Эпидемиологические и иммуногенетические особенности рассеянного склероза в Тюменском регионе

Нами получена связь риска развития РС с инфекционными заболеваниями глаз и инфекционными гинекологическими заболеваниями в возрастном периоде от 15 лет до начала заболевания РС. В исследованиях проведенных в Казани (Ишманова С.А., 2003) впервые получены сведения о связи риска развития PC с инфекционными заболеваниями глаз и абсцессами, что служит подтверждением роли бактериальных и вирусных агентов в патогенезе PC.

В тюменской популяции выявлена связь РС с преимущественным употреблением в пищу домашнего мяса во все возрастные периоды и использованием в пищевом рационе еды, приготовленной на животном жире. Связь влияния типа питания с преобладанием в рационе мясных продуктов и животного жира на риск развития РС подтверждена в исследованиях разных этнических групп (Смирнова Н.Ф., 1998, Ишманова С.А., 2003, Минурова А.Р., 2008).

Влияние генетических факторов на риск развития РС в тюменской популяции

При исследовании аллельного полиморфизма в области HLA класса II также была выявлена связь РС с HLA-DR2(15) (рис. 2).

Рис. 2. Фенотипическая частота (%) аллелей HLA DRB1 у 166 больных РС (темные столбцы) и 92 контролей (светлые столбцы)

Выявлено достоверное повышение фенотипической частоты DR2 и его подтипа DR2(15) в группе больных РС, но уровень относительного риска (ОР) оставался небольшим - 2,02 и 1,98, что указывает на невысокий риск развития РС при наличии данных генетических факторов предрасположенности. Получено статистически значимое повышение фенотипической частоты DR8 (ОР - 0,44) в контрольной группе. Наличие DR2(15) является одной из наиболее частых особенностей в славянской этнической группе и встречается у 32,5% больных РС и 19,6% контролей. В исследованиях А.Н. Бойко и соавт. (2002) также показана достоверная связь РС с DR2(15), особенно при раннем начале РС, в детском возрасте для больных РС русской национальности.

Аллели DR наследуются сцеплено с рядом расположенными аллелями локусов DQA и DQB. У больных РС Тюменского региона выявлена тенденция к повышению частоты аллелей DQA1*0102, и во всех случаях данные статистически значимы (рис. 3).

Рис. 3. Фенотипическая частота (%) аллелей HLA DQA1 у 166 больных рассеянным склерозом (темные столбцы) и у 66 контролей (светлые столбцы).

В проведенном исследовании выявлена самостоятельная ассоциация РС с аллелем DQA1. Одновременное наличие в гаплотипе аллелей DR2(15) и DQA1*0102 достоверно повышало риск развития РС. Имеется четкое сцепление с DR2(15) и DQA1*0102 и у больных РС и у контролей. Показано, что эти аллели входят в один гаплотип. У больных РС реже DR2(15) выявлен в сочетании с DQA1*0201 и не имел статистически значимых различий, возможно, это связано с небольшим количеством сравнений и особенностью данной выборки. В исследовании аллели DR2(15) и DQA1*0102 часто сочетались с аллелем DQB1*06, хотя самостоятельно аллель DQB1*0303 ассоциировался с РС (рис. 4).

Рис. 4. Фенотипическая частота (в %) аллелей HLA DQB1 у 166 больных рассеянным склерозом (темные столбцы) и 92 контролей (светлые столбцы) с DR2(15)-DQA1*0102

Таким образом, для тюменской популяции выявлена та же ассоциация, что и для других этнических групп - связь с гаплотипом DR2(15)- DQA1*0102- DQB1*0602. Основной вклад в эту связь вносит DR2(15).

При проведении анализа связи между внешними и наследственными факторами риска РС выявлены статистически значимые различия:

- У больных РС с DR(15) чаще наблюдался тонзиллит чем в контрольной группе;

- У больных РС c DR(15) чаще преобладает в пищевом рационе домашнее мясо в возрасте до 15 лет в сравнении с контрольной группой;

- У больных РС с DQA1*0102 чаще встречается тонзиллит в возрасте до 7 лет, чем в контрольной группе, а также чаще встречается тонзиллит во всех возрастных группах;

- У больных РС женщин с DQA1*0102 чаще наблюдаются инфекционные гинекологические заболевания в возрастном периоде от 15 до развития болезни;

- Больные РС с DQA1*0102 чаще проживали вблизи нефтеперерабатывающих предприятий, в сравнении с лицами из контрольной группы;

- Больные РС с DQA1*0102 чаще использовали в приготовлении пищи животный жир, чем контроли;

- Больные РС с DQA1*0102 чаще употребляли в пищу домашнее мясо в возрасте до 15 лет, чем лица из контрольной группы.

Проводился анализ связи между внешними и наследственными факторами риска развития РС и клиническими особенностями заболевания в Тюменском регионе. При проведении анализа с помощью высокоинформативных методов унивариантного анализа - генеральной линейной модели получено, что при наличии у больных локуса DR2(15) преобладала ремиттирующая форма течения РС. Наличие гинекологических заболеваний у женщин, а так же использование в пищу еды, приготовленной на животном жире, чаще встречалось у пациентов с более поздним клиническим началом РС в анализируемой группе. У больных РС с DQB1*0301 чаще наблюдался моносимптомный дебют РС. У пациентов с наличием локуса DQB1*0303 заболевание чаще начиналось со стволовой симптоматики.

В целом в исследуемой группе больных РС отмечается статистически значимое (р<0,05) увеличение концентрации провоспалительных цитокинов макрофагального происхождения. Концентрация ИЛ 1 увеличена в 2,8 раза, уровень TNF-б соответственно в 3,1 раза. Данная тенденция отмечена на фоне увеличения концентрации ИЛ 2 - ключевого цитокина, продуцируемого Th1-лимфоцитами - в 2,85 раза. Статистически значимых различий концентрации интерлейкинов, продуцируемых Th2-лимфоцитами не выявлено. Однако, у 65,3% пациентов значения концентрации ИЛ 4 регистрировались ниже, чем параметры у здоровых добровольцев. Концентрация ИЛ 10 меньшая, чем в контрольной группе регистрировалась у 56,4% больных РС. Характеристика соотношений цитокинов Th1/Th2 в целом по группе статистически значимых различий не выявила. Однако, анализ индивидуальных величин показал, что у 82,4% пациентов с РС соотношение ИЛ 2/ИЛ 4 превышает в 2,5 и более раза значения контрольной группы. У 15,4% этот параметр увеличен в 4,5 и более раза. Соотношение ИЛ 2/(ИЛ 4 + ИЛ 10) увеличено у больных РС более чем в 2,5 раза в 87,4% случаев, а в 5 и более раз - в 21,4%.

Таким образом, характеристика цитокинового профиля плазмы крови у обследованных пациентов, проживающих на территории Тюменского региона, подтвердила патогенетическую роль цитокинового дисбаланса как ключевого фактора иммунопатологических реакций в механизмах нейроальтерации при РС.

Клинико-МРТ особенности демиелинизирующего и нейродегенеративного процесса у больных РС Тюменского региона

В исследовании был применен простой линейный метод определения атрофии головного мозга с помощью расчета МП у 200 больных РС Тюменского региона. Выявлены статистически значимые различия в значениях МП у больных РС с мягким и быстропрогрессирующим вариантами течения РС. Большее значение МП у больных РС с быстропрогрессирующим вариантом течения, свидетельствует о более выраженной степени атрофии головного мозга в сравнении с меньшими значениями МП при мягком варианте течения РС. Выявлены статистически значимые различия в значениях МП у больных РС с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами течения РС. У пациентов с вторично-прогрессирующим типом течения значение МП выше, чем у больных с ремиттирующим типом течения, что свидетельствует о более выраженной степени атрофии головного мозга у больных с вторично-прогрессирующим типом течения РС.

Исследование показало, что МП является достоверным линейным параметром атрофии головного мозга.

Проводился анализ вариантов течения и клинических характеристик РС 200 больных РС Тюменского региона в зависимости от количества очагов демиелинизации в головном мозге. Установлены статистически значимые различия в количестве Т2 очагов при типичном и позднем вариантах течения РС. При типичном варианте РС количество Т2 очагов в головном мозге больше во всех группах. В группе больных РС с количеством очагов демиелинизации «более 15» и типичным течением РС доля пациентов существенно выше, в сравнении с поздним и ранним началом РС.

Выявлены статистически значимые различия между возрастом дебюта РС и количеством очагов демиелинизации. В группе больных РС с количеством Т2 очагов в головном мозге «до 9» возраст начала заболевания старше, в сравнении с группой пациентов РС с количеством очагов демиелинизации в головном мозге «более 15», где отмечен более ранний возраст дебюта РС. Тяжесть РС, время от начала заболевания до достижения инвалидности с уровнем 3 и 6 баллов EDSS не было связано с количеством очагов на томограммах, что подтверждает слабую ассоциацию степени инвалидизации и выраженности очагового поражения головного мозга.

При сравнении группы больных РС с наследственными и внешними факторами риска РС в зависимости от количества очагов демиелинизации на МРТ головного мозга показано, что в группе больных РС с наличием локуса DR4 преобладает доля пациентов с количеством очагов демиелинизации «от 9 до 15» и «более 15». В группе больных РС с преобладанием в пищевом рационе домашнего мяса преобладает доля пациентов с количеством очагов демиелинизации «до 9» и «от 9 до 15».

В исследовании тюменской популяции выявлено, что у больных РС с DQB1*0301 чаще наблюдался моносимптомный дебют РС, а у пациентов с наличием локуса DQB1*0303 заболевание чаще начиналось со стволовой симптоматики. Наличие у больных РС локусов DQB1*0301 и DQB1*0303 является благоприятным прогностическим признаком.

Выводы

1. Тюменская область (с учетом автономных округов) относится к зоне среднего риска развития РС с распространенностью РС 21,8 на 100 тыс. населения. Распространенность РС как в ХМАО, так и в ЯНАО составила 19,9 на 100 тыс. населения. На юге Тюменской области - 24,8 на 100 тыс. населения. В г. Тюмени распространенность составила 33,6 на 100 тыс. населения, в г. Ханты-Мансийске (ХМАО) - 20,6 на 100 тыс. населения, в г. Салехарде (ЯНАО) - 28,9 на 100 тыс. населения. Учитывая, что в Тюмени и на юге Тюменской области самый низкий уровень миграции, сведения о распространенности РС более реально отражают ситуацию распространенности РС в Тюмени и на юге ТО, в сравнении с автономными округами.

2. На момент эпидемиологического исследования РС выявлен у двух представителей коренных национальностей народов Севера (ханты и коми-зырянка), обе женщины. Ранее РС у представителей народов крайнего Севера, проживающих в Тюменском регионе не описывался. Распространенность РС у ханты составила 5,8 на 100 тыс. населения, у коми-зырян - 16,2 на 100 тыс. населения.

3. Выявлено влияние внешних факторов на риск развития РС, что подтверждает мультифакториальную природу заболевания. В тюменской популяции внешними факторами повышенного риска развития РС являются:

- воздействие кислот в возрастном периоде от 15 лет до развития болезни, проживание вблизи нефтеперерабатывающих предприятий;

- воздействие бактериальных инфекций (хронический тонзиллит, гинекологические заболевания, инфекции глаз) в возрасте до 7 лет и от 15 лет до начала болезни;

- особенности питания - преобладание в пищевом рационе домашнего мяса, употребление пищи, приготовленной с использованием животного жира.

4. Выявлена связь между сочетанием внешних факторов и возрастом начала заболевания. При позднем дебюте РС анкетируемые женщины чаще указывали на наличие в анамнезе инфекционных гинекологических заболеваний и преобладание в рационе пищи, приготовленной на животном жире.

5. В популяции больных, проживающих в Тюменском регионе, в сравнении с контролями выявлена повышенная частота встречаемости DR2(15) по HLA системе, при этом преобладает ремиттирующая форма течения заболевания. Сочетание внешних и наследственных факторов: DR2(15), наличие тонзиллита в анамнезе и преобладание в рационе домашнего мяса в возрастном периоде до 15 лет; DQA1*0102, наличие тонзиллита в анамнезе в возрасте до 7 лет и гинекологических заболеваний в возрастном периоде от 15 лет до начала болезни, проживание вблизи нефтеперерабатывающих предприятий, преобладание в пищевом рационе домашнего мяса у больных в возрастном периоде до 15 лет и употребление пищи, приготовленной на животном жире, повышает риск развития РС в популяции Тюменского региона.

6. Выявлены различия в значениях МП на МР томограммах головного мозга у больных РС с мягким и быстропрогрессирующим, с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим вариантами течения заболевания.

7. Установлены различия в количестве очагов демиелинизации на МР томограммах головного мозга при типичном, раннем и позднем вариантах течения РС.

8. Установлена взаимосвязь между количеством очагов демиелинизации на МР томограммах головного мозга и наличием локуса DR4 у больных РС.

Практические рекомендации

1. Полученные результаты эпидемиологического исследования РС в Тюменской области показывают необходимость принятия мер по профилактике развития заболевания РС на основе учета факторов риска, проведения диспансеризации больных РС, оказания целенаправленной специализированной медицинской помощи больным РС.

2. Выявление заболеваемости РС среди коренного населения Тюменского севера - ханты и коми-зырян требует пересмотра подхода к диспансеризации малочисленных народов севера, проживающих в автономных округах, проведение выездных медицинских осмотров с привлечением неврологов центров РС.

3. Выявленная связь риска развития РС с хроническими бактериальными инфекциями (хронический тонзиллит в возрастном периоде до 7 лет и от 15 лет до болезни, гинекологические заболевания и инфекции глаз в возрастном периоде от 15 лет до болезни) и особенностями питания в детском и подростковом возрасте, может быть использована для проведения профилактических мероприятий.

4. Влияние внешних факторов риска РС имеет значение при воздействии на лиц генетически предрасположенных - наличие аллеля DR2(15) в сочетании с хроническим тонзиллитом и преобладанием в пищевом рационе домашнего мяса; при наличии аллеля DQA1*0102 в сочетании с тонзиллитом в анамнезе в возрасте до 7 лет и гинекологическими заболеваниями в возрастном периоде от 15 лет до развития болезни, проживанием вблизи нефтеперерабатывающих предприятий, преобладанием в пищевом рационе домашнего мяса в возрасте до 15 лет и употребление пищи, приготовленной на животном жире. Выявленное сочетание внешних и наследственных факторов можно использовать для проведения профилактических мероприятий у предрасположенных лиц, в семьях с наследственными факторами риска РС.

5. Созданный в ходе проведения исследования регистр больных РС и банк данных ДНК больных РС Тюменского региона должен быть использован для рационального назначения ПИТРС в рамках региональных и федеральных программ оказания помощи больным РС.

6. Неврологам, занимающимся лечением больных РС рекомендуется учитывать наличие связи между внешними, наследственными факторами риска РС и клинико-МРТ особенностями демиелинизирующего и нейродегенеративного процесса для своевременного обоснованного назначения патогенетической терапии, а также прогнозирования дальнейшего развития заболевания у жителей Тюменского региона.

7. Значение МП, как достоверного линейного параметра атрофии головного мозга, целесообразно включить в протокол описания МРТ головного мозга у больных РС и учитывать неврологам при назначении терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

1. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н. Опыт применения бета-ферона в лечении рассеянного склероза. Медицина и охрана здоровья - 99. Междунароный симпозиум. Тюмень, 1999. - с.81.

2. Журавлев М.Н., Сиверцева С.А., Сиверцев Ю.Я. МРТ контроль эффективности лечения рассеянного склероза бета-интерферонами. Медицина и охрана здоровья. Материалы международного симпозиума 20-23 ноября. Тюмень, 2001. - с.37.

3. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н. Опыт ведения больных рассеянным склерозом в стадии экзацербации. Медицинская наука и образование Урала. №2. Тюмень. 2005 г. с.112.

4. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н. Опыт работы общества инвалидов и больных рассеянным склерозом в г. Тюмени. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние проблемы нейроинфекций» 19-22 мая, 2005. опубликованные в журнале «Нейроиммунология» Т.III, 2005 г. С.106

5. Журавлев М.Н., Сиверцева С.А., Сиверцев Ю.Я. Клиническая характеристика группы больных рассеянным склерозом. Медицинская наука и образование Урала. №4. Тюмень. 2005 г. с. 58-59.

6. Курлович А.Н., Сиверцева С.А., Журавлев М.Н., Тимочко В.Р. Цитокиновый профиль сыворотки крови у больных рассеянным склерозом. Медицинская наука и образование Урала.№4. Тюмень. 2005 г. с. 60-61.

7. Проскурякова И.А., Сиверцева С.А., Журавлев М.Н. Результаты нейроофтальмологического обследования пациентов с рассеянным склерозом по программе «Сотрудничество». Медицинская наука и образование Урала.№4. Тюмень. 2005 г. с. 61-62.

8. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н. Современный подход к диагностике и ведению больных рассеянным склерозом. Медицинская наука и образование Урала.№4. Тюмень. 2005 г. с. 63-64.

9. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н., Сиверцев Ю.Я. Социальные аспекты рассеянного склероза. Роль общества больных рассеянным склерозом. Медицинская наука и образование Урала. №4. Тюмень. 2005 г. с. 64-65.

10. Слепцова Ж.В., Сиверцева С.А., Журавлев М.Н. Молекулярно-генетические типирование локусов DQA1, DQB1, DR у больных рассеянным склерозом. Медицинская наука и образование Урала.№4. Тюмень. 2005 г. с. 67-68.

11. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н., Муравьев С.А. Предварительные результаты выполнения программы «Сотрудничество» в отделении неврологии МСЧ «Нефтяник». Медицинская наука и образование Урала. №4. Тюмень. 2005 г. с. 68-69.

12. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н. Эпидемиология рассеянного склероза в Тюменской области. Материалы IX Всероссийского съезда неврологов 29 мая - 2 июня 2006 г. Ярославль, с. 317

13. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н. Целевая программа «Сотрудничество» в лечении больных рассеянным склерозом в Тюменской области. Материалы IX Всероссийского съезда неврологов 29 мая - 2 июня 2006 г. Ярославль, с. 341

14. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н., Муравьев С.А., Бойко А.Н. Эпидемиология рассеянного склероза в Тюменской области. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова, выпуск 3, 2006. с. 22 - 25

15. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н., Курлович Н.А. Цитокиновый профиль у больных рассеянным склерозом. Материалы III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции. Новосибирск, 12 - 14.01.2007. с.31 - 34

16. Молокова М.Ю, Сиверцева С.А., Журавлев М.Н. Динамика атрофического процесса у больных рассеянным склерозом на фоне иммуномодулирующей терапии. Материалы XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология», «Нейроимидж» 23-26 мая 2007 г. Нейроиммунология Т.V, №2, 2007. с. 86

17. Курлович Н.А., Сиверцева С.А., Журавлев М.Н. Цитокиновый профиль у больных рассеянным склерозом. Материалы XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология», «Нейроимидж» 23-26 мая 2007 г. Нейроиммунология Т.V., №2, 2007. с.69

18. Журавлев М.Н., Сиверцева С.А., Закатей И.Г., Бойко А.Н. Оптикомиелит, или болезнь Девика: патогенез, клиника, диагностика и опыт лечения с использованием бетаферона и митоксантрона. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова, выпуск 4, 2007. с. 106 - 112

19. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н., Шмурыгина Е.А. Программная иммуносупрессивная терапия митоксантроном больных РС. Материалы V терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», Тюмень 2008, с.32

20. Сиверцева С.А., Роговенко Т.Э., Журавлев М.Н. Роль миграции в распространенности РС в Тюменской области. Материалы V терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», Тюмень 2008, с.82

21. Молокова М.Ю., Сиверцева С.А., Журавлев М.Н. Магнитно-резонансная томография у больных рассеянным склерозом на фоне иммуномодулирующей терапии. Медицинская наука и образование Урала №1. Тюмень. 2008 г. с. 82-84.

22. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н., Роговенко Т.Э. Влияние миграционных процессов на распространенность рассеянного склероза в Тюменской области. Медицинская наука и образование Урала. №1. Тюмень. 2008 г. с. 87-89.

23. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н., Шмурыгина Е.А. Оценка эффективности иммуномодулирующей терапии митоксантроном в лечении больных рассеянным склерозом. Материалы IV Сибирской межрегиональной научно-практической конференции. Новосибирск, 23 - 25.01.2009. с.105 - 114

24. Сиверцева С.А., Роговенко Т.Э., Журавлев М.Н. Необходимость учета миграционных процессов при изучении распространенности рассеянного склероза в Тюменской области. Материалы IV Сибирской межрегиональной научно-практической конференции. Новосибирск, 23 - 25.01.2009. с.190 - 198

25. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н., Шмурыгина Е.А. Программная иммуносупрессивная терапия митоксантроном больных рассеянным склерозом. Материалы XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз», 27-30 мая 2009 г. Журнал Нейроиммунология Т.VII.,№1, 2009. с. 92

26. Сиверцева С.А., Роговенко Т.Э., Журавлев М.Н. Роль миграции в распространенности РС в Тюменской области. Материалы XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз», 27-30 мая 2009 г. Журнал Нейроиммунология Т.VII.,№1, 2009. с. 92

27. Сиверцева С.А., Журавлев М.Н., Шмурыгина Е.А., Бойко А.Н. Опыт использования митоксантрона в лечении больных рассеянным склерозом /Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, том 109,7, 2009: 100-106

28. Сиверцева С.А., Бойко А.Н. Анализ ассоциаций между наследственными факторами риска развития РС и изменениями показателей МРТ головного мозга у больных РС в Тюменском регионе /Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2009.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИЛ - интерлейкин

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

МП - межъядерный показатель

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСЧ - медико-санитарная часть

МСЭК - медико-социальная экспертная комиссия

ОКБ - Областная клиническая больница

ПС - показатель соотношения

РГМУ - Российский государственный медицинский университет

РС - рассеянный склероз

СНД - сумма неврологического дефицита

СП - скорость прогрессирования

Т - тесла

ХМАО - Ханты-Мансийский автономный округ

ЦНС - центральная нервная система

ЯНАО - Ямало-Ненецкий автономный округ

EDSS - Expanded Disability Status Scale (шкала инвалидизации Курцке)

FS - Functional System (scale) (шкала функциональных систем Курцке)

HLA - Human Leukocytes Antigens

Ig - immunoglobulin (иммуноглобулин)

TNF - фактор некроза опухолей

Размещено на Allbest.ru