Патологическая анатомия врожденных обструктивных уропатий у детей

С целью изучения развития почек в отдаленные сроки после оперативного лечения отобраны 40 больных с врожденным гидронефрозом, 22 больных с ПМР и 45 больных с первичным нерефлюксирующим мегауретером, которые находились под наблюдением доктора мед.наук А.Л.Ческиса от 10 до 30 лет. Был проведен ретроспективный анализ морфологических изменений почек, изученных нами в интраоперационных инцизионных и пункционных биоптатах в сопоставлении с результатами комплексного клинико-рентгенологического исследования через 10-30 лет после оперативного лечения больных. У 97% детей отмечена высокая эффективность оперативного лечения, создающего благоприятные условия для послеоперационного дальнейшего развития почки, о чем свидетельствовал ее хороший рост в большинстве наблюдений. Однако в ряде случаев зарегистрировано постепенное нарастание имевшегося ранее нефросклероза с исходом во вторичное сморщивание и угасание почечных функций, что послужило основанием для проведения в дальнейшем нефрэктомии. Выявлена многовариантность развития почек в отдаленные сроки после оперативного лечения, обусловленная действием различных факторов, под влиянием которых почка находилась как до, так и после операции, суммарное воздействие которых приводит к неоднозначным результатам в каждом конкретном случае. Индивидуальный ретроспективный анализ интраоперационных биоптатов почек показал, что причиной неблагоприятного послеоперационного развития почек явилось исходное состояние ее паренхимы к моменту операции, которое определялось тяжелой степенью диспластических изменений почки, выраженностью интерстициального склероза со склерозом сосудов и клубочков на фоне распространенного интерстициального воспаления с образованием лимфоидных фолликулов. Однако, даже при хороших результатах оперативного лечения показатели роста почек с увеличением площади почек и ее паренхимы всегда отставали от аналогичных показателей контрлатеральной почки, что свидетельствует о дооперационных глубоких необратимых изменениях врожденного и приобретенного характера.

В последние годы появилась возможность определения отдельных цитокинов и медиаторов воспаления в моче больных обструктивными уропатиями, что отражает структурный статус органов мочевой системы. Рядом исследователей предлагается в качестве диагностического теста у детей с обструктивными уропатиями определение мочевого TGFв. Отмечается высокий уровень мочевого TGFв у детей с обструкцией мочевыводящих путей по сравнению с контролем (Palmer L.S. et al.,1997; Mac Rae Dell K. et al.,2000; El-Sherbiny M.T. et al.,2002; Taha MA. Et al., 2007). Однако практически отсутствуют данные о зависимости уровня мочевого TGFв от степени выраженности диспластических изменений в паренхиме почек у детей.

Нами проведено сопоставление уровня мочевого TGF в у 28 детей в возрасте от 3 дней до 14 лет с врожденной обструкцией мочевого тракта с морфологическими изменениями паренхимы почек и мочеточников, иммуногистохимическими данными и дана интерпретация показателей концентрации мочевого TGFв до и после оперативного лечения.

Таблица 1. Уровень мочевого TGF в в pg/ml у больных с гидронефрозом. (норма 26,6+9,3 pg/ml)

Таблица 2.Уровень мочевого TGF в у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (норма 26,6 + 9,3 pg/ml).

Таблица 3. Уровень мочевого TGF в в pg/ml у детей с первичным нерефлюксирующим мегауретером (норма 26,6+9,3 pg/ml).

Разброс данных по уровню мочевого TGF в у больных с врожденным гидронефрозом был значительным - от 50,2 до 511,5 pg/ml , однако у большинства детей эти показатели укладывались в параметры 50,2 - 93,1 pg/ml и только у двоих больных значительно превышали эти цифры (181,6 и 511,5 pg/ml). При анализе морфологических и иммуногистохимических изменений почек при врожденном гидронефрозе в сопоставлении с уровнем мочевого TGFв нам не удалось установить прямую зависимость уровня мочевого TGFв как от степени стенозирования ЛМС, так и от степени расширения чашечно-лоханочной системы. Уровень мочевого TGFв у больных раннего возраста, особенно первого года жизни, с врожденным гидронефрозом являлся маркером дисплазии почечной ткани и обструктивно индуцированного нефросклероза.

При пузырно-мочеточниковом рефлюксе обращают внимание чрезвычайно высокие показатели уровня мочевого TGF в у детей грудного возраста ( возраст детей от 14 дней до 2 мес.), которые коррелировали с наличием тяжелого порока развития мочевой системы: 6508 pg/ml - 4111 pg/ml - 866,3 pg/ml.

Уровень мочевого TGF в в группе больных с первичными формами нерефлюксирующего мегауретера колебался от 69,3 pg/ml до 4991 pg/ml. Самый высокий показатель мочевого TGF в (4991 pg/ml) соответствовал тяжести врожденного порока развития мочевой системы у мальчика 2 месяцев - первичного нерефлюксирующего мегауретера единственной почки с наличием абсолютной гипоплазии мышечной оболочки дистального отдела мочеточника.

У исследованных больных с нерефлюксирующим мегауретером обращает внимание в большинстве случаев отсутствие тенденции к снижению мочевого TGFв через 1 год после операции при наличии двустороннего нерефлюксирующего мегауретера или даже увеличение этого показателя. Так, например, у девочки 1 года с односторонним нерефлюксирующим мегауретером уровень мочевого TGFв до операции составил 92,7 pg/ml, через 1 год после операции увеличился до 142,1 pg/ml, что, очевидно, связано с прогрессированием микробно-воспалительного процесса в мочевой системе и документируется развитием аутоиммунного воспалительного процесса в виде фолликулярного уретерита.

Сопоставление показателей уровня мочевого TGF в с морфологическими изменениями почек выявило положительную коррелятивную зависимость между концентрацией этого фактора и структурного статуса мочевыводящей системы. Нами обнаружена обширная экспрессия TGF в1 и его рецепторов в нефроцитах и просвете канальцев, собирательных трубочек, в стенке сосудов, в интерстиции, в клеточных интерстициальных инфильтратах, на диспластичных структурах мочеточников, что и обусловливает повышенное выделение TGF в c мочой. Мы выявили корреляцию уровня мочевого TGFв с интерстициальным фиброзом, особенно у детей школьного возраста, что связано с прогрессированием обструктивных уропатий в течение многих лет.

В наших наблюдениях концентрация мочевого TGFв четко коррелировала не только со степенью врожденной обструкции мочевых путей, но и с выраженностью нарушения нефрогенеза, была высокой до оперативного вмешательства, особенно при наличии ПМР IV-V степени. Положительная тенденция к снижению концентрации мочевого TGF в через 1 год после освобождения от уретеральной обструкции определялась как исходным состоянием почечной паренхимы, так и состоянием контрлатеральной почки, поэтому даже при тенденции к послеоперационному снижению уровня TGF в в моче его концентрация оставалась значительно выше контрольных значений. В дальнейшем при устранении обструкции и ликвидации микробно-воспалительного процесса в мочевой системе следует ожидать ослабления экспрессии TGF в1 , что связано с созреванием канальцевого аппарата почки и стабилизацией обструктивно-индуцированного интерстициального фиброза. В случаях значительного нарушения нефрогенеза высокий уровень мочевого TGF в определялся как до, так и через год после операции, что не дает основания надеяться на благополучный исход лечения.

Следовательно, применение доступного неинвазивного метода исследования - определение мочевого TGFв - дает возможность судить о степени выраженности структурных изменений в паренхиме почек, особенно у детей раннего возраста, и использовать его показатели в качестве прогностического критерия.

Полученные нами данные комплексного клинико-морфологического исследования органов мочевой системы детей с врожденным гидронефрозом, первичным пузырно-мочеточниковым рефлюксом, первичными формами нерефлюксирующего мегауретера позволяют выработать более глубокое понимание механизмов развития, морфологических основ поражения почек и их резервных возможностей при врожденных обструктивных уропатиях, что позволяет в оптимальные сроки проводить коррекцию нарушений уродинамики до развития необратимых изменений в функционирующих нефронах и прогнозировать благоприятный исход.

ВЫВОДЫ

1. Патологическая анатомия органов мочевой системы при врожденных обструктивных уропатиях у детей (гидронефрозе, пузырно-мочеточниковом рефлюксе, первичном нерефлюксирующем мегауретере) характеризуются сочетанием врожденных нарушений развития почек и мочеточников разной степени выраженности с последующим формированием вторичных изменений, обусловленных прогрессирующим нарушением уродинамимики и гемодинамики, присоединением инфекции мочевых путей и развитием нефросклероза.

2. Изменения лоханочно-мочеточникового сегмента при врожденном гидронефрозе и дистального отдела мочеточника при первичном пузырно-мочеточниковом рефлюксе, рефлюксирующем и нерефлюксирующем мегауретере являются решающим фактором развития нарушений уродинамики. Они характеризуются врожденной дисплазией разной степени выраженности, общими проявлениями которой является дефицит гладкомышечных клеток, гиперплазия коллагеновых волокон, отсутствие контактов между гладкомышечными клетками, что подтверждено ультраструктурным исследованием мочеточника. Установлено ингибирующее влияние TGFв1 и его рецепторов на процессы формирования мышечной оболочки мочеточника, что подтверждается их экспрессией на гипоплазированных гладкомышечных клетках.

3. В основе изменений почек при врожденных обструктивных уропатиях лежит дисплазия почечной ткани разной степени выраженности - от гипопластической дисплазии до тяжелой тотальной кортико-медуллярной дисплазии и гипоплазии. Тяжелые степени дисплазии почек развиваются при обструкции мочевых путей на уровне пузырно-мочеточникового сегмента и наиболее выражены при сочетании обструкции пузырно-мочеточникового сегмента с обструкцией лоханочно-мочеточникового сегмента.

4. Выявлены основные ультраструктурные признаки изменений нефрона при гипопластической дисплазии почек: снижение дифференцировки подоцитов, наличие групп свободно лежащих подоцитов в экстракапиллярном пространстве, недостаточно сформированный мезангий, нарушение формирования гломерулярной базальной мембраны, проникновение нефроцитов проксимальных канальцев в экстракапиллярное пространство гломерул, недифференцированные канальцы. При различных видах врожденных обструктивных уропатий также установлена вариабельность толщины и структуры гломерулярной базальной мембраны.

5. Врожденная дисплазия почечной ткани при врожденных обструктивных уропатиях сочетается с развитием ангиодисплазии, что наряду с вторичными приобретенными изменениями сосудистого русла способствует прогрессированию нарушений гемодинамики и нефросклероза.

6. Совокупность морфологических и иммуногистохимических данных свидетельствует о важной роли в нарушении нефрогенеза взаимодействия цитокинов и факторов роста/рецепторов с позитивным и ингибирующим влиянием, таких как VEGF, TNFб, C-met, TNFб и, в наибольшей степени, TGFв1 и его рецепторов, что подтверждается их экспрессией на диспластичных структурах почек. Важным маркером дисплазии почек является экспрессия б-SMA на миофибробластах вокруг диспластичных гломерул, канальцев, микрокист и в интерстиции.

7. Анализ отдаленных результатов хирургического лечения детей с врожденными обструктивными уропатиями показал, что морфологическая характеристика изменений в биоптатах почек при врожденных обструктивных уропатиях у детей позволяет не только сделать заключение о глубине дооперационных структурных нарушений в почечной ткани, но и прогнозировать течение послеоперационного периода и успех проведенного хирургического лечения.

8. Ведущим фактором прогрессирования почечных изменений при врожденных обструктивных уропатиях является инфекция мочевых путей с развитием хронического обструктивного пиелонефрита, тяжелые формы которого предопределяют формирование нефросклероза и вторичного сморщивания почек. Наиболее выраженные изменения при хроническом обструктивном пиелонефрите у детей развиваются при пузырно-мочеточниковом рефлюксе, рефлюксирующем и нерефлюксирующем мегауретере. Неблагоприятный прогноз с развитием сморщивания почек установлен в случаях формирования в интерстициальных инфильтратах лимфоидных фолликулов, что свидетельствует о развитии аутоиммунного воспаления, подтвержденного иммуногистохимической характеристикой клеточного состава воспалительных инфильтратов.

9. Выявлены основные разновидности интерстициального фиброза при врожденной обструкции мочевых путей. Развитие грубого диффузного склероза интерстиция преимущественно мозгового вещества без воспалительной инфильтрации или с ней является результатом влияния уродинамических нарушений на почечную ткань, связанных с обструкцией мочевых путей как в период внутриутробного развития, так и в постнатальной жизни. Очаговый склероз интерстиция без воспалительной инфильтрации преимущественно перитубулярного характера как в корковом, так и в мозговом веществе обусловлен редукцией микроциркуляторного русла. Очаговый нефросклероз разной локализации, распространенности и интенсивности вплоть до образования деформирующих почечную ткань рубцов с потерей почечной паренхимы является результатом интерстициальных воспалительных изменений при хроническом обструктивном пиелонефрите.

10. Выявлены иммуногистохимические признаки участия трансформирующего фактора роста в1, миофибробластов и молекул внеклеточного матрикса (коллагена Ш, коллагена 1V, фибронектина) в развитии и прогрессировании нефросклероза при врожденных обструктивных уропатиях.

11. Сопоставление морфологических, иммуногистохимических и клинических результатов исследования позволило установить, что уровень мочевого TGFв у больных с врожденными обструктивными уропатиями является показателем диспластических и нефросклеротических изменений почек. Уровень мочевого TGFв может быть использован как объективный и неинвазивный метод в качестве не только диагностического, но и прогностического критерия. Положительная динамика снижения уровня мочевого TGFв в послеоперационном периоде является объективным показателем состояния резервных возможностей почек, что указывает на благоприятный исход хирургического лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные результаты комплексного клинико-морфологического исследования рекомендуется использовать в работе патолого-анатомических отделений детских больниц для установления врожденных и приобретенных морфологических изменений в полученном из хирургических и урологических отделений операционном и биопсийном материале мочеточников и почек при врожденном гидронефрозе, первичном пузырно-мочеточниковом рефлюксе и первичных формах нерефлюксирующего мегауретера.

2. Результаты исследования позволят практическим врачам-детским хирургам и урологам оценивать характер морфологических изменений при врожденных обструктивных уропатиях у детей, проводить клинико-морфологические сопоставления с целью проведения в оптимальные сроки коррекции нарушений уродинамики до развития необратимых изменений в функционирующих нефронах и прогнозирования отдаленных результатов хирургического лечения.

3. При сопоставлении морфологических, иммуногистохимических и клинических результатов исследования органов мочевой системы установлено, что уровень мочевого TGFв у больных с врожденными обструктивными уропатиями является показателем диспластических и нефросклеротических изменений почек. Это позволяет рекомендовать исследование уровня мочевого TGFв в качестве объективного и неинвазивного диагностического показателя морфологического статуса органов мочевой системы и прогностического критерия прогрессирования поражения почек при обструктивных уропатиях у детей.

4. Положительная динамика снижения уровня мочевого TGFв в послеоперационном периоде является объективным показателем состояния резервных возможностей почек, что указывает на благоприятный исход хирургического лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Леонова Л.В.,Ческис А.Л. О пиелонефрите при некоторых видах обструктивных уропатий у детей. //Архив патологии. - 1980.- №3.-С.21- 26.

2. Ческис А.Л.,Виноградов В.И.. Леонова Л.В. Оперативное лечение гидронефрозов у детей. //Урология и нефрология.-1980.-№5 - С.23-28.

3. Ческис А.Л., Леонова Л.В. Особенности обструктивных форм пиелонефрита у детей в возрасте до 5 лет.//Сборник «Хронический пиелонефрит у детей».- Москва, 1980.- С.46.

4. Леонова Л.В. Пиелонефрит. Циститы. //Руководство «Патологическая анатомия болезней плода и ребенка» в 2-х т. /Под ред. Т.Е.Ивановской, Б.С.Гусман.- М.: Медицина»- 1981. - Том 1 - С. 225-232.

5. Леонова Л.В., Ческис А.Л. Морфология рефлюксной нефропатии у детей (по результатам биопсий почек). Сб. «Значение биопсий в педиатрии». Харьков, 1985, с.27.

6. Леонова Л.В., Яковлев А.А. Болезнь Гоше в сочетании с врожденными пороками развития мочевыводящей системы //Архив патологии. - 1985. - №1. - С.77-81.

7. Леонова Л.В., Ческис А.Л. Морфология почек при пузырно-почечном рефлюксе у детей.//Сборник «Проблемы детской нефрологии». - Москва. - 1986. - С.28.

8. Ческис А.Л., Виноградов В.И., Леонова Л.В., Тульцев А.И. Клапаны задней уретры и рефлюксирующий мегауретер у детей.//Урология и нефрология. - 1986. - №6 - С.11-14.

9. Леонова Л.В.,Ческис А.Л. Особенности поражения почек при пузырно-почечном рефлюксе у детей. //Педиатрия. -1988.- №5.- С.25-29.

10. Леонова Л.В., Ивановская Т.Е. Болезни мочевой системы.//Руководство «Патологическая анатомия болезней плода и ребенка» в 2-х т./Под ред.Т.Е.Ивановской, Л.В.Леоновой. М.: Медицина, 1989.- Т.2.- С.3-46.

11. Ческис А.Л., Лаповок Г.Г.. Остапко М.С., Леонова Л.В., Виноградов В.И. Состояние и развитие почек в отдаленные сроки после оперативного устранения пузырно-почечного рефлюкса у детей.//Советская медицина.- 1991.- №10 - С.80-84.

12. Ческис А.Л., Виноградов В.И., Леонова Л.В., Тульцев А.И., Хамзе Ю. Корригирующие операции при уретероцеле у детей. //Урология и нефрология.- 1993.- №6 - С.7-10.

13. Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Леонова Л.В., Марков Х.М.,Остапко М.С. Радиологические показатели функций почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом // Тезисы 3 Научно-практической конференции «Актуальные вопросы «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии».- Киров, 1994.- С.193.

14. Ческис А.Л., Севергина Э.С., Леонова Л.В., Остапко М.С.,Лаповок Г.Г. Рефлюкс-нефропатия до и в отдаленные сроки после оперативной коррекции пузырно-почечного рефлюкса удетей.//Педиатрия. - 1994. - №6 - С.39-43.

15. Ческис А.Л., Виноградов В.И., Севергина Э.С., Леонова Л.В., Остапко М.С., Лаповок Г.Г., Тульцев А.И., Берро С. Отдаленные результаты оперативного лечения пузырно-почечного рефлюкса у детей.//Урология и нефрология. - 1995. - №2 - С.11-16.

16. Ческис А.Л., Виноградов В.И., Леонова Л.В., Тульцев А.И. Хирургическая коррекция гидронефроза у детей (отдаленные результаты).//Урология и нефрология. - 1996 - № 6 - С.3-7.

17. Ческис А.Л., Леонова Л.В. Хронический пиелонефрит и гидронефроз у детей.//Материалы Пленума Правления Всероссийского общества урологов. - Москва.- 1996 - С.307-309.

18. Ческис А.Л., Севергина Э.С., Леонова Л.В., Остапко М.С., Лаповок Г.Г., Берро С. Пиелонефрит и рефлюксная нефропатия.//Материалы Пленума Правления Всероссийского общества урологов. - Москва.- 1996. - С.309-310.

Размещено на Allbest.ru