Факторы прогноза и отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения меланомы кожи

Профилактическая лимфаденэктомия или профилактическое облучение региональных лимфатических узлов? Отдаленные результаты.

С целью регионарного контроля заболевания больным локализованной меланомой кожи без клинически определяемых региональных метастазов с профилактической целью выполняли регионарную лимфаденэктомию (ЛАЭ) или проводили дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) на область вероятного оттока лимфы. Сравнительный статистический анализ не выявил преимущества профилактической ЛАЭ в сравнении с ДЛТ. Десятилетняя выживаемость пациентов в группе ЛАЭ составила 65,4±4,0% против 62,1±4,3%, соответственно, в группе ДЛТ (р>0,5). Не было выявлено преимущества профилактической лимфаденэктомии в сравнении с облучением регионарных лимфатических коллекторов и в стратификационном анализе в зависимости от локализации первичной опухоли. Так, десятилетняя выживаемость в группе пациентов с меланомами кожи конечностей в группе ЛАЭ составила 80,3±4,3% против 74,4±7,5% в группе ДЛТ (р>0,5), меланомами кожи туловища - 53,7±9,3% против 55,8±5,8%, соответственно (р>0,5), головы и шеи - 49,3±12,9% против 55,1±12,1%, соответственно (р>0,5).

Таким образом, выполнение ЛАЭ с профилактической целью не улучшало выживаемости больных меланомой кожи без клинически определяемых регионарных метастазов и больше имело диагностическую ценность. В то же время, около 70% больных недиссеминированной меланомой кожи вообще не имеют метастазов в регионарные лимфатические узлы, а у остальных пациентов более чем в половине случаев региональные метастазы являются субклиническими, которые обладают таким же неблагоприятным влиянием на прогноз, как и клинически определяемые. Таким образом, в клинической практике необходим метод выявления регионарных метастазов, разрешающая способность которого, по крайней мере, была сравнима с морфологическим исследованием, но с минимальной инвазивностью.

Исследование сторожевых лимфатических узлов, экспериментально-клиническое обоснование практического применения метода.

Физиологическое свойство лимфатических узлов - утилизировать 85% объема поступающей в него лимфы (Лойт А.А., Гуляев А.В., 2005) позволяет выявить лимфатический узел, через который проходит наибольшее количество лимфы из области расположения первичной опухоли. В частности для клинической практики наиболее приемлемым в этом отношении представляются методы радиоизотопной диагностики, которые позволяют дистанционно картировать лимфатический коллектор, локализовать лимфатический узел, накапливающий наибольшую активность, что позволяет провести прицельную его биопсию. Более того, с помощью ручного гамма-детектора с узконаправленным коллиматором возможно интраоперационно дифференцировать данный узел от окружающих тканей. В МРНЦ РАМН работа в этом направлении, включая технический подготовительный этап, велась в течение 2005-2007 годов. В 2007 году в клинической практике МРНЦ РАМН впервые было выполнено картирование региональных лимфатических коллекторов и позиционирование СЛУ с последующей прицельной его биопсией под контролем ручного гамма-детектора.

В результате проведения данной работы совместно с производителем были усовершенствованы технические характеристики, а также добавлены новые функции,разработанному ранее НТЦ «Амплитуда» макету первого отечественного ручного гамма-детектора «Радикал», который впервые был применен в клинической практике лечения меланомы кожи. Метод в объеме комбинированного и комплексного лечения был применен у пяти пациентов с пигментными новообразованиями кожи спины, передней грудной клетки и нижних конечностей.

Практическое применения метода исследования СЛУ позволило определить лимфатические бассейны, дренирующие лимфу из области расположения первичной опухоли, позиционировать и провести биопсию сторожевых лимфатических узлов (рис. 7 и 8), которые в дальнейшем были исследованы методом серийных срезов.

Рис. 7. Распределение активности через 3-4 часа после перитуморального, внутрикожного введения наноцис-Tc^99m 40-120 МБк: а) Больной Н. - меланома кожи правой подлопаточной области; б) Больная К. - меланома кожи межлопаточной области (СЛУ - сторожевой лимфатический узел. СЛУ-2 - сторожевой лимфатический узел контрлатерального лимфатического бассейна. ПО - активность в области первичной опухоли).

Отсутствие метастазов в СЛУ позволило отказаться от выполнения регионарной лимфаденэктомии у всех пяти больных и у четверых, с учетом клинических и морфологических характеристик первичной опухоли от адъювантной химиотерапии. Только у одного больного акральной меланомой I пальца правой ноги в виду высокого риска отдаленных метастазов, который был установлен на основании оценки клинических и морфологических характеристик первичной опухоли, была назначена адъювантная системная терапия.

Рис. 8. Малозаметные послеоперационные рубцы в местах биопсии СЛУ. а) больной Н. 10 месяцев, б) больная К. 3 месяца после биопсии.

Клиническое применение метода исследования сторожевых лимфатических узлов в объеме комбинированного и комплексного лечения сократило сроки пребывания больных в стационаре в среднем на четыре недели. Данный метод представляет собой новый качественный уровень диагностики регионарных метастазов и позволяет индивидуализировать терапию больных меланомой кожи. Это стало залогом значительного сокращения времени и средств, необходимых для проведения адекватного лечения, снижения риска реакций и осложнений, связанных с расширением объема оперативного лечения, проведения послеоперационной лучевой и адъювантной цитостатической терапии. Результаты нашего исследования демонстрируют необходимость внедрения данной технологии в широкую клиническую практику.

Адъювантная химиотерапия в объеме комплексного лечения больных недиссеминированной меланомой кожи. Отдаленные результаты.

Высокий риск развития отдаленных метастазов у больных меланомой кожи требует введения в объем лечения средств системного контроля заболевания. Исследование эффективности адъювантной химиотерапии было основано на сравнительном анализе актуриальной специфической и безметастатической выживаемости больных недиссеминированной меланомой кожи в группах комбинированного и комплексного лечения, включавшего три различных режима адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) (рис. 9).

Рис. 9. Актуриальная специфическая выживаемость больных меланомой кожи в исследуемых группах комбинированного и комплексного лечения.

Исследование не выявило различий в эффективности применявшихся режимов ПХТ как, в общем, и ее положительного влияния на результаты лечения в сравнении с группой комбинированной терапии, в которой применялась только предоперационная лучевая терапи. Так, в группе комбинированного лечения пяти- и десятилетняя выживаемость больных составила 69,2±4,4% и 59,4±4,9%, в группе комплексного лечения с четырех компонентной ПХТ (5-FU, Mt, Vk, CF) - 58,2±3,6% и 52,0±3,7% и двух компонентной (CP, Dox) - 68,7±4,9% и 57,9±7,4%, соответственно.

Рис. 10. Безметастатическая выживаемость больных меланомой кожи в группах комбинированной и комплексной терапии.

В группе трехкомпонентной химиотерапии (CP, Dox, DTIC) была оценена только пятилетняя выживаемость, которая составила 80,0±8,3%, соответственно.

Несколько более высокая пятилетняя актуриальная специфическая выживаемость, наблюдавшаяся у больных в группе трехкомпонентной ПХТ, вероятно, была обусловлена меньшим периодом наблюдения в сравнении с другими группами. Это небольшое преимущество не нашло подтверждения в анализе безметастатической выживаемости больных в этих группах, пяти- и десятилетние показатели в которых составили 64,3±4,6% и 56,9±4,8%, 57,5±3,6% и 50,4±3,7%, 63,1±5,0% и 52,0±6,1%, соответственно, а также 60,9±9,9% в группе с трех компонентной ПХТ (рис. 10).

Положительного влияния адъювантной ПХТ на отдаленные результаты лечения не было выявлено и в статистическом анализе, когда пациенты были стратифицированы в группы по стадиям заболевания, толщине первичной меланомы, а также уровню ее инвазии. В этом ряду стратификационных анализов, проведенных по основным факторам прогноза, выживаемость больных меланомой кожи в группе комбинированной терапии была, по крайней мере, не ниже, а иногда и выше, чем в группах комплексной терапии. Только при анализе специфической выживаемости в группах больных с опухолями пятого уровня инвазии она была выше у пациентов, получивших комплексное лечение в сравнении с группой комбинированной терапии. Так, пяти- и десятилетняя выживаемость в группе четырехкомпонентной терапии составила 38,5±8,6% и 35,0±8,5%, пятилетняя выживаемость в группе двухкомпонентной ХТ - 37,0±14,1% (в этой группе не было больных со сроками наблюдения более 7-ми лет). В то же время в группе комбинированной терапии пяти- и десятилетняя выживаемость была на уровне 14,4±8,4% в обоих случаях. Однако различия по пятилетней выживаемости между группами комбинированной терапии в сравнении с четырех компонентной ХТ были достоверны только в 80% доверительном интервале, а с группой двухкомпонентной не достигали и этого уровня.

Таким образом, учитывая полученные результаты, которые подтверждаются данными отечественной и зарубежной литературы, можно заключить, что в настоящее время нет средств адъювантного системного лечения больных меланомой кожи с доказанной клинической эффективностью.

Экспрессия Fas-рецептора и Fas-лиганда клетками первичной меланомы кожи, влияние на эффективность комбинированного и комплексного лечения

Одна из биологических особенностей меланомы кожи, даже исключая множество других, которые обуславливают ее резистентность к ХТ, может свести на нет все усилия, прилагаемые в этом направлении - клетки меланомы обладают меньшей пролиферативной активностью, чем клетки таких критических тканей, как костный мозг и эпителий кишечника. Таким образом, современные цитотоксические средства, эффективность большинства из которых связана с влиянием на клеточный цикл, не могут обладать достаточным терапевтическим интервалом для успешного их применения в лечении меланомы кожи. Эффективность таргетной терапии так же ограничена поликлональностью опухолей, формированием механизмов аутокринной стимуляции роста трансформированных клеток, участием рецепторов к таргетным препаратам в нормальных физиологических механизмах жизнеобеспечения макроорганизма.

В то же время, в литературе неоднократно сообщаются случаи самопроизвольной регрессии меланом, в том числе и ее метастазов (Шанин А.П., 1959; Pellegrini A., 1980; Mikhail G. et al., 1986; Avril M. et al., 1992). Подобное наблюдение есть и в нашей практике. Такие свидетельства поддерживают мнение о том, что существуют малоизученные или неизвестные механизмы, способные инициировать иммунный ответ и обратить вспять развитие опухолевого процесса.

В ряде экспериментальных исследовательских работ было показано, что клетки меланомы в процессе эволюции опухоли приобретают способность экспрессировать связанный с мембранами Fas-лиганд (FasL), который вызывает триммеризацию Fas-рецептора на поверхности активированных против опухоли лимфоцитов, что индуцирует апоптоз клеток мишеней, экспрессирующих этот рецептор. На основании полученных данных было высказано предположение, что посредством этого механизма опухоли способны обеспечивать благоприятное для своего развития микроокружение и, таким образом, уходить из под иммунного надзора (Andreola G. et al., 2002; Soubrane C. et al., 2002).

Рис. 11. Распределение опухолей по степени экспрессии FasL в группах лимфоидной инфильтрации.

Учитывая полученные нами данные о значимом влиянии степени лимфоидной инфильтрации на границах меланомы кожи на отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения, была исследована связь экспрессии FasL клетками меланом со степенью выраженности лимфоидной инфильтрации и отдаленными результатами лечения.

Однако в нашем исследовании не было выявлено ожидаемой связи экспрессии FasL опухолевыми клетками со степенью лимфоидной инфильтрации. Степень экспрессии FasL клетками меланом в группах опухолей с выраженной степенью лимфоидной инфильтрации и в группе, где она не определялась вовсе, были сравнимы (рис. 11).

Также не было выявлено различий в выживаемости больных в зависимости от экспрессии FasL опухолевыми клетками. С выживаемостью была ассоциирована только степень лимфоидной инфильтрации, а пациенты с меланомами, клетки которых не экспрессировали FasL, имели даже более низкие результаты лечения (рис. 12).

Рис. 12. Десятилетняя актуриальная специфическая выживаемость больных меланомой кожи в зависимости от степени лимфоидной инфильтрации и экспрессии FasL.

Таким образом, результатами нашего исследования не было подтверждено значимой роли экспрессии FasL в формировании лимфоидного инфильтрата вокруг первичной меланомы и отдаленные результаты лечения.

Подводя итоги выполненной работы, можно с большой долей уверенности заключить, что полученные клинические данные подтверждают основные положения теории «прогрессии опухоли», основным постулатом которой является наличие локализованной и метастатической фаз онкологического процесса. В соответствии с этим следует определять и объем планируемого лечения и можно ли ограничиться применением локальных методов терапии или требуется назначение адъювантных средств регионарного и системного контроля заболевания с учетом их вероятной эффективности и риска значимых реакций и осложнений вследствие их применения.

Выполненное исследование показало, что у больных меланомой кожи можно выделить не менее семнадцати клинических и морфологических характеристик развивающегося опухолевого процесса, комплексная оценка которых с большой долей вероятности позволяет прогнозировать риск наличия скрытой метастатической фазы заболевания на момент его выявления и начала лечения. Доступность, относительная простота и практичность оценки прогностических факторов позволяет использовать их в повседневной клинической практике с целью индивидуализации лечения. В связи с отсутствием эффективных и безопасных средств системного контроля меланомы кожи в настоящее время индивидуальное планирование терапии является залогом ее эффективности и минимального риска осложнений лечения, что лежит в основе улучшения качества жизни пациентов.

Выводы

1. Крупнофракционная дистанционная лучевая терапия первичной меланомы кожи в режиме интенсивно-концентрированного предоперационного курса в РОД 10 Гр и СОД 50 Гр за пять последовательных дней, является важным и эффективным этапом комбинированного лечения первичной меланомы кожи, которая в сочетании с широким иссечением опухоли позволяет достигнуть практически полного локального контроля заболевания. Среди 502 больных, последовательно включенных в исследование, не было выявлено ни одного локального рецидива.

2. Исследование сторожевых лимфатических узлов у больных меланомой кожи с применением радиоизотопных методов визуализации регионарных лимфатических бассейнов позволяет с высокой степенью достоверности дифференцировать сторожевой лимфатический узел, а использование ручного гамма-детектора провести его прицельную биопсию. Метод позволяет с высокой достоверностью оценить статус регионарных лимфатических узлов без необоснованного расширения объема лечебно-диагностических мероприятий и может быть рекомендован в качестве альтернативы профилактической лимфаденэктомии. Его практическое применение позволяет значительно сократить сроки реабилитации (в среднем на 4-5 недель) и стоимость лечения практически у 70% больных локализованной меланомой кожи.

3. Дистанционная лучевая терапия на область регионарных лимфатических узлов может быть методом выбора органосохраняющего лечения больных меланомой кожи с клинически интактными лимфатическими узлами в случае отсутствия возможности исследования сторожевых лимфатических узлов.

4. Отсутствие локальных рецидивов в исследуемой группе, а следовательно, первичного источника для развития метастазов меланомы в дальнейшем, позволяет рассматривать регионарные рецидивы в ранее интактных лимфатических коллекторах и отдаленные метастазы, как клиническую манифестацию субклинических микрометастазов, уже существовавших на момент проведения комбинированного и комплексного лечения. Это позволило провести ретроспективный анализ вероятности наличия метастатической фазы заболевания на момент проведения специфического лечения в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли и, таким образом, оценить их прогностическую ценность.

5. Кроме уже известных морфологических характеристик меланом, оказывающих влияние на эффективность лечения, таких как: толщина, изъязвление и уровень инвазии опухоли - лимфоидная инфильтрация ложа меланомы так же обладает независимым и достоверным влиянием на риск развития отдаленных метастазов и результаты лечения недиссеминированной меланомы кожи. Десятилетняя актуриальная выживаемость в группе меланом с выраженной лимфоидной инфильтрацией составил 79,5±7,1% против 36±5,3% в группе опухолей со слабой лимфоидной инфильтрацией и 40,0±5,9% в группе, где она отсутствовала вовсе (р<0,001 и р<0,01, соответственно).

6. В клинической картине недиссеминированной меланомы кожи следует выделять, по крайней мере, десять клинических характеристик, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом, отражающих степень развитости и биологическую агрессивность опухоли. При наличии любого из них следует прогнозировать более чем 60% вероятность наличия метастатической фазы заболевания. В случае сочетания пяти наиболее значимых симптомов, таких, как воспаление, кровоточивость, изъязвление, быстрый рост и инфильтрация основания опухоли, этот риск в исследуемой группе составил 82,3% против 26,3% без них (р<0,001), а десятилетняя выживаемость - 23,0±5,0% против 82,7±82,7%, соответственно (р<0,001).

7. Интерпретация клинической картины недиссеминированной меланомы кожи с учетом прогностических факторов позволяет незамедлительно и с высокой степенью достоверности оценить риск развития, регионарных и отдаленных метастазов, а, следовательно, выбрать наиболее оптимальный объем хирургического и комбинированного этапов лечения. В свою очередь, исследование морфологических характеристик меланомы позволяет уточнить прогноз, а также необходимость и объем адъювантной терапии.

8. Регионарные метастазы меланомы кожи являются основным неблагоприятным фактором прогноза у больных недиссеминированной меланомой кожи. Более чем в половине случаев регионарные метастазы меланомы кожи имеют субклинический характер, притом, что их размер не оказывает значимого влияния на прогноз. Следствием этого может быть недооценка стадии заболевания, а также выбор неадекватного объема лечения.

9. Число регионарных лимфатических узлов, содержащих метастазы меланомы, является единственной характеристикой, оказывающей значимое влияние на вероятность развития отдаленных метастазов и эффективность комбинированной и комплексной терапии пациентов с III стадией заболевания. Отдаленные метастазы в группе больных с метастазом в один лимфатический узел наблюдали в 57,4% случаев против 82,0% в группе с двумя и большим числом пораженных лимфатических узлов, а десятилетняя выживаемость составила 43,2±7,6% против 14,7±5,7, соответственно (р<0,05).

10. Несмотря на высокий риск развития отдаленных метастазов у больных меланомой кожи с региональными метастазами (III стадия) регионарная лимфаденэктомия у таких пациентов должна быть обязательным компонентом лечения. В этом случае каждый четвертый больной имеет шанс пережить десятилетний срок наблюдения. В нашем исследовании десятилетняя выживаемость больных с регионарными метастазами, диагностированными на момент проведения лечения, составила 27,7±4,6%.

11. В исследовании не было получено доказательств эффективности применявшихся режимов полихимиотерапии. Десятилетняя выживаемость в группе комбинированной терапии составила 59,4±4,9%, в группе комплексного лечения с 4-х компонентной ХТ - 52±3,7%, 2-х компонентной - 57,9±7,4% (р>0,2 и р>0,5, соответственно). Показатели десятилетней безметастатической выживаемости в этих же группах составили 56,9±4,8%, 50,4±3,7% и 52,0±6,1%, соответственно (р>0,2 и р>0,5). Не было выявлено различий и в стратификационных статистических анализах по основным прогностическим факторам.

12. В клиническом исследовании экспрессия Fas-лиганда клетками первичной меланомы кожи не оказывала влияния на уровень лимфоидной инфильтрации ложа опухоли и отдаленные результататы лечения. Удельный вес FasL+ опухолей в группе меланом с выраженной лимфоидной инфильтрацией составил 44,4% против 46,5% в группе меланом без лимфоидной инфильтрации (р>0,5), в то время как пятилетняя выживаемость в группе ЛИ(+++) FasL+ составила 86,7±12,4% против 88,2±11,1% в группе ЛИ(+++) FasL- в сравнении с группой ЛИ(-) FasL+ - 53,0±11,4% против 24,2±9,8% в группе ЛИ(-) FasL-.

Список основных публикаций по теме диссертационной работы

1. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Неборак Ю.Т. Отдаленные результаты комплексной терапии меланомы кожи // Вестник Российского научного центра Рентгенорадиологии МЗ РФ -2003. -№1. http://vestnik/rncrr.ru/vestnik/v1/papers/kudr_v0103.htm © Вестник РНЦРР Минздрава

2. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С. Влияние лимфоидной инфильтрации опухоли на отдаленные результаты комбинированной и комплексной терапии больных злокачественной меланомой кожи // Материалы Всероссийского научного форума «Радиология 2005». -Москва. -2005. -С. 214-215.

3. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т. Состояние региональных лимфатических коллекторов как отражение метастатического потенциала меланомы кожи // Материалы VII всероссийского научного форума «Радиология 2006». -Москва. -2006. -С. 141-142.

4. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Неборак Ю.Т., Кудрявцева Г.Т. Влияние морфологических характеристик опухоли на прогноз у больных с меланомой кожи после комплексной терапии // Российский онкологический журнал.-2006. -№1. -С. 10-13.

5. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С., Золотков А.Г. Вальков М.Ю., Левит М.Л. Ультрафиолетовое излучение, фототип и меланома кожи // Экология человека. -2006. -№11. -С. 9 - 13.

6. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т. Пол, локализация и региональные метастазы как прогностические факторы при комбинированном и комплексном лечении меланомы кожи // Вопросы онкологии -2007. -Т. 53. -№ 2. -С. 170-174.

7. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С. Адъювантная химиотерапия как компонент комплексного лечения меланомы кожи // Вопросы онкологии. -2008. -Т. 54. -№ 2. -С. 170-177.

8. Цыб А.Ф., Туркин О.И., Кудрявцев Д.В. Еще один шаг на пути прогресса медицины // Экономика и медицина сегодня. -2008. -№ 8. -С. 73-74.

9. Кудрявцев Д.В., Марыдынский Ю.С., Двинских Н.Ю. Кудрявцева Г.Т. Экспрессия Fas-рецептора (Fas) и Fas-лиганда (FasL) клетками первичной меланомы, влияние на формирование лимфоидной инфильтрации ложа опухоли и на отдаленные результаты лечения // Вопросы онкологии. -2008. -Т. 54, № 5. -С. 582-587.

10. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С., Вальков М.Ю., Левит М.Л. Клинические картина и прогноз заболевания у больных локализованной меланомой кожи // Экология человека. -2008. -№11. -С. 29-34.

11. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Туркин О.И. Применение отечественного ручного гамма-детектора «Радикал» в исследовании сторожевых лимфатических узлов у больных меланомой кожи // Медицинская физика. -2008. -№ 4. -С. 57-62.

12. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Туркин О.И. Клиническое значение метастазов меланомы кожи в лимфатические узлы - результаты 30-летнего исследования комбинированного и комплексного лечения // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. - 2009. -№ 1. -С. 22-27.

Размещено на Allbest.ru