходимость поиска новых иммуномодуляторов, способных корригировать изменения ключевых показателей Т-звена иммунной системы. Возможность бестима активировать дифференцировку и усиление функциональной активности преимущественно Т - хелперов первого типа может быть особенно эффективным методом коррекции вторичного иммунодефицита после восстановительного хирургического лечения. Первые результаты по использованию этого препарата в клинике внутренних болезней показали его перспективность. В тоже время крайне мало сообщений о применении бестима в хирургической практике.

Для оценки клинико-иммунологической эффективности иммунотропного лечения проведено краткосрочное, проспективное, простое слепое, рандомизированное сравнительное исследование с использованием двух отечественных препаратов беталейкина и бестима.

Больные, которым выполнялись реконструктивные операции по поводу злокачественных новообразований, были разделены на три группы. Первую группу составили 23 пациентки, которым дополнительно к базовой терапии назначали беталейкин. Препарат использовался в виде 5 ежедневных подкожных инъекций в дозировке 5-7 нг/кг, начиная с 2-3 суток послеоперационного периода. С целью предупреждения возможного пирогенного эффекта беталейкина перед введением вводились нестероидные противовоспалительные средства, что позволило оптимизировать механизм введения и облегчить переносимость препарата. Ни у одной пациентки нами не было зафиксировано каких-либо побочных эффектов.

Вторую группу составили 31 пациентка, которой, в послеоперационном периоде дополнительно назначался новый синтетический дипептид бестим. Лекарство вводили внутримышечно в виде 5 ежедневных инъекций в дозировке 100 мкг в те же сроки.

Группу сравнения составили 66 пациенток, которые получали только стандартное лечение, включающее инфузионную терапию, назначение антибиотиков широкого спектра действия, перевязки, профилактику тромбэмболических осложнений. При развитии гнойных осложнений проводилось активное хирургическое лечение, направленное на вскрытие и дренирование пиогенных очагов, скорейшее очищение ран от погибших или нежизнеспособных тканей, создание условий для оттока раневого отделяемого и подавление жизнедеятельности раневой микрофлоры.

Эти группы были однородными по возрасту больных, особенностям онкологического статуса, видам операций и используемому пластическому материалу (таблица 8). До начала лечения дополнительно с целью оценки сопоставимости сравниваемых групп, проводилось комплексное исследование клинических и лабораторных показателей. Ни по одному из сравниваемых иммунологических и биохимических показателей не найдено достоверной разницы между группами, что явилось основанием для проведения сравнительного клинико-лабораторного исследования.

Таблица 8 Характеристика больных после реконструкции молочных желез на 2-3 сутки послеоперационного периода до назначения иммунотропных препаратов

Примечание. В таблице 8 использовался критерий Краскела-Уоллиса, для попарных сравнений независимых выборок - критерий Манна-Уитни. Р-достоверность различий с показателями группы сравнения, при сравнении качественных признаков - точный критерий Фишера.

Исследование эффективности иммунокорригирующей терапии показателей проводилось на 15-16 сутки наблюдения, что позволяло оценить влияние данных лекарственных средств на госпитальном этапе (таблица 9). Контрольную группу составили 50 условно здоровых женщин такого же возраста.

Таблица 9 Иммунологические и биохимические показатели периферической крови больных после реконструкции молочных желез на 15-16 сутки наблюдения после лечения иммуномодуляторами

Примечание: в таблице 9 использовался критерий Краскела-Уоллиса, для попарных сравнений независимых выборок - критерии Манна-Уитни и Вальда-Вольфовица. Р-достоверность различий с показателями здоровых доноров, Р1 - с показателями больных группы сравнения, Р2 -достоверность различий показателей групп получавших беталейкин и бестим.

Оценивая эффективность иммунотропной терапии после реконструкции молочных желез, можно отметить, что у больных основных групп после проведения курса иммунозаместительной терапии целый ряд ключевых субпопуляций лимфоцитов удерживался в пределах нормы. Выявлено снижение Ig G у больных, получавших бестим. При изучении влияния беталейкина и бестима на содержание и функциональную активность нейтрофилов, установлено, что беталейкин обладает большей эффективностью. У пациенток группы сравнения на фоне относительной и абсолютной лимфопении статистически значимо снижались СD3+, CD4+, CD8+, CD16+, СD95+ клетки. Гуморальное звено, а также содержание и функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов на 15-16 сутки наблюдения достоверно не отличались от показателей здоровых доноров. При изучении цитокинового статуса установлено, что назначение иммунотропной терапии способствовало нормализации ряда как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов. У больных группы сравнения выявлен дисбаланс между ключевыми показателями цитокинового статуса, при этом у них снижается содержание IL - 1в. При изучении направленности сдвигов окислительного гомеостаза выявлено положительное влияние иммунотропной терапии, проявляющееся в нормализации процессов липопероксидации и нитроксидэргической регуляции. У больных группы сравнения выявлено увеличение концентрации диеновых конъюгатов, шиффовых оснований в изопропанольных фракциях, и снижение окислительного индекса шиффовых оснований в гептановой фракции.

Для изучения эффективности беталейкина и бестима у пациентов после выполнения реконструктивных операций в области головы и шеи также были сформированы три группы. Первую составили 35 человек, которым дополнительно к базовой терапии назначался беталейкин. Препарат вводился в виде 5 ежедневных внутривенных капельных инфузий один раз в сутки в дозе 5-7 нг/кг массы тела на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы медленно, в течение 1,5-2 часов. Вторую группу составили 18 пациентов, которым, начиная со 2-3 суток наблюдения, назначали бестим. Группу сравнения составили 77 человек, получавших только базисную терапию.

До начала лечения оценена сопоставимость сравниваемых групп. Установлено, что ни по одному из исходных показателей сравниваемые группы до начала лечения иммунотропными препаратами не отличались друг от друга (таблица 10).

Таблица 10 Характеристика больных с опухолями органов головы и шеи на 2-3 сутки послеоперационного периода до назначения иммунотропных препаратов

Примечание. В таблице 10 использован критерий Краскела-Уоллиса, для попарных сравнений независимых выборок критерий Манна-Уитни. Для сравнения качественных признаков - точный критерий Фишера. Р-достоверность различий с показателями группы сравнения, Р1 - достоверность различий с показателями больных второй группы. Ни по одному из показателей не получено достоверной разницы.

У 37,1 % больных на фоне лечения беталейкином развивался пирогенный эффект в виде лихорадки и озноба. Непосредственно во время инфузии препарата температура тела повышалась до фебрильных цифр, что сопровождалось развитием озноба. Лихорадка и озноб проходили в течение часа после окончания введения препарата. Других побочных реакций и осложнений при применении беталейкина не встречалось. Кроме нежелательных фармакологических эффектов препарата были выявлены и позитивные стороны действия, связанные с его назначением (активизация пациентов, появление интереса к жизни и аппетита, стремление к выздоровлению). В большинстве случаев улучшался эмоциональный фон. Для профилактики и снижения выраженности лихорадки и озноба всем пациентам до и после введения беталейкина назначались нестероидные противовоспалительные и антигистаминные средства. При использовании бестима нежелательных эффектов нами не наблюдалось.

Таблица 11 Иммунологические показатели периферической крови больных с опухолями головы и шеи на 15-16 сутки наблюдения после лечения иммуномодуляторами

При оценке эффективности лечения больных после реконструктивных операций в области головы и шеи бестимом и беталейкином, установлено, что после назначения иммунотропной терапии абсолютное и относительное содержание лимфоцитов оставалось в пределах нормы независимо от используемого препарата. В группе пациентов, получавших беталейкин, выявлено достоверное повышение Ig A и G, которое сочеталось со снижением уровня ЦИК, а также С-1 и С-5 фракций комплемента. При изучении влияния бестима на состояние гуморального звена иммунитета выявлено достоверное снижение уровня С-1 компонента комплемента. При анализе влияния этих препаратов на количество и функциональную активность нейтрофилов установлено, что кроме снижения лизосомальной активности нейтрофилов все остальные показатели удерживались на уровне здоровых доноров. У больных группы сравнения абсолютная и относительная лимфоцитопения сочеталась с достоверным снижением СD3+, CD4+, CD8+, CD34+, иммунорегуляторного индекса, но и серьезными сдвигами в гуморальном звене иммунитета, а также статистически значимым увеличением спонтанной НСТ-редуцирующей активности нейтрофилов и снижением лизосомальной активности нейтрофилов (таблица 11).

Иммунологические показатели больных после реконструктивных операций по поводу опухолей нижних конечностей отражены в таблице 12. Иммунотропное лечение им не проводилось.

Таблица 12 Содержание лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови больных с опухолями нижних конечностей на 2-3 и 15-16 сутки наблюдения

Примечание: в таб. 12 указаны последовательно медиана, 10 % и 90 % процентиль. Р-достоверность различий с показателями здоровых. Использовались критерии Краскела - Уоллеса и Манна - Уитни

Эффективность иммунотерапевтических средств рассматривалась нами не только с лабораторной, но и с клинической точки зрения. Критериями эффективности проводимого лечения помимо учета послеоперационных осложнений являлись показатели, специфичные для больных данной группы и характеризующие итоговый результат реконструктивного хирургического лечения (таблица 13).

Таблица 13 Структура осложнений и завершенность пластики у больных после реконструкции молочных желез

Примечание: в таблицах 13 и 14 использовался точный критерий Фишера. Р - достоверность различий с показателями группы сравнения, Р1 - с группой получавших бестим

Одним из ключевых показателей, характеризующих результат восстановительного хирургического лечения является полное приживление используемого пластического материала. В группах больных, получавших беталейкин и бестим, полное приживление пластического материала отмечено значительно чаще, чем у больных группы сравнения. Выявлено достоверное снижение воспалительных осложнений в группе больных, получавших бестим.

У пациенток после курса иммунотропной терапии не было необходимости назначать длительные курсы антибактериальной терапии. В группах больных после курса лечения беталейкином и бестимом этот показатель был достоверно ниже аналогичного в группе сравнения. Самая короткая продолжительность лечения в стационаре наблюдалась в группе больных, пролеченных бестимом. Данный показатель был достоверно ниже аналогичного не только в группе сравнения, но и в группе пациенток, получавших беталейкин.

В работе также оценивалась эффективность иммунотропных препаратов у больных после проведения пластических операций в области головы и шеи. Известно, что проведение реконструктивных операций у больных с опухолями головы и шеи имеет свои особенности. Важно отметить, что развитие послеоперационных осложнений может быть особенно опасным именно у пациентов этой группы.

Таблица 14 Структура осложнений и завершенность пластики у больных после пластического закрытия дефектов головы и шеи

Результаты исследования свидетельствуют о том, что назначение иммунотропной терапии достоверно способствовало улучшению результатов лечения. В группе больных, получавших бестим, достоверно ниже частота осложнений, в том числе и нагноения послеоперационных ран. Также не было необходимости у таких больных в назначении длительных курсов антибактериальной терапии. Завершенность пластики в группе пациентов, пролеченных бестимом, достигла 100 % (таблица 14).

Нами также оценивалась фармако-экономическая эффективность беталейкина и бестима. Для изучения экономической эффективности различных методов лечения больных после восстановления груди проведено фармакоэкономическое моделирование, итогом которого стало создание «древа решений» (Клинико-экономический анализ, 2008). Результаты фармакоэкономического анализа представлены на рисунке 3. Анализ результатов позволяет сделать вывод о том, что экономическая эффективность иммунотропного лечения была различной и зависела от выбора иммуномодулятора. Во всех группах отмечен положительный результат и стоимость лечения с использованием иммуномодуляторов экономически выгоднее, чем при использовании традиционных схем. Максимальный экономический эффект был достигнут после реконструктивного лечения при использовании бестима у больных с опухолями органов головы и шеи.

Рисунок 3. Фармакоэкономическая модель («древо решений») различных методов лечения пластического закрытия дефектов головы и шеи

Таким образом, беталейкин и бестим обладают клинико-иммунологической и фармакоэкономической эффективностью при назначении больным с опухолями молочных желез и головы и шеи после реконструктивных операций. Положительная динамика иммунологических показателей после такого лечения сочеталась с выраженным клиническим эффектом. У больных после реконструкции молочных желез назначение курса лечения бестимом способствовало достоверному снижению числа воспалительных осложнений по отношению к группе сравнения. После лечения беталейкином и бестимом не было необходимости в назначении длительных курсов антибактериальной терапии. Сроки пребывания в стационаре больных, получавших иммунотропные препараты, были короче, чем у больных группы сравнения. Положительный эффект от назначения беталейкина и бестима был зафиксирован и у больных с опухолями головы и шеи. Если после такого лечения приживление лоскутов оставалось достаточно высоким во всех сравниваемых группах (от 90,9 од 100 %), то после назначения бестима нами не зафиксировано никаких осложнений. После назначения курса иммунотропной терапии выздоровление пациентов также происходило быстрее, в связи с чем, назначение антибактериальной терапии было сведено до минимума.

Итак, результаты проведенного исследования, обосновывают необходимость совершенствования двух направлений в профилактике осложнений после реконструктивно-восстановительных операций у больных с злокачественными новообразованиями молочных желез, органов головы и шеи, нижних конечностей: совершенствование хирургической техники и коррекции выявляемых иммунологических нарушений.

Выводы

1. При использовании методик пластической хирургии в составе комплексного лечения пациентов с опухолями молочных желез, головы и шеи, нижних конечностей снижается длительность пребывания больных в стационаре, частота осложнений и негативных отдаленных эффектов комплексного лечения.

2. После реконструкции молочных желез осложнения развиваются в 39,3 % случаев. Нарушения кровотока лоскутов встречаются в 20 % (в 72,7 % они заканчивается некрозом лоскутов), нагноение раны - в 18,1 % случаев. После ТРАМ - пластики в 18,1 % случаев возникают липонекрозы IV зоны лоскута и в 9,09 % - вентральные грыжи.

3. После пластического закрытия дефектов головы и шеи осложнения встречаются в 31,1 % случаев. Нарушения кровотока лоскутов развиваются в 6,2 %, нагноение раны - в 22,07 %, кровотечения в 3,89 %, некрозы пластического материала - в 12,9 % случаев.

4. После пластического закрытия дефектов нижних конечностей осложнения возникают у 25 % больных. При использовании микрохирургических методик в 31,2 % случаев наблюдаются нарушения кровотока лоскутов.

5. Изменения в иммунной статусе после реконструктивных операций характеризуются развитием лимфоцитопении, снижением числа CD3+, CD4+, CD8+, CD34+ лимфоцитов, концентрации Ig A, M, G, ЦИК и С - 5 фракции комплемента. Развивающийся при этом нейтрофилез сопровождается повышением спонтанной НСТ - реакции, снижением лизосомальной активности и функционального резерва нейтрофилов. Патохимические и гемокоагуляционные изменения на 2-3 сутки после реконструкции молочных желез характеризуются активизацией процессов перекисного окисления липидов и развитием гипокоагуляции. К 15-16 суткам наблюдения иммунологические и патохимические сдвиги сохраняются. Кроме того, у таких больных остается на низком уровне концентрация IL-1в, но повышается содержание IL-4 и TNF-б

6. По данным дискриминантного анализа наибольшее влияние на развитие осложнений после реконструктивных операций оказывают стадия заболевания, снижение числа CD4+, CD16+, CD10+, соотношения CD4+/8+, Ig A и G, С - 2 фракции комплемента, повышение спонтанной НСТ - реакции и изменение фагоцитоза нейтрофилов.

7. Терапия беталейкином и бестимом, проведенная больным после реконструкции молочных желез, в отличие от пациентов, не получавшим такого лечения, к 15-16 суткам наблюдения приводит к нормализации субпопуляций лимфоцитов, уровней цитокинов и функционального статуса нейтрофилов. После реконструктивных операций у больных с опухолями головы и шеи, леченных беталейкином и бестимом, наблюдаются аналогичные изменения иммунологических показателей.

8. У больных после реконструкции молочных желез, пластического закрытия дефектов в области головы и шеи назначение бестима достоверно снижает частоту осложнений (нагноение послеоперационных ран и отторжение пластического материала) по сравнению с пациентами не получавших иммунотропных препаратов. После назначения беталейкина отмечена тенденция к снижению числа таких осложнений.

9. Использование иммунотропных препаратов в послеоперационном периоде после реконструктивно-восстановительных операций имеет фармако-экономическую эффективность за счет снижения длительности антибиотикотерапии и сокращения сроков пребывания пациентов в стационаре.

Практические рекомендации

Всем больным со злокачественными опухолями молочных желез, головы и шеи, нижних конечностей после выполнения реконструктивных операций рекомендуется проводить комплексное клинико-лабораторное обследование с изучением показателей системы иммунитета и продуктов перекисного окисления липидов. Особое внимание следует обратить на уровень субпопуляций лимфоцитов и функциональную активность нейтрофилов. Для коррекции сдвигов системы иммунитета рекомендуется проведение иммунотропной терапии, начиная со 2-3 суток после операции.

Беталейкин рекомендуется применять при лечении больных с опухолями головы и шеи в раннем послеоперационном периоде. Препарат целесообразно вводить, начиная уже с 2-3 суток наблюдения. Курс лечения состоит из 5 ежедневных внутривенных капельных инфузий в дозе 5-7 нг/кг массы тела, препарат разводят на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы. Инфузия осуществляется медленно, в течение 1,5-2 часов. У больных после реконструкции молочных желез вводить беталейкин следует подкожно в такой же дозировке. Пирогенный эффект препарата присутствует примерно у трети больных. При подъеме температуры до фебрильных цифр и выше рекомендуется использовать нестероидные противовоспалительные препараты. Введение бестима следует применять согласно инструкции со 2-3 суток после операции. Одну ампулу препарата (0,1 мг) необходимо развести в 4 мл физиологического раствора, вводить внутримышечно 1 раз в сутки в течение 5 дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Васильев С. А. Концепция единого лечебно-реабилитационного комплекса в хирургическом лечении рака молочной железы / С.А. Васильев, М.А. Кученкова, И.А. Карпов, Ю.С. Васильев // Иероглиф, № 8 1999 г. с. 27

2. Васильев С. А. Прикладная терминология реконструктивной хирургии молочной железы / С.А. Васильев, М.А. Кученкова, И.А. Карпов, Ю.С. Васильев // Иероглиф, № 8, 1999 С. 33-34

3. Васильев С. А. Выбор оптимальной стратегии реконструкции молочной железы: сохранение органа или восстановление женского бюста / С.А. Васильев, М.А. Кученкова, И.А. Карпов, Ю.С. Васильев // Иероглиф, № 8, 1999 С. 34

4. Васильев С. А. Подкожная мастэктомия с одномоментной реконструкцией молочной железы как разумная а...